INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento LIQUESTIA® (LIQUESTIA)

Composición:

Principio activo: febuxostat;

1 tableta recubierta con película contiene 80 mg o 120 mg de febuxostat;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato de sodio, croscarmelosa sódica, lactosa anhidra, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Recubrimiento de película: alcohol polivinílico (E 1203), dióxido de titanio (E 171), macrogol 3350 (E 1521), talco (E 553b), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas recubiertas con película de 80 mg: tabletas alargadas, biconvexas, recubiertas con película, de color amarillo pálido a amarillo, con impresión «80» en un lado y superficie lisa en el otro;

Tabletas recubiertas con película de 120 mg: tabletas alargadas, biconvexas, recubiertas con película, de color amarillo pálido a amarillo, con impresión «120» en un lado y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos para el tratamiento de la gota. Medicamentos que inhiben la formación de ácido úrico. Código ATC M04A A03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas en humanos y se forma durante la siguiente reacción: hipoxantina → xantina → ácido úrico. La xantina oxidasa cataliza ambas etapas de esta reacción. El febuxostat es un derivado del 2-ariltiazol, cuya acción terapéutica se asocia con la reducción de la concentración sérica de ácido úrico mediante la inhibición selectiva de la xantina oxidasa. El febuxostat es un potente y selectivo inhibidor no purínico de la xantina oxidasa (NP-SIXO), con una constante de inhibición (Ki) in vitro inferior a 1 nanomol. Se ha demostrado que el febuxostat inhibe significativamente la actividad tanto de la forma oxidada como de la forma reducida de la xantina oxidasa. A concentraciones terapéuticas, el febuxostat no afecta a otras enzimas implicadas en el metabolismo de las purinas o pirimidinas, tales como la guanina desaminasa, la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, la orotato fosforribosiltransferasa, la orotidina monofosfato descarboxilasa o la purina nucleósido fosforilasa.

Eficacia clínica y seguridad

Gota. La eficacia del febuxostat fue confirmada en tres estudios principales de fase III (dos estudios principales APEX y FACT y un estudio adicional CONFIRMS, descritos a continuación), que incluyeron a 4101 pacientes con hiperuricemia y gota. En cada uno de estos estudios principales de fase III, el febuxostat redujo de forma más eficaz la concentración sérica de ácido úrico y la mantuvo a niveles adecuados en comparación con el alopurinol. El criterio primario de eficacia en los estudios APEX y FACT fue la proporción de pacientes en los que la concentración sérica de ácido úrico no superó los 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante los últimos tres meses. En el estudio adicional de fase III CONFIRMS, cuyos resultados estuvieron disponibles tras la primera autorización del febuxostat, el criterio primario de eficacia fue la proporción de pacientes en los que la concentración sérica de ácido úrico no superó los 6,0 mg/dl en la última visita. En estos estudios no se incluyeron pacientes que hubieran recibido un trasplante de órganos (véase la sección «Propiedades particulares de uso»).

Estudio APEX: el estudio de eficacia del febuxostat con control de placebo y alopurinol de fase III (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de 28 semanas de duración. En total, se aleatorizaron 1072 pacientes: placebo (n=134), febuxostat 80 mg una vez al día (n=267), febuxostat 120 mg una vez al día (n=269), febuxostat 240 mg una vez al día (n=134) y alopurinol (300 mg una vez al día (n=258) para pacientes con una concentración sérica basal de creatinina ≤ 1,5 mg/dl o 100 mg una vez al día (n=10) para pacientes con una concentración sérica basal de creatinina > 1,5 mg/dl y ≤ 2,0 mg/dl). Para evaluar la seguridad, el febuxostat se administró a una dosis de 240 mg (el doble de la dosis máxima recomendada).

El estudio APEX mostró una ventaja estadísticamente significativa de ambos regímenes de tratamiento — febuxostat 80 mg una vez al día y febuxostat 120 mg una vez al día — en comparación con el alopurinol a la dosis habitual de 300 mg (n = 258)/100 mg (n=10) en la reducción de la concentración sérica de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l) (véase la tabla 1 a continuación). En la figura 1 se muestran las concentraciones medias séricas de ácido úrico en función del tiempo para cada grupo terapéutico en ambos estudios principales de fase III.

Figura 1. Concentraciones séricas medias de ácido úrico según los datos combinados de los estudios de referencia (fase III)

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Nota: 509 pacientes recibieron alopurinol a una dosis de 300 mg una vez al día; 10 pacientes con concentración sérica de creatinina > 1,5 mg/dl y < 2,0 mg/dl recibieron alopurinol a una dosis de 100 mg una vez al día (10 de 268 pacientes en el estudio APEX). El febuxostat a una dosis de 240 mg se administró para evaluar la seguridad a una dosis que duplica la máxima recomendada.

Estudio FACT: el estudio de eficacia del febuxostat con control de alopurinol (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) de fase III fue un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de 52 semanas de duración. En total, se aleatorizaron 760 pacientes: febuxostat 80 mg una vez al día (n = 256), febuxostat 120 mg una vez al día (n = 251) y alopurinol 300 mg una vez al día (n = 253).

El estudio FACT mostró una ventaja estadísticamente significativa de ambos regímenes — febuxostat 80 mg una vez al día y febuxostat 120 mg una vez al día — en comparación con el alopurinol a la dosis habitual de 300 mg en la reducción y mantenimiento de la concentración sérica de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

En la tabla 1 se presentan los resultados de la evaluación del criterio primario de eficacia.

Tabla 1

Proporción de pacientes con concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante las tres últimas visitas mensuales

La capacidad de febuxostat para reducir rápidamente la concentración sérica de ácido úrico fue rápida y sostenida. La reducción de la concentración sérica de ácido úrico a < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) se observó ya en la segunda semana del estudio y se mantuvo durante el tratamiento.

