ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO LIQUESTIA® (LIQUESTIA)

Composizione:

Principio attivo: febuxostat;

1 compressa rivestita con film contiene febuxostat 80 mg oppure 120 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa, laurilsolfato sodico, croscarmellosio sodico, lattosio anidro, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento filmogeno: alcool polivinilico (E 1203), biossido di titanio (E 171), macrogol 3350 (E 1521), talco (E 553b), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse rivestite con film da 80 mg: compresse allungate, biconvesse, rivestite con film, di colore da pallido giallo a giallo, con impresso «80» su un lato e liscia sull'altro;

compresse rivestite con film da 120 mg: compresse allungate, biconvesse, rivestite con film, di colore da pallido giallo a giallo, con impresso «120» su un lato e liscia sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci per il trattamento della gotta. Farmaci inibitori della produzione di acido urico. Codice ATC M04A A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine nell'uomo e si forma durante la seguente reazione: ipoxantina → xantina → acido urico. La xantina ossidasi catalizza entrambi i passaggi di questa reazione. Febuxostat è un derivato della 2-ariltiazolo, il cui effetto terapeutico è correlato alla riduzione della concentrazione di acido urico nel siero attraverso l'inibizione selettiva della xantina ossidasi. Febuxostat è un potente e selettivo inibitore non purinico della xantina ossidasi (NP-SIXO), con una Ki (costante di inibizione) in vitro inferiore a 1 nanomole. È stato dimostrato che febuxostat inibisce in modo significativo l'attività sia della forma ossidata che di quella ridotta della xantina ossidasi. Alle concentrazioni terapeutiche, febuxostat non influenza altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine o pirimidine, come guanina deaminasi, ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, orotato fosforibosiltransferasi, orotidina monofosfato decarbossilasi o purina nucleoside fosforilasi.

Efficacia clinica e sicurezza

Gotta. L'efficacia di febuxostat è stata confermata nella fase III di tre studi principali (due studi principali APEX e FACT e uno studio aggiuntivo CONFIRMS, descritti di seguito), che hanno coinvolto complessivamente 4101 pazienti con iperuricemia e gotta. In ciascuno di questi studi principali di fase III, febuxostat si è dimostrato più efficace rispetto all'allopurinolo nel ridurre e mantenere sotto controllo la concentrazione sierica di acido urico. Il criterio primario di efficacia negli studi APEX e FACT è stata la percentuale di pazienti con concentrazione di acido urico nel siero inferiore a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante gli ultimi tre mesi dello studio. Nello studio aggiuntivo di fase III CONFIRMS, i cui risultati sono stati resi disponibili dopo la prima registrazione di febuxostat, il criterio primario di efficacia è stata la percentuale di pazienti con concentrazione di acido urico nel siero inferiore a 6,0 mg/dl all'ultimo controllo. Gli studi non hanno incluso pazienti sottoposti a trapianto d'organo (vedere paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Studio APEX: lo studio di fase III sull'efficacia di febuxostat con controllo placebo e allopurinolo (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 28 settimane. Sono stati randomizzati complessivamente 1072 pazienti: placebo (n=134), febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=267), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=269), febuxostat 240 mg una volta al giorno (n=134) e allopurinolo (300 mg una volta al giorno (n=258) per pazienti con concentrazione sierica basale di creatinina ≤ 1,5 mg/dl oppure 100 mg una volta al giorno (n=10) per pazienti con concentrazione sierica basale di creatinina > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl). La dose di febuxostat da 240 mg è stata utilizzata per valutare la sicurezza a una dose doppia rispetto alla dose massima raccomandata.

Lo studio APEX ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo di entrambi i regimi terapeutici — febuxostat 80 mg una volta al giorno e febuxostat 120 mg una volta al giorno — rispetto all'allopurinolo alla dose abituale di 300 mg (n = 258)/100 mg (n=10) nel ridurre la concentrazione sierica di acido urico al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l) (vedere tab. 1 riportata di seguito). Nella Fig. 1 sono riportate le concentrazioni medie di acido urico nel siero in funzione del tempo per ciascun gruppo terapeutico nei due studi principali di fase III.

Figura 1. Concentrazioni medie di acido urico nel siero nei due studi di riferimento combinati (fase III)

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Nota: 509 pazienti hanno ricevuto allopurinolo 300 mg una volta al giorno; 10 pazienti con concentrazione sierica di creatinina > 1,5 mg/dl e < 2,0 mg/dl hanno ricevuto allopurinolo 100 mg una volta al giorno (10 su 268 pazienti nello studio APEX). Febuxostat alla dose di 240 mg è stato somministrato per valutare la sicurezza a una dose doppia rispetto alla massima dose raccomandata.

Studio FACT: lo studio di fase III sull'efficacia di febuxostat con controllo allopurinolo (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 52 settimane. Sono stati randomizzati complessivamente 760 pazienti: febuxostat 80 mg una volta al giorno (n = 256), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n = 251) e allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n = 253).

Lo studio FACT ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo di entrambi i regimi — febuxostat 80 mg una volta al giorno e febuxostat 120 mg una volta al giorno — rispetto all'allopurinolo alla dose abituale di 300 mg nel ridurre e mantenere la concentrazione sierica di acido urico al di sotto di 6 mg/dl (357 µmol/l).

In tab. 1 sono riportati i risultati della valutazione del criterio primario di efficacia.

Tabella 1

Percentuale di pazienti con concentrazione di acido urico nel siero < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante gli ultimi tre controlli mensili

La capacità del febuxostat di ridurre rapidamente la concentrazione plasmatica dell'acido urico è stata rapida e duratura. La riduzione della concentrazione plasmatica dell'acido urico a < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) è stata osservata già alla seconda settimana dello studio e si è mantenuta successivamente durante il trattamento.

