Limenda-L

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO LIMENDA-L (LIMENDA-L)

Composizione:

Principi attivi: metronidazolo, miconazolo, lidocaina;

1 supposta contiene 750 mg di metronidazolo, 200 mg di nitrato di miconazolo e 100 mg di lidocaina;

Eccipienti: etere di polietilenglicole e cetostearile, Witepsol S55.

Forma farmaceutica. Supposte vaginali.

Proprietà fisico-chimiche principali: supposte torpediniformi di colore bianco-giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antimicrobici, antiprotozoari, antimicotici. Codice ATC G01AF20.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale contiene miconazolo con attività antimicotica, metronidazolo con attività antibatterica e antitrichomonadica e lidocaina con attività anestetica locale.

Il miconazolo è un agente antimicotico; ha uno spettro d'azione ampio ed è particolarmente efficace contro i funghi patogeni, inclusi Candida albicans. Inoltre, è efficace contro i batteri Gram-positivi. Il meccanismo d'azione del miconazolo consiste nell'inibizione della biosintesi dell'ergosterolo, nel danneggiamento delle membrane cellulari dei funghi, nell'alterazione della composizione lipidica della membrana e nella permeabilità della parete cellulare, causando la morte della cellula fungina. Nei funghi del genere Candida modifica la permeabilità cellulare e inibisce l'utilizzo del glucosio in vitro.

Il metronidazolo è un agente antiprotozoario e antibatterico; efficace contro diverse infezioni causate da batteri aerobi facoltativi, in particolare Gardnerella vaginalis, protozoi come Trichomonas vaginalis e batteri anaerobi, compresi gli streptococchi anaerobi.

Il nitrato di miconazolo e il metronidazolo non mostrano effetti sinergici né antagonisti.

La lidocaina stabilizza la membrana neuronale, inibendo i flussi ionici necessari per l'insorgenza e la conduzione degli impulsi dolorosi, garantendo un'azione anestetica locale, alleviando prurito e irritazione.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

L'assorbimento del miconazolo dopo somministrazione intravaginale è molto basso (circa l'1,4% della dose). Dopo somministrazione intravaginale, il miconazolo non è stato rilevato nel plasma sanguigno.

La biodisponibilità del metronidazolo dopo somministrazione intravaginale è del 20% rispetto alla via orale. La concentrazione plasmatica di equilibrio del metronidazolo è risultata compresa tra 1,1 e 5 µg/ml dopo somministrazione intravaginale alla dose giornaliera.

Quando la lidocaina viene applicata in modo superficiale su cute lesa o mucosa, viene assorbita in quantità minima. Dopo somministrazione intravaginale per 3 giorni, la lidocaina è stata assorbita in minima quantità, con una concentrazione plasmatica di equilibrio compresa tra 0,04 e 1 µg/ml.

Distribuzione.

Il legame del miconazolo alle proteine plasmatiche è del 90-93%. La sua penetrazione nel liquido cerebrospinale è scarsa, ma si distribuisce ampiamente in altri tessuti. Il volume di distribuzione è di 1400 l.

Il metronidazolo penetra nei tessuti e nei fluidi corporei, inclusi bile, ossa, ghiandole mammarie, latte materno, ascessi cerebrali, liquido cerebrospinale, fegato e ascessi epatici, saliva, sperma e secrezioni vaginali, raggiungendo concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma sanguigno. Attraversa la barriera placentare e penetra rapidamente nella circolazione fetale. Il legame alle proteine plasmatiche è inferiore al 20%. Il volume di distribuzione è compreso tra 0,25 e 0,85 l/kg.

Il legame alle proteine plasmatiche è del 33-80% (principalmente con l'alfa-1 glicoproteina acida, in misura minore con l'albumina). Il volume di distribuzione è compreso tra 0,8 e 1,3 l/kg.

Dopo somministrazione orale o endovenosa, la lidocaina è rinvenibile nell'intestino, nelle urine (in forma invariata e come metaboliti) e in piccole quantità nelle feci.

Metabolismo.

Il miconazolo viene metabolizzato nel fegato. Vengono identificati due metaboliti inattivi (2,4-diclorofenil-1H-imidazolo etanolo e acido 2,4-dicloromandelico).