Estudio CONFIRMS: el estudio CONFIRMS fue un ensayo aleatorizado, controlado, de fase III, de 26 semanas de duración, realizado para evaluar la seguridad y eficacia de febuxostat en dosis de 40 mg y 80 mg en comparación con alopurinol en dosis de 300 mg y 200 mg en pacientes con gota e hiperuricemia. En total, se aleatorizaron 2269 pacientes: febuxostat 40 mg una vez al día (n=757), febuxostat 80 mg una vez al día (n=756) y alopurinol 300/200 mg una vez al día (n=756). Al menos el 65 % de los pacientes presentaban alteraciones renales de leve a moderada (con aclaramiento de creatinina de 30–89 ml/min). Se requirió profilaxis contra los ataques de gota durante las 26 semanas.

La proporción de pacientes con concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) en la última visita fue del 45 % en el grupo de febuxostat 40 mg, del 67 % en el grupo de febuxostat 80 mg y del 42 % en el grupo de alopurinol 300/200 mg.

Punto final primario en el subgrupo de pacientes con alteraciones renales. En el estudio APEX se evaluó la eficacia del medicamento en 40 pacientes con alteraciones renales (es decir, con concentración sérica basal de creatinina > 1,5 mg/dl y ≤ 2,0 mg/dl). A los pacientes aleatorizados en el grupo de alopurinol se les redujo la dosis del medicamento a 100 mg una vez al día. El punto final primario de eficacia se alcanzó en los grupos de febuxostat en el 44 % de los pacientes (80 mg una vez al día), en el 45 % (120 mg una vez al día) y en el 60 % (240 mg una vez al día), en comparación con el 0 % en los grupos de alopurinol 100 mg una vez al día y placebo.

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la reducción porcentual de la concentración sérica de ácido úrico entre voluntarios sanos, independientemente de la función renal (58 % en el grupo con función renal normal y 55 % en el grupo con alteración renal grave).

Un análisis prospectivo realizado con pacientes con gota y alteraciones renales mediante el estudio CONFIRMS mostró que febuxostat fue significativamente más eficaz: la concentración sérica de ácido úrico se redujo a < 6,0 mg/dl en comparación con alopurinol 300 mg/200 mg en pacientes con gota y alteración renal de leve a moderada (65 % de los sujetos).

Punto final primario en el subgrupo de pacientes con concentración sérica de ácido úrico ≥ 10 mg/dl. La concentración sérica basal de ácido úrico ≥ 10 mg/dl se observó en aproximadamente el 40 % de los pacientes (estudios combinados APEX y FACT). Entre estos pacientes, el punto final primario de eficacia (concentración sérica de ácido úrico < 6 mg/dl en las últimas 3 visitas) se alcanzó en los subgrupos de febuxostat: en el 41 % de los pacientes (80 mg una vez al día), en el 48 % (120 mg una vez al día) y en el 66 % (240 mg una vez al día), en comparación con el 9 % en el grupo de alopurinol 300 mg/100 mg una vez al día y el 0 % en el grupo placebo.

Según los datos del estudio CONFIRMS, la proporción de pacientes que alcanzaron el punto final primario de eficacia (con concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl en la última visita) en el grupo de pacientes con concentración sérica basal de ácido úrico ≥ 10 mg/dl que recibieron febuxostat 40 mg una vez al día fue del 27 % (66/249), febuxostat 80 mg una vez al día del 49 % (125/254), alopurinol 300 mg/200 mg una vez al día del 31 % (72/230).

Resultados clínicos: porcentaje de pacientes que requieren tratamiento para los ataques de gota

Estudio APEX: durante el período profiláctico de 8 semanas, el porcentaje de pacientes del grupo terapéutico de febuxostat 120 mg (36 %) que requirieron tratamiento para los ataques de gota se comparó con los pacientes que recibieron febuxostat 80 mg (28 %), alopurinol 300 mg (23 %) o placebo (20 %). La frecuencia de ataques fue mayor tras el período profiláctico y disminuyó gradualmente con el tiempo. Entre el 46 % y el 55 % de los pacientes recibieron tratamiento para los ataques de gota entre la semana 8 y la semana 28. Los ataques de gota que ocurrieron durante las últimas 4 semanas del ensayo (semanas 24–28) se observaron en el 15 % de los pacientes (febuxostat 80, 120 mg), el 14 % de los pacientes (alopurinol 300 mg) y el 20 % de los pacientes (placebo).

Estudio FACT: durante el período profiláctico de 8 semanas, el porcentaje de pacientes del grupo terapéutico de febuxostat 120 mg (36 %) que requirieron tratamiento para los ataques de gota se comparó con ambos grupos terapéuticos que recibieron febuxostat 80 mg (22 %) o alopurinol 300 mg (21 %). Durante el período profiláctico de 8 semanas, la frecuencia de ataques aumentó y disminuyó gradualmente con el tiempo (64 % y 70 % de los pacientes que recibieron tratamiento por ataques de gota entre la semana 8 y la semana 52). Los ataques de gota durante las últimas 4 semanas del ensayo (semanas 49–52) se observaron en el 6–8 % de los pacientes (febuxostat 80 mg, 120 mg) y en el 11 % de los pacientes (alopurinol 300 mg).

La proporción de pacientes que requirieron tratamiento para las exacerbaciones de gota (estudios APEX y FACT) fue menor en los grupos en los que la concentración media sérica de ácido úrico tras el tratamiento se redujo a < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl o < 4,0 mg/dl en comparación con los grupos en los que el nivel medio de ácido úrico fue ≥ 6,0 mg/dl durante las últimas 32 semanas de tratamiento (semanas 20–24 a 49–52).