Studio CONFIRMS: lo studio CONFIRMS è stato uno studio randomizzato, controllato di fase III, della durata di 26 settimane, condotto per valutare la sicurezza e l'efficacia del febuxostat alle dosi di 40 mg e 80 mg in confronto con l'allopurinolo alle dosi di 300 mg e 200 mg in pazienti con gotta e iperuricemia. In totale sono stati randomizzati 2269 pazienti: febuxostat 40 mg una volta al giorno (n=757), febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=756) e allopurinolo 300/200 mg una volta al giorno (n=756). Almeno il 65% dei pazienti aveva alterazioni della funzionalità renale da lieve a moderata (con clearance della creatinina da 30 a 89 ml/min). La profilassi delle crisi di gotta era obbligatoria per tutta la durata di 26 settimane.

La percentuale di pazienti con concentrazione plasmatica di acido urico < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) all'ultimo controllo è stata del 45% nel gruppo febuxostat 40 mg, del 67% nel gruppo febuxostat 80 mg e del 42% nel gruppo allopurinolo 300/200 mg.

Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Nello studio APEX è stata valutata l'efficacia del farmaco coinvolgendo 40 pazienti con alterazioni della funzionalità renale (cioè con concentrazione plasmatica basale di creatinina > 1,5 mg/dl e ≤ 2,0 mg/dl). Ai pazienti di questo gruppo randomizzati al trattamento con allopurinolo è stata ridotta la dose del farmaco a 100 mg una volta al giorno. L'endpoint primario di efficacia è stato raggiunto nei gruppi che assumevano febuxostat nel 44% dei pazienti (80 mg una volta al giorno), nel 45% (120 mg una volta al giorno) e nel 60% (240 mg una volta al giorno) rispetto allo 0% nei gruppi allopurinolo 100 mg una volta al giorno e placebo.

Inoltre, non sono state osservate differenze clinicamente significative nella riduzione della concentrazione plasmatica di acido urico in percentuale nei volontari sani indipendentemente dallo stato funzionale renale (58% nel gruppo con funzionalità renale normale e 55% nel gruppo con grave alterazione della funzionalità renale).

Un'analisi prospettica condotta su pazienti con gotta e alterazioni della funzionalità renale tramite lo studio CONFIRMS ha mostrato che il febuxostat è stato significativamente più efficace: il livello di acido urico nel plasma è diminuito a < 6,0 mg/dl rispetto all'allopurinolo 300 mg/200 mg nei pazienti con gotta e alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (65% dei soggetti esaminati).

Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con concentrazione plasmatica di acido urico ≥ 10 mg/dl. La concentrazione plasmatica basale di acido urico ≥ 10 mg/dl è stata osservata in circa il 40% dei pazienti (studi combinati APEX e FACT). Tra questi pazienti, l'endpoint primario di efficacia (concentrazione plasmatica di acido urico inferiore a 6 mg/dl negli ultimi 3 controlli) è stato raggiunto nei sottogruppi febuxostat: nel 41% dei pazienti (80 mg una volta al giorno), nel 48% dei pazienti (120 mg una volta al giorno) e nel 66% dei pazienti (240 mg una volta al giorno) rispetto al 9% nel gruppo allopurinolo 300 mg/100 mg una volta al giorno e allo 0% nel gruppo placebo.

Secondo i dati dello studio CONFIRMS, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario di efficacia (con concentrazione plasmatica di acido urico < 6,0 mg/dl all'ultimo controllo), nel gruppo di pazienti con concentrazione plasmatica basale di acido urico ≥ 10 mg/dl che assumevano febuxostat 40 mg una volta al giorno, è stata del 27% (66/249), febuxostat 80 mg una volta al giorno - 49% (125/254), allopurinolo 300 mg/200 mg una volta al giorno - 31% (72/230).

Risultati clinici: percentuale di pazienti che necessitano di terapia per le crisi di gotta

Studio APEX: durante il periodo di profilassi di 8 settimane, i pazienti del gruppo terapeutico febuxostat 120 mg (36%) che necessitavano di terapia per le crisi di gotta sono stati confrontati con i pazienti che assumevano febuxostat 80 mg (28%), allopurinolo 300 mg (23%) o placebo (20%). La frequenza delle crisi è aumentata dopo il periodo di profilassi e successivamente si è ridotta gradualmente nel tempo. Dal 46% al 55% dei pazienti sono stati trattati per crisi di gotta dal 8° al 28° settimana. Le crisi di gotta che si sono verificate nelle ultime 4 settimane dello studio (24-28 settimane) sono state osservate nel 15% dei pazienti (febuxostat 80, 120 mg), nel 14% dei pazienti (allopurinolo 300 mg) e nel 20% dei pazienti (placebo).

Studio FACT: durante il periodo di profilassi di 8 settimane, i pazienti del gruppo terapeutico febuxostat 120 mg (36%) che necessitavano di terapia per le crisi di gotta sono stati confrontati con entrambi i gruppi terapeutici che assumevano febuxostat 80 mg (22%) o allopurinolo 300 mg (21%). Durante il periodo di profilassi di 8 settimane la frequenza delle crisi è aumentata e successivamente si è ridotta gradualmente nel tempo (64% e 70% dei pazienti che hanno ricevuto trattamento per le crisi di gotta dal 8° al 52° settimana). Le crisi di gotta nelle ultime 4 settimane dello studio (49-52 settimane) sono state osservate nel 6-8% dei pazienti (febuxostat 80 mg, 120 mg) e nell'11% dei pazienti (allopurinolo 300 mg).

La percentuale di pazienti che hanno necessitato di trattamento per le riacutizzazioni della gotta (studi APEX e FACT) è stata inferiore nei gruppi in cui la concentrazione media plasmatica di acido urico dopo il trattamento si è ridotta a < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl o < 4,0 mg/dl rispetto ai gruppi in cui il livello medio di acido urico era ≥ 6,0 mg/dl negli ultimi 32 settimane di trattamento (dalla 20-24 alla 49-52 settimana).