Il metronidazolo viene metabolizzato nel fegato attraverso ossidazione; il metabolita idrossilato è attivo. I principali metaboliti del metronidazolo, idrossilati e quelli dell'acido acetico, vengono escreti con le urine. Il metabolita idrossilato possiede il 30% dell'attività biologica del metronidazolo.

La lidocaina viene metabolizzata nel fegato con formazione di metaboliti attivi: monoetilglicinexilidide e glicinexilidide.

Eliminazione.

L'emivita di eliminazione del miconazolo è di 24 ore. Meno dell'1% viene escreto nelle urine. Circa il 50% viene escreto nelle feci, generalmente in forma invariata.

L'emivita di eliminazione del metronidazolo è compresa tra 6 e 11 ore. Circa il 6-15% della dose di metronidazolo viene escreto nelle feci, il 60-80% invariato nelle urine, insieme ai suoi metaboliti. Circa il 20% del metronidazolo viene escreto nelle urine in forma invariata.

La lidocaina viene eliminata dai reni sotto forma di metaboliti (circa il 90%) e in forma invariata (10%).

Dati dagli studi preclinici.

I risultati degli standard studi preclinici di tossicità a somministrazione ripetuta, genotossicità, carcinogenicità e tossicità riproduttiva non indicano un rischio specifico per l'organismo umano.

In uno studio microbiologico in vitro non è stata rilevata interazione sinergica né antagonista tra le sostanze attive del medicinale nell'azione contro Candida albicans, Streptococcus (Gram B secondo Lancefield), Gardnerella vaginalis e Trichomonas vaginalis.

Gli studi preclinici sulla combinazione di 750 mg di metronidazolo e 200 mg di miconazolo hanno mostrato che non vi è potenziamento né sinergia degli effetti letali o tossici delle due componenti in femmine di ratto.

In uno studio sull'irritazione della mucosa vaginale in femmine di cane di razza Beagle con la stessa combinazione di farmaci, si è determinato che non provoca irritazione della mucosa vaginale né alterazioni cliniche, ematologiche o biochimiche. In tale studio non sono stati rilevati effetti tossici locali né sistemici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Vaginite vulvovaginale da Candida albicans;
• vaginosi batterica da batteri anaerobi e Gardnerella vaginalis;
• vaginite da Trichomonas vaginalis;
• infezioni vaginali miste.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

• Assunzione di bevande alcoliche durante il trattamento o nei 3 giorni successivi al termine dello stesso.

• Utilizzo di disulfiram durante il trattamento o entro 2 settimane dal termine dello stesso.

• Porfiria.

• Epilessia.

• Grave compromissione della funzionalità epatica.

• Pazienti con sindrome di Cockayne (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

• Primo trimestre di gravidanza.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni legate al metronidazolo.

Bevande alcoliche: possibile insorgenza di una reazione di tipo disulfiram. È sconsigliato assumere alcolici durante il trattamento e nei 3 giorni successivi al suo termine.

Amiodarone: aumento del rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco).

Astemizolo, terfenadina: riduzione del metabolismo di questi farmaci e aumento della loro concentrazione nel plasma sanguigno.

Busulfano: aumento della concentrazione plasmatica di busulfano e potenziamento della sua tossicità. In caso di somministrazione concomitante, è necessario monitorare più frequentemente i livelli di protrombina e il rapporto internazionale normalizzato (INR) durante il trattamento e per 8 giorni dopo il suo termine.

Disulfiram: aumento del rischio di effetti a carico del sistema nervoso centrale (ad esempio reazioni psicotiche).

Carbamazepina: aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina.

Anticoagulanti orali: potenziamento dell'effetto anticoagulante e aumento del rischio di emorragia.

Cimetidina: aumento della concentrazione plasmatica di metronidazolo e aumento del rischio di effetti indesiderati neurologici.

Ciclosporina: aumento del rischio di tossicità della ciclosporina.

Litio: aumento della concentrazione plasmatica di litio e potenziamento della sua tossicità.

Fenitoina: aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina e riduzione della concentrazione plasmatica di metronidazolo.

Fenobarbital: riduzione della concentrazione plasmatica di metronidazolo.

Fluorouracile: aumento della concentrazione plasmatica di fluorouracile e potenziamento della sua tossicità.

Durante l'assunzione di metronidazolo sono stati osservati effetti sul livello ematico degli enzimi epatici, glucosio (metodo esochinasi), teofillina e procainamide.