Durante el estudio CONFIRMS, la proporción de pacientes que requirieron tratamiento para los ataques de gota (1 día cada 6 meses) fue del 31 % y del 25 % en los grupos que recibieron febuxostat 80 mg y alopurinol, respectivamente. No se observaron diferencias en la proporción de pacientes que requirieron tratamiento para los ataques de gota entre los grupos que recibieron febuxostat 80 mg y 40 mg.

Estudios de extensión abiertos a largo plazo. Estudio EXCEL (C02-021): EXCEL fue un estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado, de extensión controlado con alopurinol, de seguridad de fase III, de tres años, realizado para evaluar la seguridad en pacientes que completaron los estudios principales de fase III (APEX o FACT). En total, se incluyeron 1086 pacientes que recibieron: febuxostat 80 mg una vez al día (n = 649), febuxostat 120 mg una vez al día (n = 292) o alopurinol 300/100 mg una vez al día (n = 145). Aproximadamente el 69 % de los pacientes no requirieron ajuste terapéutico para alcanzar un tratamiento estable final. Los pacientes cuyos niveles séricos de ácido úrico superaron 6,0 mg/dl en tres mediciones consecutivas fueron excluidos del estudio.

Los niveles séricos de ácido úrico no cambiaron con el tiempo (por ejemplo, en el 91 % y el 93 % de los pacientes que inicialmente recibieron febuxostat en dosis de 80 mg y 120 mg, respectivamente, los niveles séricos de ácido úrico fueron menores de 6,0 mg/dl en el mes 36).

Según los datos de seguimiento de tres años, en menos del 4 % de los pacientes que requirieron tratamiento para los ataques se observó una disminución en la frecuencia de ataques de gota entre los meses 16–24 y 30–36 (es decir, más del 96 % de los pacientes no requirieron tratamiento para los ataques).

En el 46 % y el 38 % de los pacientes que recibieron tratamiento estable final con febuxostat en dosis de 80 mg y 120 mg una vez al día, respectivamente, se observó la desaparición completa del tofo palpable primario desde el inicio hasta la última visita.

El estudio FOCUS (TMX-01-005) fue un estudio abierto, multicéntrico, de extensión de seguridad de fase II, de cinco años, realizado con pacientes que finalizaron el tratamiento de 4 semanas con febuxostat en doble ciego en el ensayo TMX-00-004. El estudio incluyó 116 pacientes que inicialmente recibieron febuxostat 80 mg una vez al día. En el 62 % de los pacientes no se requirió ajuste de dosis para mantener niveles séricos de ácido úrico por debajo de 6,0 mg/dl, mientras que el 38 % requirió ajuste de dosis para alcanzar una concentración estable final.

La proporción de pacientes con niveles séricos de ácido úrico por debajo de 6,0 mg/dl (357 µmol/l) en la última visita fue superior al 80 % (81–100 %) en cada uno de los grupos por dosis de febuxostat.

En los estudios clínicos de fase III, en pacientes que recibieron febuxostat se observaron cambios leves en los parámetros hepáticos (5,0 %). La frecuencia de estos cambios fue similar a la observada con alopurinol (4,2 %) (véase la sección «Instrucciones de uso»). En los estudios de extensión abiertos a largo plazo, en pacientes que recibieron febuxostat (5,5 %) o alopurinol (5,8 %) durante un período prolongado, se observó un aumento en los niveles de TSH [hormona estimulante de la tiroides] (> 5,5 µU/ml) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Estudios a largo plazo poscomercialización. El estudio CARES fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de no inferioridad, que comparó los resultados cardiovasculares con febuxostat y alopurinol en pacientes con gota y antecedentes de enfermedades cardiovasculares principales, incluyendo infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, procedimiento de revascularización coronaria o cerebral, accidente cerebrovascular, hospitalización por accidente isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica o diabetes con signos de microangiopatía o macroangiopatía. Para alcanzar niveles séricos de ácido úrico (sUA) por debajo de 6 mg/dl, la dosis de febuxostat se tituló de 40 mg a 80 mg (independientemente de la función renal), y la dosis de alopurinol se tituló en incrementos de 100 mg de 300 a 600 mg en pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve, y de 200 a 400 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada.

El punto final primario en el estudio CARES fue el tiempo hasta la primera aparición de eventos cardiovasculares graves (ECVG), compuesto por infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, muerte por enfermedad cardiovascular y angina inestable con revascularización coronaria de urgencia.

Los resultados (primarios y secundarios) se evaluaron mediante análisis ITT (ITT — ingl. intention-to-treat), incluyendo a todos los sujetos que fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis del medicamento durante el ensayo doble ciego.

En total, el 56,6 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento experimental prematuramente, y el 45 % completó no todas las visitas del estudio.

En total, 6190 pacientes fueron observados durante 32 meses, con una duración media de exposición de 728 días en el grupo de febuxostat (n = 3098) y 719 días en el grupo de alopurinol (n = 3092).

El punto final primario se observó con tasas similares en los grupos de tratamiento con febuxostat y alopurinol (10,8 % frente a 10,4 % de pacientes, respectivamente; razón de riesgos [RR] 1,03; intervalo de confianza [IC] bilateral repetido del 95 %: 0,89–1,21).

En el análisis de los ECVG individuales, la frecuencia de muerte por enfermedad cardiovascular fue mayor en el grupo de febuxostat que en el de alopurinol (4,3 % frente a 3,2 % de pacientes; RR 1,34; IC 95 %: 1,03–1,73). La frecuencia de otros ECVG fue similar en los grupos de febuxostat y alopurinol: infarto de miocardio no fatal (3,6 % frente a 3,8 % de pacientes; RR 0,93; IC 95 %: 0,72–1,21), accidente cerebrovascular no fatal (2,3 % frente a 2,3 % de pacientes; RR 1,01; IC 95 %: 0,73–1,41) y revascularización de urgencia por angina inestable (1,6 % frente a 1,8 % de pacientes; RR 0,86; IC 95 %: 0,59–1,26).