Durante lo studio CONFIRMS, la percentuale di pazienti che hanno necessitato di trattamento per le crisi di gotta (1 giorno ogni 6 mesi) è stata del 31% e del 25% nei gruppi che assumevano rispettivamente febuxostat 80 mg e allopurinolo. Non sono state osservate differenze nel rapporto tra pazienti che hanno necessitato di trattamento per le crisi di gotta tra i gruppi che assumevano febuxostat 80 mg e 40 mg.

Studi estesi aperti a lungo termine. Studio EXCEL (C02-021): EXCEL è stato uno studio di sicurezza di fase III, aperto, multicentrico, randomizzato, controllato con allopurinolo, della durata di tre anni, condotto per valutare la sicurezza in pazienti che avevano completato gli studi principali di fase III (APEX o FACT). In totale, 1086 pazienti sono stati inclusi nello studio e hanno assunto: febuxostat 80 mg una volta al giorno (n = 649), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n = 292) o allopurinolo 300/100 mg una volta al giorno (n = 145). Per circa il 69% dei pazienti non è stata necessaria alcuna correzione terapeutica per raggiungere un trattamento stabile finale. I pazienti con livelli plasmatici di acido urico > 6,0 mg/dl in tre misurazioni consecutive sono stati esclusi dallo studio.

I livelli plasmatici di acido urico nel tempo non sono cambiati (ad esempio, nel 91% e nel 93% dei pazienti che inizialmente assumevano febuxostat alle dosi rispettivamente di 80 mg e 120 mg, i livelli plasmatici di acido urico erano inferiori a 6,0 mg/dl al 36° mese).

Secondo i dati di un'osservazione triennale, in meno del 4% dei pazienti che necessitavano di trattamento per le crisi è stata osservata una riduzione della frequenza delle crisi di gotta tra il 16° e il 24° mese e tra il 30° e il 36° mese (cioè in più del 96% dei pazienti non è stato necessario alcun trattamento per le crisi).

Nel 46% e nel 38% dei pazienti che assumevano un trattamento stabile finale con febuxostat rispettivamente alla dose di 80 o 120 mg una volta al giorno, è stata osservata la scomparsa completa del tofo palpabile primario dal momento iniziale all'ultimo controllo.

Lo studio FOCUS (TMX-01-005) è stato uno studio aperto, multicentrico, esteso di sicurezza di fase II, della durata di cinque anni, condotto su pazienti che avevano completato un trattamento di 4 settimane con febuxostat in doppio cieco nello studio TMX-00-004. Lo studio ha incluso 116 pazienti che inizialmente assumevano febuxostat 80 mg una volta al giorno. Nel 62% dei pazienti non è stata necessaria alcuna correzione della dose per mantenere il livello plasmatico di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl, mentre il 38% dei pazienti ha richiesto una correzione della dose per raggiungere una concentrazione stabile finale.

La percentuale di pazienti con livello plasmatico di acido urico inferiore a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) all'ultimo controllo è stata superiore all'80% (81-100%) in ciascuno dei gruppi per dose di febuxostat.

Negli studi clinici di fase III, nei pazienti che assumevano febuxostat sono state osservate lievi alterazioni degli indici epatici (5,0%). La frequenza di queste alterazioni è stata simile a quella osservata con l'assunzione di allopurinolo (4,2%) (vedi sezione «Particolari di impiego»). Negli studi estesi aperti a lungo termine, nei pazienti che assumevano febuxostat (5,5%) o allopurinolo (5,8%) per un lungo periodo, è stato osservato un aumento del livello di TSH [ormone tireotropo] (> 5,5 µU/ml) (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Studi post-commercializzazione a lungo termine. Lo studio CARES è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di non-inferiorità, in cui sono stati confrontati gli esiti delle malattie cardiovascolari con l'uso di febuxostat e allopurinolo in pazienti con gotta e malattie cardiovascolari pregresse principali, inclusi infarto miocardico, ospedalizzazione per angina instabile, procedura di rivascolarizzazione coronarica o cerebrale, ictus, ospedalizzazione per attacco ischemico transitorio, malattia vascolare periferica o diabete con segni di microangiopatia o macroangiopatia. Per raggiungere un livello di acido urico nel plasma (sUA) inferiore a 6 mg/dl, la dose di febuxostat è stata titolata da 40 mg a 80 mg (indipendentemente dalla funzione renale), mentre la dose di allopurinolo è stata titolata con incrementi di 100 mg da 300 a 600 mg per pazienti con funzione renale normale e insufficienza renale lieve e da 200 a 400 mg per pazienti con insufficienza renale moderata.

L'endpoint primario nello studio CARES è stato il tempo alla prima comparsa di eventi avversi cardiovascolari seri (EACS), composto da infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, morte per cause cardiovascolari e angina instabile con rivascolarizzazione coronarica urgente.

Gli endpoint (primari e secondari) sono stati valutati mediante analisi ITT (ITT - inglese intention-to-treat), includendo tutti i soggetti che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose del farmaco durante lo studio in doppio cieco.

In totale, il 56,6% dei pazienti ha interrotto il trattamento sperimentale in anticipo e il 45% dei pazienti non ha completato tutti i controlli dello studio.

In totale, 6190 pazienti sono stati seguiti per 32 mesi, con una durata media dell'esposizione di 728 giorni nei pazienti del gruppo febuxostat (n = 3098) e di 719 giorni nei pazienti del gruppo allopurinolo (n = 3092).

L'endpoint primario è stato osservato con frequenze simili nei gruppi di trattamento con febuxostat e allopurinolo (10,8% contro 10,4% dei pazienti rispettivamente; rapporto di rischio [RR] 1,03; intervallo di confidenza [IC] 95% bilaterale ripetuto 0,89-1,21).