Interazioni legate al miconazolo.

Acecumarolo, anisindione, dicumarolo, fenidione, fenprocumone, warfarin: aumento del rischio di emorragia.

Astemizolo, cisapride e terfenadina: riduzione del metabolismo di questi farmaci e aumento della loro concentrazione plasmatica.

Glimiperide: potenziamento dell'effetto ipoglicemizzante.

Carbamazepina: riduzione del metabolismo della carbamazepina.

Oxybutinina: aumento della concentrazione plasmatica di ossibutinina e potenziamento del suo effetto (secchezza orale, stitichezza, cefalea).

Ossicodone: aumento della concentrazione plasmatica di ossicodone e riduzione della sua clearance plasmatica.

Pimozide: aumento del rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco).

Tolterodina: aumento della biodisponibilità della tolterodina in soggetti con deficit dell'attività del citocromo P450 2D6.

Trimetrexato: potenziamento della tossicità del trimetrexato (depressione del midollo osseo, alterazioni della funzionalità renale ed epatica, formazione di ulcere gastriche e intestinali).

Ciclosporina: aumento del rischio di tossicità della ciclosporina (disfunzione renale, colestasi, parestesie).

Fentanil: potenziamento o prolungamento dell'effetto degli oppioidi (depressione del sistema nervoso centrale, sedazione, depressione respiratoria).

Fenitoina, fosfenitoina: aumento del rischio di tossicità della fenitoina (atassia, iperlessia, nistagmo, tremore).

Interazioni legate alla lidocaina.

Farmaci antiaritmici: aumento della tossicità della lidocaina.

Fenitoina, barbiturici: riduzione della concentrazione plasmatica di lidocaina.

Propranololo: riduzione della clearance plasmatica della lidocaina.

Cimetidina: riduzione della clearance plasmatica della lidocaina.

Pazienti con caratteristiche particolari

Studi sull'interazione in pazienti con caratteristiche particolari non sono stati condotti.

Neonati e bambini.

Studi sull'interazione in bambini non sono stati condotti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Consumo di alcol.

È necessario avvertire i pazienti che non devono assumere alcol durante il trattamento e per 3 giorni dopo il completamento dello stesso, a causa della possibile insorgenza di reazioni a carico del sistema nervoso centrale simili a quelle indotte dal disulfiram.

Uso prolungato e ad alte dosi.

L’uso prolungato e ad alte dosi del medicinale può causare neuropatia periferica e convulsioni.

Uso concomitante con altri medicinali per uso intravaginale.

La base del supposto può interagire in modo indesiderato con la gomma o il lattice di cui sono fatti diaframmi e preservativi contraccettivi; pertanto, l’uso concomitante con il medicinale non è raccomandato.

Altri prodotti per uso intravaginale (ad esempio tamponi, irrigazioni vaginali o spermicidi) non devono essere utilizzati contemporaneamente al medicinale.

Uso nel vaginismo da Trichomonas.

I partner sessuali dei pazienti affetti da vaginosi da Trichomonas devono essere trattati allo stesso modo.

Uso nei pazienti di diverse fasce d’età.

Il medicinale non è raccomandato per l’uso in ragazze vergini.

Le raccomandazioni per l’uso del medicinale nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni) sono le stesse previste per gli altri pazienti.

Rischio di reazioni di ipersensibilità.

Durante l’uso del medicinale, possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità, comprese anafilassi ed edema angioneurotico. In caso di comparsa di tali reazioni, il trattamento deve essere interrotto.

Rischio di alterazioni cardiache e respiratorie.

La lidocaina può causare aritmie cardiache e depressione respiratoria, che possono portare al coma, anche con esito fatale, specialmente se applicata su ampie aree cutanee, in particolare sotto bendaggi occlusivi. Tali effetti non sono attesi con l’uso intravaginale sotto forma di supposte, come indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Uso nei pazienti con compromissione della funzione epatica.

Nel caso di grave insufficienza epatica, il clearance del metronidazolo può risultare alterato. L’aumento dei livelli plasmatici di metronidazolo può aggravare i sintomi di encefalopatia. Pertanto, il metronidazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con encefalopatia epatica. La dose giornaliera di metronidazolo in questi pazienti deve essere ridotta a 1/3 della dose normale.

Uso nei pazienti con compromissione della funzione renale.