La frecuencia de muerte por todas las causas también fue mayor en el grupo de febuxostat que en el de alopurinol (7,8 % frente a 6,4 % de pacientes; RR 1,22; IC 95 %: 1,01–1,47), lo que se debió principalmente a un mayor nivel de muerte por enfermedad cardiovascular en este grupo (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Los niveles de hospitalización por insuficiencia cardíaca, hospitalización por arritmia no isquémica, eventos tromboembólicos venosos y hospitalización por accidentes isquémicos transitorios fueron comparables entre los grupos de febuxostat y alopurinol.

El estudio FAST fue un ensayo prospectivo, aleatorizado, abierto, con enmascaramiento de los puntos finales, que comparó el perfil de seguridad de febuxostat y alopurinol en enfermedades cardiovasculares en pacientes con hiperuricemia crónica (en condiciones en las que ya se han producido depósitos de uratos) y factores de riesgo cardiovascular (es decir, pacientes de 60 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular). Los pacientes que cumplían los criterios recibieron tratamiento con alopurinol antes de la aleatorización, y se requería ajuste de dosis según evaluación clínica, recomendaciones de la EULAR [Liga Europea contra el Reumatismo] y dosis aprobada. Al final de la fase inicial de tratamiento con alopurinol, los pacientes con niveles de sUA < 0,36 mmol/l (<6 mg/dl) que recibieron la dosis máxima tolerada o la dosis máxima permitida de alopurinol fueron aleatorizados en una relación 1:1 para recibir tratamiento con febuxostat o alopurinol. El punto final primario del estudio FAST fue el tiempo hasta la primera aparición de cualquier evento del punto final compuesto, que incluía: 1) hospitalización por infarto de miocardio (IM) no mortal / marcador bioquímico positivo de síndrome coronario agudo (SCA); 2) accidente cerebrovascular no mortal; 3) muerte por enfermedad cardiovascular. El análisis primario se basó en el análisis OT (OT — on-treatment).

En total, se aleatorizaron 6128 pacientes: 3063 que recibieron febuxostat y 3065 que recibieron alopurinol.

En el análisis primario OT, febuxostat no fue inferior a alopurinol en la frecuencia del punto final primario, que se observó en 172 pacientes (1,72/100 pacientes-año) que recibieron febuxostat, en comparación con 241 pacientes (2,05/100 pacientes-año) que recibieron alopurinol, con un RR ajustado de 0,85 (IC 95 %: 0,70, 1,03), p < 0,001. El análisis OT para el punto final primario en el subgrupo de pacientes con IM, accidente cerebrovascular o SCA en anamnesis no mostró diferencias significativas entre los grupos de tratamiento: en el grupo de febuxostat hubo 65 (9,5 %) pacientes con eventos adversos y 83 (11,8 %) pacientes en el grupo de alopurinol; RR ajustado 1,02 (IC 95 %: 0,74–1,42); p = 0,202.

El tratamiento con febuxostat no se asoció con un aumento de la mortalidad cardiovascular ni de la mortalidad por todas las causas, ni en general ni en el subgrupo de pacientes con IM, accidente cerebrovascular o SCA en anamnesis. En general, hubo menos muertes en el grupo de febuxostat (62 casos de muerte cardiovascular y 108 casos de muerte por todas las causas) que en el grupo de alopurinol (82 casos de muerte cardiovascular y 174 casos de muerte por todas las causas).

Se observó una mayor reducción en los niveles de ácido úrico con el tratamiento con febuxostat en comparación con el tratamiento con alopurinol.

Síndrome de lisis tumoral (SLT). La eficacia y seguridad del uso de febuxostat para la prevención y tratamiento del SLT se evaluaron en el estudio FLORENCE (FLO-01). Febuxostat demostró una acción superior y más rápida en la reducción de los niveles de uratos en comparación con alopurinol.

FLORENCE fue un estudio aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado, de fase III, realizado para comparar febuxostat en dosis de 120 mg una vez al día con alopurinol en dosis de 200–600 mg/día (dosis diaria media de alopurinol ± desviación estándar: 349,7 ± 112,90 mg) bajo condiciones de control de la concentración sérica de ácido úrico. Los pacientes seleccionados debían ser candidatos para tratamiento con alopurinol o no tener acceso a rasburicasa. Los puntos finales primarios fueron el área bajo la curva de concentración sérica de ácido úrico (AUC sUA1–8) y el cambio en los niveles séricos de creatinina (sC) del día 1 al día 8.

Se incluyeron 346 pacientes con neoplasias hematológicas malignas que recibieron quimioterapia y tenían un riesgo medio/alto de desarrollar SLT. El valor medio de AUC sUA1–8 (mg×h/dl) fue significativamente más bajo con febuxostat (514,0 ± 225,71 frente a 708,0 ± 234,42; media de cuadrados mínimos para la diferencia: –196,794 [IC 95 %: –238,600; –154,988]; p < 0,0001). Además, el nivel sérico medio de ácido úrico fue significativamente más bajo con febuxostat desde las primeras 24 horas de tratamiento y en cualquier momento posterior. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el contenido medio sérico de creatinina (%) entre febuxostat y alopurinol (–0,83 ± 26,98 frente a –4,92 ± 16,70, respectivamente; media de cuadrados mínimos para la diferencia: 4,0970 [IC 95 %: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Considerando los puntos finales secundarios, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de SLT confirmado por laboratorio (8,1 % y 9,2 % para febuxostat y alopurinol, respectivamente; RR: 0,875 [IC 95 %: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) ni en el síndrome clínico de lisis tumoral (1,7 % y 1,2 % para febuxostat y alopurinol, respectivamente; RR: 0,994 [IC 95 %: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). La frecuencia de todos los eventos adversos y reacciones adversas durante el tratamiento fue del 67,6 % frente al 64,7 % y del 6,4 % frente al 6,4 % para febuxostat y alopurinol, respectivamente. En el estudio FLORENCE, febuxostat demostró una acción superior y más rápida en la reducción de los niveles séricos de ácido úrico en comparación con alopurinol. Actualmente no existen datos comparativos entre febuxostat y rasburicasa. La eficacia y seguridad del uso de febuxostat no han sido establecidas en pacientes con SLT agudo grave, por ejemplo, en pacientes en los que otros tipos de tratamiento para reducir los niveles de uratos no son efectivos.