Nell'analisi dei singoli EACS, la frequenza di mortalità per cause cardiovascolari è stata più alta nel gruppo febuxostat rispetto al gruppo allopurinolo (4,3% contro 3,2% dei pazienti; RR 1,34; IC 95% 1,03-1,73). La frequenza degli altri EACS è stata simile nei gruppi febuxostat e allopurinolo: infarto miocardico non fatale (3,6% contro 3,8% dei pazienti; RR 0,93; IC 95% 0,72-1,21), ictus non fatale (2,3% contro 2,3% dei pazienti; RR 1,01; IC 95% 0,73-1,41) e rivascolarizzazione urgente per angina instabile (1,6% contro 1,8% dei pazienti; RR 0,86; IC 95% 0,59-1,26).

La frequenza di mortalità per tutte le cause è stata anche più alta nel gruppo febuxostat rispetto al gruppo allopurinolo (7,8% contro 6,4% dei pazienti; RR 1,22; IC 95% 1,01-1,47), principalmente dovuta al più alto tasso di mortalità per cause cardiovascolari in questo gruppo (vedi sezione «Particolari di impiego»).

I tassi di ospedalizzazione per scompenso cardiaco, ospedalizzazione per aritmia non ischemica, eventi tromboembolici venosi e ospedalizzazione per attacchi ischemici transitori sono stati comparabili nei gruppi febuxostat e allopurinolo.

Lo studio FAST è stato uno studio prospettico, randomizzato, aperto, con cecità dell'endpoint, in cui è stato confrontato il profilo di sicurezza di febuxostat e allopurinolo per le malattie cardiovascolari in pazienti con iperuricemia cronica (in condizioni in cui il deposito di urati si è già verificato) e fattori di rischio cardiovascolare (cioè pazienti di età ≥ 60 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare). I pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione hanno ricevuto un trattamento con allopurinolo prima della randomizzazione e, se necessario, la dose è stata aggiustata in base alla valutazione clinica, alle raccomandazioni EULAR [European League Against Rheumatism - Lega europea contro il reumatismo] e alla dose approvata. Alla fine della fase iniziale di trattamento con allopurinolo, i pazienti con livello di sUA < 0,36 mmol/l (<6 mg/dl), che assumevano la dose massima tollerata o la dose massima consentita di allopurinolo, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere trattamento con febuxostat o allopurinolo. L'endpoint primario dello studio FAST è stato il tempo al primo evento di un endpoint composto, che includeva: 1) ospedalizzazione per infarto miocardico (IM) non fatale / sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatore positivo; 2) ictus non fatale; 3) morte per cause cardiovascolari. L'analisi primaria si è basata sull'analisi OT (OT - on-treatment).

In totale sono stati randomizzati 6128 pazienti: 3063 che assumevano febuxostat e 3065 che assumevano allopurinolo.

Nell'analisi OT primaria, il febuxostat non è stato inferiore all'allopurinolo per la frequenza dell'endpoint primario, osservato in 172 pazienti (1,72 per 100 pazienti-anno) che assumevano febuxostat, rispetto a 241 pazienti (2,05 per 100 pazienti-anno) che assumevano allopurinolo, con RR corretto 0,85 (IC 95%: 0,70, 1,03), p < 0,001. L'analisi OT per l'endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con IM, ictus o SCA anamnestici non ha mostrato differenze significative tra i gruppi di trattamento: nel gruppo febuxostat ci sono stati 65 (9,5%) eventi avversi e 83 (11,8%) nel gruppo allopurinolo; RR corretto 1,02 (IC 95%: 0,74-1,42); p = 0,202.

Il trattamento con febuxostat non è stato associato a un aumento della mortalità cardiovascolare o della mortalità per tutte le cause in generale e nel sottogruppo di pazienti con IM, ictus o SCA anamnestici. In generale, nel gruppo febuxostat ci sono state meno morti (62 casi di morte cardiovascolare e 108 casi di morte per tutte le cause) rispetto al gruppo allopurinolo (82 casi di morte cardiovascolare e 174 casi di morte per tutte le cause).

È stato osservato un maggiore abbassamento del livello di acido urico con il trattamento con febuxostat rispetto al trattamento con allopurinolo.

Sindrome da lisi tumorale (SLT). L'efficacia e la sicurezza dell'uso del febuxostat per la prevenzione e il trattamento della SLT sono state valutate nello studio FLORENCE (FLO-01). Il febuxostat ha dimostrato un'azione migliore e più rapida nel ridurre i livelli di urati rispetto all'allopurinolo.

FLORENCE è stato uno studio di fase III, randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato, condotto per confrontare il febuxostat alla dose di 120 mg una volta al giorno con l'allopurinolo alla dose di 200-600 mg al giorno (dose giornaliera media di allopurinolo ± deviazione standard: 349,7 ± 112,90 mg) in condizioni di controllo della concentrazione plasmatica di acido urico. I pazienti selezionati dovevano essere candidati al trattamento con allopurinolo o non avere accesso alla rasburicasi. Gli endpoint primari erano l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica di acido urico (AUC sUA1–8) e la variazione del livello di creatinina plasmatica (sC) dal primo all'ottavo giorno ciascuna.

Nello studio sono stati inclusi 346 pazienti con neoplasie ematologiche maligne che ricevevano chemioterapia e avevano un rischio medio/alto di sviluppare SLT. Il valore medio di AUC sUA1–8 (mg×h/dl) è stato significativamente più basso con il febuxostat (514,0 ± 225,71 rispetto a 708,0 ± 234,42; media dei quadrati minimi per la differenza: –196,794 [IC 95%: –238,600; –154,988]; p < 0,0001). Inoltre, il livello medio plasmatico di acido urico è stato significativamente più basso con il febuxostat a partire dalle prime 24 ore di trattamento e in qualsiasi momento successivo. Non ci sono state differenze statisticamente significative per il contenuto medio di creatinina plasmatica (%) tra febuxostat e allopurinolo (–0,83 ± 26,98 rispetto a –4,92 ± 16,70 rispettivamente; media dei quadrati minimi per la differenza: 4,0970 [IC 95%: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Considerando gli endpoint secondari, non ci sono state differenze statisticamente significative per la frequenza di sviluppo di SLT confermata in laboratorio (8,1% e 9,2% per febuxostat e allopurinolo rispettivamente; RR: 0,875 [IC 95%: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) e della sindrome da lisi tumorale clinica (1,7% e 1,2% per febuxostat e allopurinolo rispettivamente; RR: 0,994 [IC 95%: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). La frequenza di tutti gli eventi avversi e reazioni avverse che si sono verificati durante il trattamento è stata del 67,6% rispetto al 64,7% e del 6,4% rispetto al 6,4% per febuxostat e allopurinolo rispettivamente. Nello studio FLORENCE, il febuxostat ha dimostrato un'azione migliore e più rapida nel ridurre il livello di acido urico plasmatico rispetto all'allopurinolo. I dati sul confronto tra febuxostat e rasburicasi al momento sono assenti. L'efficacia e la sicurezza dell'uso del febuxostat non sono state stabilite per pazienti con SLT acuta grave, ad esempio per pazienti in cui altri tipi di terapia per ridurre gli urati non sono efficaci.

Farmacocinetica.

In volontari sani, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) aumentavano proporzionalmente alla dose dopo somministrazione singola e ripetuta di febuxostat alle dosi da 10 mg a 120 mg. Alle dosi da 120 mg a 300 mg, l'aumento dell'AUC è stato maggiore rispetto alla proporzione della dose. Con somministrazioni ripetute di dosi da 10 a 240 mg ogni 24 ore, non è stato osservato alcun accumulo di febuxostat. L'atteso emivita terminale media (t1/2) del febuxostat era di circa 5-8 ore. È stato condotto un'analisi popolazionale di farmacocinetica/farmacodinamica basata sui dati di 211 pazienti con iperuricemia e gotta che assumevano febuxostat alle dosi da 40 a 240 mg una volta al giorno. Nel complesso, i valori ottenuti dei parametri farmacocinetici sono stati simili a quelli osservati in volontari sani, che rappresentano un buon modello per la valutazione della farmacocinetica/farmacodinamica del farmaco in pazienti con gotta.

Assorbimento. Il febuxostat viene rapidamente (tmax (tempo per raggiungere la concentrazione massima) 1,0-1,5 ore) e bene (almeno 84%) assorbito. Dopo somministrazione singola e ripetuta di febuxostat per via orale alle dosi di 80 mg o 120 mg una volta al giorno, la Cmax è rispettivamente di 2,8-3,2 µg/ml e 5,0-5,3 µg/ml. La biodisponibilità assoluta delle compresse di febuxostat non è stata analizzata. Con somministrazioni ripetute alla dose di 80 mg una volta al giorno o con somministrazione singola alla dose di 120 mg in associazione con cibo grasso, la Cmax diminuiva rispettivamente del 49% e del 38%, e l'AUC del 18% e del 16%. Tuttavia, ciò non è stato accompagnato da cambiamenti clinicamente significativi nel grado di riduzione del livello di acido urico nel plasma (con somministrazioni ripetute alla dose di 80 mg). Pertanto, il febuxostat può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il volume previsto di distribuzione allo stato stazionario (Vss/F) del febuxostat varia da 29 a 75 l dopo somministrazione orale alle dosi da 10 a 300 mg. Il grado di legame con le proteine plasmatiche (principalmente con l'albumina) è del 99,2% e non cambia con l'aumento della dose da 80 mg a 120 mg. Per i metaboliti attivi del febuxostat, il grado di legame con le proteine plasmatiche varia da 82 a 91%.

Metabolismo. Il febuxostat è ampiamente metabolizzato attraverso coniugazione mediata da uridina difosfato glucuronil transferasi (UDP-glucuronil transferasi) e ossidazione mediata dagli enzimi del sistema citocromo P450 (CYP). Sono stati descritti quattro metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi del febuxostat, di cui tre sono stati identificati nel plasma umano. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che questi metaboliti ossidati sono formati principalmente dagli enzimi CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 e CYP2C9, mentre il glucuronide del febuxostat è formato principalmente dagli enzimi UDP-glucuronil transferasi 1A1, 1A8, 1A9.

Eliminazione. Il febuxostat viene eliminato attraverso il fegato e i reni. Dopo somministrazione orale di 14C-febuxostat alla dose di 80 mg, circa il 49% è stato escreto nelle urine come febuxostat inalterato (3%), acil glucuronide della sostanza attiva (30%), metaboliti ossidati noti e loro coniugati (13%) e altri metaboliti sconosciuti (3%). Oltre all'escrezione renale, circa il 45% è stato escreto nelle feci come febuxostat inalterato (12%), acil glucuronide della sostanza attiva (1%), metaboliti ossidati noti e loro coniugati (25%) e altri metaboliti sconosciuti (7%).

Insufficienza renale. Dopo somministrazioni ripetute di febuxostat alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni della Cmax di febuxostat in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'AUC media totale di febuxostat aumentava di circa 1,8 volte da 7,5 µg×h/ml in pazienti con funzione renale normale a 13,2 µg×h/ml in pazienti con insufficienza renale grave. La Cmax e l'AUC dei metaboliti attivi aumentavano rispettivamente di 2 e 4 volte. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose del farmaco.

Insufficienza epatica. Dopo somministrazioni ripetute di febuxostat alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni significative della Cmax e dell'AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh) e moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Non sono stati condotti studi del farmaco in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh).

Età. Dopo somministrazioni orali ripetute di febuxostat, non sono state osservate variazioni significative dell'AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti in pazienti anziani rispetto a giovani volontari sani.

Sesso. Dopo somministrazioni orali ripetute di febuxostat, la Cmax e l'AUC di febuxostat nelle donne erano rispettivamente del 24% e del 12% più elevate rispetto agli uomini. Tuttavia, la Cmax e l'AUC corretti per il peso corporeo erano simili in entrambi i gruppi, pertanto non è necessaria alcuna modifica della dose di febuxostat in base al sesso.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Liquesia® 80 mg e Liquesia® 120 mg

Trattamento dell’iperuricemia cronica nelle patologie associate alla deposizione di cristalli di urati, compresi i casi con tofi e/o artrite gottaosa in atto o in anamnesi.