Farmacocinética.

En voluntarios sanos, la concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) aumentaron proporcionalmente a la dosis tras la administración única y múltiple de febuxostat en dosis de 10 mg a 120 mg. Con dosis de 120 mg a 300 mg, el aumento de AUC fue mayor que proporcional a la dosis. Tras la administración de dosis de 10–240 mg cada 24 horas, no se observó acumulación de febuxostat. La vida media terminal prevista (t1/2) de febuxostat fue de aproximadamente 5–8 horas. Se realizó un análisis poblacional de farmacocinética/farmacodinámica con datos de 211 pacientes con hiperuricemia y gota que recibieron febuxostat en dosis de 40–240 mg una vez al día. En general, los valores obtenidos de los parámetros farmacocinéticos fueron similares a los de voluntarios sanos, lo que constituye un buen modelo para evaluar la farmacocinética/farmacodinámica del medicamento en pacientes con gota.

Absorción. Febuxostat se absorbe rápidamente (tmax (tiempo hasta alcanzar la concentración máxima) 1,0–1,5 horas) y bien (al menos 84 %). Tras la administración única y múltiple de febuxostat por vía oral en dosis de 80 mg o 120 mg una vez al día, la Cmax fue de 2,8–3,2 µg/ml y 5,0–5,3 µg/ml, respectivamente. No se analizó la biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de febuxostat. Tras la administración múltiple en dosis de 80 mg una vez al día o tras la administración única en dosis de 120 mg junto con alimentos grasos, la Cmax se redujo en un 49 % y un 38 %, y la AUC en un 18 % y un 16 %, respectivamente. Sin embargo, esto no se asoció con cambios clínicamente relevantes en el grado de reducción de los niveles de ácido úrico en plasma (tras la administración múltiple en dosis de 80 mg). Por lo tanto, febuxostat puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Dis tribución. El volumen de distribución en estado estacionario previsto (Vss/F) de febuxostat varía de 29 a 75 l tras la administración oral en dosis de 10–300 mg. El grado de unión a las proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) es del 99,2 % y no cambia al aumentar la dosis de 80 mg a 120 mg. Para los metabolitos activos de febuxostat, el grado de unión a las proteínas plasmáticas oscila entre el 82 % y el 91 %.

Metabolismo. Febuxostat se metaboliza activamente mediante conjugación mediada por UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) y oxidación mediada por enzimas del sistema del citocromo P450 (CYP). Se han descrito cuatro metabolitos hidroxilados farmacológicamente activos de febuxostat, de los cuales tres se detectaron en plasma humano. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos demostraron que estos metabolitos oxidados se forman principalmente por acción de CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 y CYP2C9, mientras que el glucurónido de febuxostat se forma principalmente por acción de UGT1A1, 1A8 y 1A9.

Eliminación. Febuxostat se elimina a través del hígado y los riñones. Tras la administración oral de febuxostat marcado con 14C en dosis de 80 mg, aproximadamente el 49 % se excretó en la orina como febuxostat inalterado (3 %), acilglucurónido del principio activo (30 %), metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (13 %) y otros metabolitos desconocidos (3 %). Además de la excreción renal, aproximadamente el 45 % se eliminó en las heces como febuxostat inalterado (12 %), acilglucurónido del principio activo (1 %), metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (25 %) y otros metabolitos desconocidos (7 %).

Insuficiencia renal. Tras la administración múltiple de febuxostat en dosis de 80 mg, no se observaron cambios en la Cmax de febuxostat en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con pacientes con función renal normal. La AUC total media de febuxostat aumentó aproximadamente 1,8 veces, de 7,5 µg×h/ml en pacientes con función renal normal a 13,2 µg×h/ml en pacientes con insuficiencia renal grave. La Cmax y la AUC de los metabolitos activos aumentaron 2 y 4 veces, respectivamente. Sin embargo, no se requiere ajuste de dosis del medicamento en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática. Tras la administración múltiple de febuxostat en dosis de 80 mg, no se observaron cambios significativos en la Cmax y la AUC de febuxostat y sus metabolitos en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh) y moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. No se realizó el estudio del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

Edad. Tras la administración oral múltiple de febuxostat, no se observaron cambios significativos en la AUC de febuxostat y sus metabolitos en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios sanos jóvenes.

Sexo. Tras la administración oral múltiple de febuxostat, la Cmax y la AUC de febuxostat en mujeres fueron un 24 % y un 12 % más altas, respectivamente, que en hombres. Sin embargo, la Cmax y la AUC ajustadas por peso corporal fueron similares en ambos grupos, por lo que no se requiere ajuste de dosis de febuxostat según el sexo.

Características clínicas.

Indicaciones.

Liquestia® 80 mg y Liquestia® 120 mg

Tratamiento de la hiperuricemia crónica en enfermedades asociadas con la deposición de cristales de urato, incluyendo la presencia de tofos y/o artritis gotosa actual o previa.

Liquestia® 120 mg

Tratamiento y profilaxis de la hiperuricemia en adultos sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de síndrome de lisis tumoral (SLT).

El medicamento Liquestia® está indicado en adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Mercaptopurina/azatioprina.