Liquesia® 120 mg

Trattamento e prevenzione dell’iperuricemia in adulti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio moderato o elevato di sindrome da lisi tumorale (SLT).

Il medicinale Liquesia® è indicato per adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Mercazopurina/azatioprina.

In base al suo meccanismo d’azione, febuxostat inibisce la xantina ossidasi; pertanto, l’uso concomitante non è raccomandato. L’inibizione della xantina ossidasi può aumentare la concentrazione plasmatica di entrambi i farmaci, con possibile insorgenza di reazioni mielotossiche.

In caso di somministrazione concomitante con febuxostat, la dose di mercapzopurina/azatioprina deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’adeguatezza di questa riduzione della dose, basata su simulazioni e analisi di modellizzazione di dati preclinici ottenuti su ratti, è stata confermata dai risultati di uno studio clinico sull’interazione tra farmaci condotto su volontari sani che assumevano azatioprina 100 mg da sola e una dose ridotta di azatioprina (25 mg) in combinazione con febuxostat (40 o 120 mg).

Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso di febuxostat durante la chemioterapia citotossica.

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra febuxostat e altri chemioterapici citotossici.

Rosiglitazone / substrati del CYP2C8.

Febuxostat è un debole inibitore del CYP2C8 in vitro. Uno studio ha dimostrato che la somministrazione concomitante di febuxostat 120 mg una volta al giorno e di una dose orale singola di rosiglitazone 4 mg in volontari sani non ha influenzato la farmacocinetica del rosiglitazone né quella del suo metabolita N-desmetil-rosiglitazone, dimostrando che febuxostat non inibisce il CYP2C8 in vivo. Pertanto, la somministrazione concomitante di febuxostat con rosiglitazone o altri substrati del CYP2C8 non richiede aggiustamenti posologici.

Teofillina. È stato condotto uno studio sull’interazione tra febuxostat e teofillina in volontari sani per valutare l’eventuale aumento dei livelli plasmatici di teofillina dovuto all’inibizione della xantina ossidasi, fenomeno osservato con altri inibitori della xantina ossidasi. La somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg non ha causato interazioni farmacocinetiche né effetti sulla sicurezza della teofillina. Pertanto, febuxostat alla dose di 80 mg può essere somministrato contemporaneamente alla teofillina senza particolari precauzioni. Non sono disponibili dati per la dose di febuxostat da 120 mg.

Naprossene e altri inibitori della glucuronidazione.

Il metabolismo di febuxostat dipende dall’attività dell’enzima UDP-glucuroniltransferasi. Farmaci che inibiscono la glucuronidazione, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e il probenecid, potrebbero teoricamente alterare l’eliminazione di febuxostat. In volontari sani, la somministrazione concomitante di febuxostat e naprossene 250 mg due volte al giorno ha determinato un aumento dell’esposizione a febuxostat (Cmax +28%, AUC +41%, t1/2 +26%). Tuttavia, negli studi clinici, l’uso concomitante di naprossene e di altri FANS/inibitori della COX-2 non ha causato un aumento clinicamente significativo degli effetti indesiderati.

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente al naprossene senza modificare le rispettive dosi.

Induttori della glucuronidazione.

Potenti induttori dell’UDP-glucuroniltransferasi possono aumentare il metabolismo e ridurre l’efficacia di febuxostat. Nei pazienti che assumono potenti induttori della glucuronidazione, si raccomanda di monitorare il livello di acido urico nel plasma dopo 1-2 settimane di terapia concomitante. La sospensione dell’induttore della glucuronidazione potrebbe determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat.

Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/varfarina.

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a colchicina o indometacina senza modificare le dosi dei farmaci.

Non è necessario modificare la dose di febuxostat quando somministrato concomitantemente con idroclorotiazide.

La somministrazione concomitante di febuxostat con varfarina non richiede modifiche della dose di quest’ultimo. Negli studi condotti su volontari sani, la somministrazione di febuxostat (80 mg o 120 mg una volta al giorno) con varfarina non ha influenzato la farmacocinetica di quest’ultimo. Inoltre, la somministrazione concomitante con febuxostat non ha influenzato il rapporto internazionale normalizzato (RIN) né l’attività del fattore VII.

Desipramina / substrati del CYP2D6.

Dati in vitro indicano che febuxostat è un debole inibitore del CYP2D6. Negli studi condotti su volontari sani che assumevano febuxostat 120 mg una volta al giorno, è stato osservato un aumento dell’AUC della desipramina (substrato del CYP2D6) del 22%, indicando un debole effetto inibitorio di febuxostat sul CYP2D6 in vivo.

Pertanto, non è necessario modificare la dose di febuxostat o di altri substrati del CYP2D6 quando somministrati concomitantemente.

Farmaci antiacidi.

La somministrazione concomitante con antiacidi contenenti idrossido di magnesio e idrossido di alluminio determina un ritardo nell’assorbimento di febuxostat (circa 1 ora) e una riduzione della Cmax del 32%, tuttavia l’AUC di febuxostat non subisce variazioni significative; pertanto, febuxostat può essere associato a farmaci antiacidi.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Malattie cardiovascolari.

Nei pazienti con gravi malattie cardiovascolari (ad esempio infarto miocardico, ictus o angina instabile), durante lo sviluppo del farmaco e in uno studio post-registrazione (CARES), si è osservato un numero maggiore di eventi cardiovascolari gravi, potenzialmente letali, con febuxostat rispetto all'allopurinolo.

Tuttavia, uno studio post-marketing successivo (FAST) ha dimostrato che l'uso di febuxostat non era inferiore all'allopurinolo per quanto riguarda la frequenza di eventi cardiovascolari, sia potenzialmente letali che non letali.