Debido a su mecanismo de acción, el febuxostat inhibe la xantina oxidasa, por lo que su uso concomitante no se recomienda. La inhibición de la xantina oxidasa puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos, lo que podría provocar una reacción mielotóxica.

En caso de administración concomitante con febuxostat, la dosis de mercaptopurina/azatioprina debe reducirse al 20 % o menos de la dosis previamente prescrita (véase la sección «Precauciones de empleo»).

La adecuación de este ajuste de dosis, basado en simulaciones e análisis de modelado de datos preclínicos en ratas, fue confirmada por los resultados de un estudio clínico de interacción entre medicamentos realizado en voluntarios sanos que recibieron azatioprina 100 mg por separado y una dosis reducida de azatioprina (25 mg) en combinación con febuxostat (40 o 120 mg).

No existen datos sobre la seguridad del uso de febuxostat durante la quimioterapia citotóxica.

No se han realizado estudios sobre la interacción de febuxostat con otros agentes quimioterapéuticos citotóxicos.

Rosiglitazona / sustratos del CYP2C8.

Febuxostat es un inhibidor débil del CYP2C8 in vitro. En un estudio, la administración concomitante de 120 mg de febuxostat una vez al día y una dosis oral única de 4 mg de rosiglitazona en voluntarios sanos no afectó la farmacocinética de la rosiglitazona ni de su metabolito N-desmetilrosiglitazona, lo que demuestra que febuxostat no inhibe la enzima CYP2C8 in vivo. Por lo tanto, la administración concomitante de febuxostat con rosiglitazona u otros sustratos del CYP2C8 no requiere ajuste de dosis de estos fármacos.

Teofilina. Se realizó un estudio de interacción de febuxostat en voluntarios sanos para evaluar el posible efecto de la inhibición de la xantina oxidasa sobre el aumento de los niveles de teofilina en sangre, como se ha observado con otros inhibidores de la xantina oxidasa. La administración concomitante de febuxostat a una dosis de 80 mg y teofilina a una dosis de 400 mg no provocó interacciones farmacocinéticas ni afectó la seguridad de la teofilina. Por lo tanto, febuxostat a la dosis de 80 mg puede administrarse simultáneamente con teofilina sin precauciones especiales. No existen datos sobre la dosis de febuxostat de 120 mg.

Naproxeno y otros inhibidores de la glucuronidación.

El metabolismo de febuxostat depende de la actividad de la enzima UDP-glucuronosiltransferasa. Los medicamentos que inhiben la glucuronidación, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y el probenecid, podrían teóricamente alterar la eliminación de febuxostat. En voluntarios sanos, la administración concomitante de febuxostat y naproxeno a 250 mg dos veces al día mostró un aumento en la exposición a febuxostat (Cmax en 28 %, AUC en 41 %, t1/2 [semivida] en 26 %). En estudios clínicos, el uso de naproxeno y otros AINE/inhibidores selectivos de la COX-2 no se asoció con un aumento clínicamente significativo de reacciones adversas.

Febuxostat puede administrarse simultáneamente con naproxeno sin necesidad de ajustar las dosis.

Inductores de la glucuronidación.

Los inductores potentes de la UDP-glucuronosiltransferasa podrían aumentar el metabolismo y reducir la eficacia de febuxostat. En pacientes que toman inductores potentes de la glucuronidación, se recomienda controlar los niveles de ácido úrico en plasma sanguíneo entre 1 y 2 semanas después del inicio del tratamiento combinado. Tras la suspensión del inductor de la glucuronidación, podría producirse un aumento de los niveles plasmáticos de febuxostat.

Colchicina/indometacina/hidroclorotiazida/warfarina.

Febuxostat puede administrarse concomitantemente con colchicina o indometacina sin necesidad de ajustar las dosis.

Tampoco es necesario modificar la dosis de febuxostat cuando se administra concomitantemente con hidroclorotiazida.

La administración concomitante de febuxostat con warfarina no requiere cambios en la dosis de este último. La administración conjunta de febuxostat (80 mg o 120 mg una vez al día) con warfarina en voluntarios sanos no afectó su farmacocinética. Además, la administración concomitante con febuxostat no influyó en la RNI (relación normalizada internacional) ni en la actividad del factor VII.

Desipramina / sustratos del CYP2D6.

Según datos obtenidos in vitro, febuxostat es un inhibidor débil del CYP2D6. En estudios con voluntarios sanos que recibieron 120 mg de febuxostat una vez al día, se observó un aumento del 22 % en el AUC de desipramina (sustrato del CYP2D6), lo que indica un efecto inhibidor débil de febuxostat sobre la enzima CYP2D6 in vivo.

Por lo tanto, no es necesario modificar las dosis de febuxostat ni de otros sustratos del CYP2D6 cuando se administran concomitantemente.

Antiácidos.

La administración concomitante con antiácidos que contienen hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio provoca un retraso en la absorción de febuxostat (aproximadamente 1 hora) y una reducción del 32 % en la Cmax, aunque el AUC de febuxostat no se modifica significativamente. Por lo tanto, febuxostat puede combinarse con antiácidos.

Características de uso.

Enfermedades cardiovasculares.

En pacientes con enfermedades cardiovasculares graves (por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o angina inestable), durante el desarrollo del medicamento y en un estudio poscomercialización (CARES), se observó un mayor número de eventos cardiovasculares amenazantes para la vida con febuxostato en comparación con allopurinol.

Sin embargo, un estudio poscomercialización posterior (FAST) mostró que el uso de febuxostato no fue inferior al allopurinol en cuanto a la frecuencia de eventos cardiovasculares, tanto con riesgo como sin riesgo vital.

El tratamiento de este grupo de pacientes debe realizarse con precaución y con un control regular de su estado. Para más detalles sobre la seguridad del febuxostato respecto al sistema cardiovascular, véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Reacciones adversas».

Prevención y tratamiento de la hipouricemia en pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT).