Il trattamento di questo gruppo di pazienti deve essere effettuato con cautela e con un regolare monitoraggio dello stato clinico. Per ulteriori informazioni sulla sicurezza cardiovascolare dell'febuxostat, si rimanda alle sezioni «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati».

Prevenzione e trattamento dell'iperuricemia nei pazienti a rischio di SLS.

I pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio moderato o alto di sviluppare SLS e che assumono il medicinale Liquesia®, in presenza di indicazioni cliniche, devono essere monitorati da un cardiologo.

Allergia/ipersensibilità ai farmaci.

Nel contesto della sorveglianza post-marketing sono stati riportati raramente gravi reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson potenzialmente letale, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Tali reazioni si sono verificate prevalentemente entro il primo mese di trattamento con febuxostat. In alcuni, ma non in tutti i pazienti, erano presenti alterazioni della funzionalità renale e/o anamnesi di ipersensibilità all'allopurinolo. Reazioni gravi di ipersensibilità, compresa la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), in alcuni casi si sono associate a febbre, alterazioni ematologiche e insufficienza renale o epatica.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di ipersensibilità/allergia e devono essere monitorati per la comparsa di tali reazioni. In caso di reazioni allergiche gravi o di ipersensibilità, in particolare sindrome di Stevens-Johnson, l'assunzione di febuxostat deve essere interrotta immediatamente, poiché l'interruzione precoce migliora la prognosi. Se un paziente ha avuto una reazione allergica o di ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, o reazioni anafilattiche acute/shock, la riassunzione di febuxostat è controindicata.

Esacerbazione (attacco) della gotta.

Il trattamento con febuxostat deve essere iniziato solo in un periodo successivo all'esacerbazione della malattia. Febuxostat può provocare un attacco di gotta all'inizio del trattamento a causa del cambiamento del livello di acido urico nel siero dovuto al rilascio degli urati dai depositi. All'inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda di somministrare un FANS o colchicina per un periodo non inferiore a 6 mesi al fine di prevenire attacchi di gotta.

In caso di comparsa di un attacco di gotta durante il trattamento con febuxostat, il trattamento deve essere continuato. Contemporaneamente deve essere avviata una terapia specifica e individualizzata per l'attacco acuto di gotta. Con l'uso prolungato di febuxostat, la frequenza e la gravità degli attacchi di gotta diminuiscono.

Deposito di xantine.

Nei pazienti con una produzione accelerata di urati (ad esempio in seguito a neoplasie maligne e al loro trattamento o nel sindrome di Lesch-Nyhan) può verificarsi un significativo aumento della concentrazione urinaria assoluta di xantine, che in rari casi può essere associato al loro deposito nelle vie urinarie. Tale fenomeno non è stato osservato negli studi clinici di riferimento con febuxostat per la SLS. A causa della limitata esperienza con febuxostat, il suo uso non è raccomandato nei pazienti con sindrome di Lesch-Nyhan.

6-Mercaptopurina/azatioprina.

L'uso di febuxostat non è raccomandato nei pazienti che assumono contemporaneamente 6-mercaptopurina/azatioprina, poiché l'inibizione della xantina ossidasi da parte di febuxostat può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di 6-mercaptopurina/azatioprina e portare a tossicità grave.

Se non è possibile evitare la combinazione, lo stato dei pazienti deve essere attentamente monitorato. Si raccomanda di ridurre la dose di 6-mercaptopurina o azatioprina al 20% o meno della dose precedentemente prescritta per prevenire effetti ematologici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di 6-mercaptopurina/azatioprina deve essere successivamente aggiustata in base alla risposta terapeutica e alla comparsa di effetti tossici.

Pazienti sottoposti a trapianto d'organo.

Non esiste esperienza sull'uso di febuxostat in questa categoria di pazienti; pertanto, l'uso del medicinale non è raccomandato.

Teofillina.

L'assunzione contemporanea di una singola dose di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche. Febuxostat alla dose di 80 mg può essere assunto contemporaneamente alla teofillina senza rischio di aumento della concentrazione plasmatica di teofillina. Non sono disponibili dati per la dose di febuxostat di 120 mg.

Malattie epatiche.

Durante gli studi clinici di fase III combinati, nel 5,0% dei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate alterazioni lievi dei parametri epatici; pertanto, si raccomanda di valutare i parametri funzionali epatici prima dell'inizio del trattamento con febuxostat e durante il trattamento, se indicato.

Malattie della tiroide.

Nel 5,5% dei pazienti trattati con febuxostat per un periodo prolungato si è osservato un aumento dei livelli di TSH (> 5,5 mU/ml) durante studi aperti a lungo termine. Pertanto, il medicinale deve essere prescritto con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità tiroidea.

Lattosio.

Il medicinale contiene lattosio. Se al paziente è stata diagnosticata un'intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'esperienza limitata sull'uso di febuxostat durante la gravidanza non indica effetti negativi del farmaco sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti avversi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto o il parto. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se febuxostat passi nel latte materno umano. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che febuxostat passa nel latte materno e ha effetti negativi sullo sviluppo dei neonati allattati. Il rischio di esposizione del neonato al farmaco non può essere escluso. Febuxostat non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Gli studi sulla fertilità sugli animali alla dose di 48 mg/kg/giorno non hanno evidenziato effetti dose-dipendenti. L'effetto del medicinale Liquesia® sulla funzione riproduttiva umana non è noto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Sono stati riportati casi di sonnolenza, capogiri, parestesie e disturbi della vista durante il trattamento con febuxostat. Pertanto, si raccomanda ai pazienti che assumono il medicinale Liquesia® di prestare particolare attenzione quando guidano veicoli o utilizzano macchinari, fino a quando non siano certi dell'assenza di tali effetti indesiderati.

Modalità e posologia di somministrazione.