Los pacientes sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de SLT y que toman el medicamento Liquestia®, deben estar bajo supervisión cardiológica si existen indicaciones clínicas.

Alergia/hipersensibilidad a medicamentos.

En el marco de la vigilancia poscomercialización, se han notificado raramente reacciones alérgicas graves/ reacciones de hipersensibilidad, incluyendo casos potencialmente mortales de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas agudas/ shock. Generalmente, estas reacciones se observaron durante el primer mes de tratamiento con febuxostato. En varios, aunque no en todos los pacientes, se observaron alteraciones de la función renal y/o antecedentes de hipersensibilidad al allopurinol. Las reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), en algunos casos se asociaron con fiebre, alteraciones hematológicas, insuficiencia renal o hepática.

Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de hipersensibilidad/alergia y deben ser vigilados para detectar el desarrollo de tales reacciones. Si se presentan reacciones alérgicas graves/ reacciones de hipersensibilidad, especialmente el síndrome de Stevens-Johnson, el uso de febuxostato debe suspenderse inmediatamente, ya que la interrupción temprana mejora el pronóstico. Si un paciente ha tenido una reacción alérgica/ reacción de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, o reacciones anafilácticas agudas/ shock, la reutilización de febuxostato está contraindicada.

Exacerbación (ataque) de la gota.

El tratamiento con febuxostato debe iniciarse únicamente fuera del período de exacerbación de la enfermedad. El febuxostato puede provocar un ataque de gota al comienzo del tratamiento debido al cambio en el nivel de ácido úrico en suero por la liberación de uratos de los depósitos. Al inicio del tratamiento con febuxostato, se recomienda administrar AINEs o colchicina durante al menos 6 meses para prevenir ataques de gota.

Si se produce un ataque de gota durante el tratamiento con febuxostato, el tratamiento debe continuar. Simultáneamente, se debe administrar terapia adecuada e individualizada para el ataque de gota. Con el uso prolongado de febuxostato, la frecuencia y gravedad de los ataques de gota disminuyen.

Depósito de xantinas.

En pacientes con formación acelerada de uratos (por ejemplo, en el contexto de neoplasias malignas y su tratamiento o en el síndrome de Lesch-Nyhan), puede producirse un aumento significativo de la concentración absoluta de xantinas en la orina, lo que en casos raros puede asociarse con su depósito en las vías urinarias. Esto no se observó en el estudio clínico pivotal con febuxostato en SLT. Debido a la limitada experiencia con febuxostato, no está indicado en pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan.

6-Mercaptopurina/azatioprina.

No se recomienda el uso de febuxostato en pacientes que reciben simultáneamente 6-mercaptopurina/azatioprina, ya que la inhibición de la xantina oxidasa por febuxostato puede aumentar la concentración plasmática de 6-mercaptopurina/azatioprina y provocar toxicidad grave.

Si no puede evitarse la combinación, el estado del paciente debe controlarse cuidadosamente. Se recomienda reducir la dosis previamente prescrita de 6-mercaptopurina o azatioprina a un 20 % o menos para prevenir posibles efectos hematológicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). Los pacientes deben vigilarse estrechamente y la dosis de 6-mercaptopurina/azatioprina debe ajustarse posteriormente según la respuesta terapéutica y los posibles efectos tóxicos.

Pacientes trasplantados.

No existe experiencia con el uso de febuxostato en esta categoría de pacientes, por lo tanto, su uso no está indicado.

Teofilina.

La administración única y simultánea de febuxostato a una dosis de 80 mg y teofilina a una dosis de 400 mg no mostró interacciones farmacocinéticas. Feboxostato a una dosis de 80 mg puede administrarse simultáneamente con teofilina sin riesgo de aumento de la concentración plasmática de teofilina. No existen datos sobre la dosis de febuxostato de 120 mg.

Enfermedad hepática.

Durante la fase combinada de los estudios clínicos de fase III, se observaron alteraciones leves en los parámetros hepáticos en el 5,0 % de los pacientes que recibieron febuxostato. Por lo tanto, se recomienda evaluar los parámetros funcionales hepáticos antes de iniciar el tratamiento con febuxostato y durante el tratamiento si existen indicaciones.

Enfermedad de la glándula tiroides.

En el 5,5 % de los pacientes que recibieron febuxostato durante largos períodos, se observó un aumento de los niveles de TSH (> 5,5 µUI/ml) durante estudios abiertos de larga duración. Por lo tanto, el medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función tiroidea.

Lactosa.

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La experiencia limitada con el uso de febuxostato durante el embarazo sugiere que no hay efectos adversos del medicamento sobre el curso del embarazo ni sobre la salud del feto/recién nacido. En estudios en animales no se observaron efectos adversos directos o indirectos del medicamento sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto ni sobre el parto. El riesgo potencial en humanos es desconocido. No se debe usar febuxostato durante el embarazo.

Período de lactancia

No se sabe si febuxostato pasa a la leche materna humana. Estudios en animales mostraron que febuxostato atraviesa la leche materna y afecta negativamente el desarrollo de los recién nacidos alimentados con esta leche. No puede descartarse el riesgo de que el medicamento pase a la leche materna. No se debe usar febuxostato durante la lactancia.

Fertilidad

Los estudios de fertilidad en animales a una dosis de 48 mg/kg/día no mostraron reacciones adversas dependientes de la dosis. El efecto del medicamento Liquestia® sobre la función reproductiva humana es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se han notificado casos de somnolencia, mareo, parestesias y alteraciones de la agudeza visual durante el tratamiento con febuxostato. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes que toman el medicamento Liquestia® tener precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que estén seguros de que no presentan estos efectos adversos del medicamento.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Gota. La dosis recomendada del medicamento LIQUESTIA® es de 80 mg una vez al día por vía oral, independientemente de la ingesta de alimentos. Si la concentración de ácido úrico en suero supera los 6 mg/dl (357 µmol/l) tras 2-4 semanas de tratamiento, se debe considerar aumentar la dosis del medicamento LIQUESTIA® a 120 mg una vez al día. El efecto del medicamento se manifiesta bastante rápidamente, lo que permite repetir la determinación de la concentración de ácido úrico tras 2 semanas. El objetivo del tratamiento es reducir la concentración de ácido úrico en suero y mantenerla por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

La duración de la profilaxis de los ataques de gota debe ser de al menos 6 meses.