Posologia

Gotta. La dose raccomandata del medicinale Liquesia® è di 80 mg una volta al giorno per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Se la concentrazione di acido urico nel siero supera i 6 mg/dl (357 µmol/l) dopo 2-4 settimane di trattamento, si deve considerare un aumento della dose di Liquesia® a 120 mg una volta al giorno. L'effetto del medicinale si manifesta abbastanza rapidamente, consentendo una nuova determinazione della concentrazione di acido urico già dopo 2 settimane. L'obiettivo del trattamento è ridurre la concentrazione di acido urico nel siero e mantenerla a un livello inferiore a 6 mg/dl (357 µmol/l).

La durata della profilassi delle crisi di gotta non deve essere inferiore a 6 mesi.

Sindrome da lisi tumorale (SLT). La dose raccomandata del medicinale Liquesia® è di 120 mg una volta al giorno per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Il trattamento con Liquesia® deve essere iniziato due giorni prima dell'inizio della terapia citotossica e deve proseguire per almeno 7 giorni; tuttavia, la durata del trattamento può essere prolungata fino a 9 giorni in base alla durata della chemioterapia e alla valutazione clinica.

Pazienti anziani. Per questa categoria di pazienti non è necessaria alcuna correzione posologica.

Insufficienza renale. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) l'efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state adeguatamente studiate. Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione posologica.

Insufficienza epatica. Non sono stati condotti studi sull'efficacia e la sicurezza del febuxostat nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la scala di Child-Pugh).

Gotta. In caso di compromissione epatica lieve, la dose raccomandata è di 80 mg. L'esperienza d'uso del medicinale in caso di compromissione epatica moderata è limitata.

Sindrome da lisi tumorale (SLT). Dallo studio di fase III di riferimento (FLORENCE) sono stati esclusi soltanto i soggetti con insufficienza epatica grave. Per i pazienti inclusi nello studio, non è necessaria alcuna correzione posologica in relazione allo stato della funzionalità epatica.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Liquesia® va assunta per via orale indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Liquesia® nei bambini (sotto i 18 anni di età) non sono state stabilite. Non sono disponibili dati sull'uso in questa popolazione.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è indicata una terapia sintomatica e di supporto.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi clinici (4072 pazienti trattati con dosi da 10 a 300 mg), negli studi post-registrazione sulla sicurezza (studio FAST: 3001 pazienti trattati con dosi da 80 a 120 mg) e durante la sorveglianza post-marketing in pazienti con gotta sono stati peggioramento (attacchi) della gotta, alterazioni della funzione epatica, diarrea, nausea, cefalea, capogiri, dispnea, eruzioni cutanee, prurito, artralgia, mialgia, dolore agli arti, edemi e affaticamento. Tali reazioni erano nella maggior parte dei casi di grado lieve o moderato. Durante la sorveglianza post-marketing sono state segnalate rare reazioni gravi di ipersensibilità a febuxostat, alcune associate a reazioni sistemiche, e rari casi di morte cardiaca improvvisa.

Nella Tabella 2 sono riportati gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con febuxostat. Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100) e raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000). La frequenza è basata sugli studi clinici e sull'esperienza post-marketing nei pazienti con gotta.

All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2.

Effetti indesiderati osservati nella fase III degli studi combinati estesi a lungo termine, negli studi post-registrazione sulla sicurezza e durante il periodo di sorveglianza post-marketing in pazienti con gotta.

* Reazioni avverse identificate nell'ambito dell'analisi post-marketing.

** Diarrea che richiedeva terapia e alterazioni dei test di funzionalità epatica osservate negli studi di fase III si sono verificate più frequentemente nei pazienti che assumevano terapia concomitante a base di colchicina.

*** Vedere la sezione «Farmacodinamica» per la frequenza delle riacutizzazioni (attacchi) di gotta osservate nella fase III di singoli studi randomizzati controllati.

Reazioni avverse osservate durante gli studi di sicurezza post-commercializzazione.

Descrizione di singole reazioni avverse.

Nell’ambito della sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi rari di gravi reazioni di ipersensibilità a febuxostat, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shock. Il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica si caratterizzano per un'eruzione cutanea progressiva con lesioni bollose della cute o delle mucose e irritazione della mucosa oculare. Le reazioni di ipersensibilità a febuxostat possono manifestarsi con sintomi quali reazioni cutanee caratterizzate da eruzioni maculopapulose infiltrative, eruzioni generalizzate o esfoliative, nonché lesioni cutanee, gonfiore del viso, febbre, alterazioni ematologiche come trombocitopenia ed eosinofilia, e coinvolgimento di un singolo organo o di più organi (fegato e reni, inclusa nefrite tubulointerstiziale).

Le riacutizzazioni (attacchi) di gotta si sono verificate generalmente poco dopo l'inizio del trattamento e nei primi mesi di terapia. La frequenza degli attacchi di gotta diminuisce nel tempo. Si raccomanda la profilassi degli attacchi acuti di gotta durante il trattamento con febuxostat.

Sindrome da lisi tumorale (SLT).

Riassunto del profilo di sicurezza.

Nel corso dello studio randomizzato, in doppio cieco e controllato di fase III FLORENCE (FLO-01), che ha confrontato febuxostat con allopurinolo (346 pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio moderato o elevato di SLT), sono state osservate reazioni avverse in soli 22 (6,4%) pazienti, precisamente in 11 (6,4%) pazienti in ciascun gruppo di trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse era di grado lieve o moderato.

Nel complesso, durante lo studio FLORENCE non sono emerse ulteriori preoccupazioni relative alla sicurezza dell'uso di febuxostat nei pazienti con gotta, ad eccezione delle tre seguenti reazioni avverse indicate di seguito (vedere tab. 2).

A carico del cuore: non comune – blocco di branca sinistra del fascio di His, tachicardia sinusale.

A carico dei vasi sanguigni: non comune – emorragie.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse in un blister. 2 o 4 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. S.A. «Farmak» (produzione del prodotto bulk della società produttrice Jenepharm S.A., Grecia).

Indirizzo del produttore e sede legale dell'attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.