Síndrome de lisis tumoral (SLT). La dosis recomendada del medicamento LIQUESTIA® es de 120 mg una vez al día por vía oral, independientemente de la ingesta de alimentos.

El tratamiento con el medicamento LIQUESTIA® debe iniciarse dos días antes del comienzo de la terapia citotóxica y continuar durante al menos 7 días, aunque la duración del tratamiento puede prolongarse hasta 9 días según la duración de la quimioterapia y la evaluación clínica.

Pacientes de edad avanzada. Para esta categoría de pacientes no se requiere ajuste de la dosis.

Insuficiencia renal. En pacientes con alteración grave de la función renal (depuración de creatinina < 30 ml/min), la eficacia y seguridad del medicamento no han sido suficientemente estudiadas. En pacientes con alteración leve o moderada de la función renal no se requiere ajuste de la dosis.

Insuficiencia hepática. No se han realizado estudios sobre la eficacia y seguridad del febuxostato en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

Gota. En pacientes con alteración leve de la función hepática, la dosis recomendada es de 80 mg. La experiencia con el medicamento en pacientes con alteración moderada de la función hepática es limitada.

Síndrome de lisis tumoral (SLT). Del estudio pivotal de fase III (FLORENCE) se excluyeron únicamente los sujetos con insuficiencia hepática grave. Para los pacientes incluidos en el estudio, no se requiere ajuste de la dosis en función de la función hepática.

Vía de administración

Por vía oral.

LIQUESTIA® se administra por vía oral, independientemente de la ingesta de alimentos.

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento LIQUESTIA® en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos sobre su uso en esta población.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes en los estudios clínicos (4072 pacientes que recibieron dosis entre 10 y 300 mg), en los estudios poscomercialización sobre seguridad (estudio FAST: 3001 pacientes que recibieron dosis entre 80 y 120 mg) y durante la vigilancia poscomercialización en pacientes con gota fueron exacerbaciones (ataques) de la gota, alteraciones de la función hepática, diarrea, náuseas, cefalea, mareo, disnea, erupción cutánea, prurito, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, edemas y fatiga. Estas reacciones fueron, en su mayoría, de intensidad leve o moderada. Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones graves de hipersensibilidad a febuxostato, algunas de ellas acompañadas de reacciones sistémicas, así como casos raros de muerte súbita cardíaca.

En la Tabla 2 se indican las reacciones adversas que se han presentado en pacientes tratados con febuxostato. Según la frecuencia, las reacciones adversas se clasifican de la siguiente manera: frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100) y raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000). La frecuencia se basa en estudios clínicos y en la experiencia poscomercialización en pacientes con gota.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2.

Reacciones adversas observadas durante las fases III de los estudios combinados ampliados de larga duración, estudios poscomercialización sobre seguridad y el período de vigilancia poscomercialización en pacientes con gota.

* Reacciones adversas identificadas durante el análisis poscomercialización.

** Diarrea que requirió tratamiento y alteraciones en las pruebas de función hepática observadas en los estudios de fase III se presentaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron terapia concomitante con colchicina.

*** Véase la sección «Farmacodinamia» para la frecuencia de los brotes (ataques) de gota observados en la fase III de ensayos aleatorizados y controlados.

Reacciones adversas observadas durante los estudios de seguridad poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones graves de hipersensibilidad a febuxostat, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas/choque. El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica se caracterizan por una erupción cutánea progresiva con lesiones ampollares en la piel o membranas mucosas y afectación de la mucosa ocular. Las reacciones de hipersensibilidad a febuxostat pueden manifestarse con síntomas como reacciones cutáneas caracterizadas por erupciones máculo-pápulo infiltradas, erupciones generalizadas o exfoliativas, lesiones cutáneas, edema facial, fiebre, trastornos hematológicos como trombocitopenia y eosinofilia, y afectación de uno o múltiples órganos (hígado y riñones, incluyendo nefritis tubulointersticial).

Los brotes (ataques) de gota generalmente se observaron poco después del inicio del tratamiento y durante los primeros meses de tratamiento. La frecuencia de los brotes de gota disminuyó con el tiempo. Se recomienda la profilaxis de los ataques agudos de gota durante el tratamiento con febuxostat.

Síndrome de lisis tumoral (SLT).

Resumen del perfil de seguridad.

En el transcurso del estudio aleatorizado, doble ciego y controlado de fase III FLORENCE (FLO-01), en el que se compararon febuxostat y alopurinol (346 pacientes sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas con riesgo moderado o alto de SLT), solo se observaron reacciones adversas en 22 pacientes (6,4 %), siendo 11 (6,4 %) en cada grupo de tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado leve o moderado.

En general, durante el estudio FLORENCE no se detectaron nuevos riesgos adicionales de seguridad con el uso de febuxostat en pacientes con gota, excepto las tres reacciones adversas mencionadas a continuación (véase tabla 2).

Aparato cardíaco: frecuencia infrecuente — bloqueo de rama izquierda del haz de His, taquicardia sinusal.

Aparato vascular: frecuencia infrecuente — hemorragias.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el monitoreo continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento. Este medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 14 comprimidos por blíster. 2 o 4 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. JSC «Farmak» (producción a partir de materia prima fabricada por la empresa Genepharm S.A., Grecia).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.