Nei pazienti con insufficienza renale, la dose di metronidazolo deve essere ridotta. La riduzione della funzionalità renale non influenza la farmacocinetica della lidocaina, ma può causare il suo accumulo.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Uso nelle donne in età fertile.

Poiché l’effetto delle sostanze attive del medicinale sul feto e sullo sviluppo neonatale non è completamente noto, le donne che devono assumere questo medicinale devono evitare la gravidanza mediante un metodo contraccettivo efficace.

Gravidanza.

I dati degli studi preclinici sugli animali riguardo alla gravidanza, allo sviluppo embrionale e fetale, e allo sviluppo perinatale e/o postnatale sono insufficienti. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto.

Il medicinale non deve essere utilizzato durante il I trimestre di gravidanza. Durante il II e il III trimestre di gravidanza, il medicinale può essere usato solo se strettamente necessario, qualora il medico ritenga che il beneficio superi il rischio.

Allattamento.

Durante l’uso del medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto poiché il metronidazolo, uno dei componenti attivi, passa nel latte materno. L’allattamento al seno può essere ripreso 1-2 giorni dopo la fine del trattamento.

Fertilità.

Non vi sono evidenze di effetti dannosi sulla fertilità nell’uomo e negli animali con l’uso di metronidazolo o miconazolo singolarmente.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

L’assunzione sistemica di metronidazolo può influire sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Rispetto all’assunzione sistemica, l’assorbimento del metronidazolo dopo somministrazione vaginale è notevolmente inferiore. Tuttavia, è possibile l’insorgenza di capogiri, atassia e disturbi psico-emotivi. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare autoveicoli o usare macchinari.

Modalità di somministrazione e posologia.

Il medicinale è destinato per somministrazione intravaginale. Non ingerire le supposte né utilizzare il medicinale per qualsiasi altro percorso di somministrazione non previsto dal foglio illustrativo.

Posologia.

Somministrare 1 supposta vaginale profondamente nella vagina con l’aiuto dei guanti monouso contenuti nella confezione, di notte per 7 giorni.

In caso di recidive della malattia o di vaginiti resistenti ad altri trattamenti, il medicinale deve essere utilizzato di notte per 14 giorni.

Durante il periodo mestruale l’uso del medicinale non è raccomandato a causa della ridotta efficacia e della possibile insorgenza di alcune complicazioni durante l’applicazione.

Nei pazienti di età avanzata (65 anni e oltre) non è necessaria alcuna correzione della posologia.

Modalità di impiego.

Prima dell’applicazione del medicinale lavare accuratamente le mani.

Le supposte vaginali devono essere introdotte in posizione sdraiata profondamente nella vagina.

Se possibile, evitare di assumere una posizione eretta per almeno mezz'ora dopo l’applicazione della supposta.

Dopo l’applicazione del medicinale lavare nuovamente accuratamente le mani.

Non somministrare una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Popolazione pediatrica.

L’uso del medicinale non è raccomandato nei bambini.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati riguardo al sovradosaggio di metronidazolo per somministrazione vaginale. Tuttavia, quando somministrato per via vaginale, il metronidazolo può essere assorbito in quantità sufficiente a provocare effetti sistemici.

In caso di ingestione accidentale di una grande quantità di medicinale, se necessario, si deve procedere con un appropriato lavaggio gastrico. Un trattamento specifico è indicato quando nel tratto gastrointestinale sono stati ingeriti 12 g di metronidazolo. Non esiste un antidoto specifico; si raccomanda un trattamento sintomatico. I sintomi osservati in caso di sovradosaggio di metronidazolo comprendono: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, prurito, gusto metallico in bocca, atassia, vertigini, parestesia, convulsioni, leucopenia, scurimento delle urine.

In caso di sovradosaggio di miconazolo si possono osservare i seguenti sintomi: nausea, vomito, infiammazione della gola e della bocca, anoressia, cefalea, diarrea.

In caso di sovradosaggio di lidocaina possono verificarsi alterazioni del ritmo cardiaco, depressione respiratoria, che possono condurre al coma e, in particolare con applicazioni su ampie aree cutanee o con dosi elevate, anche al decesso.

Effetti indesiderati.

La frequenza delle reazioni avverse elencate di seguito è definita nel modo seguente: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

In singoli casi possono verificarsi reazioni avverse come reazioni di ipersensibilità (inclusi eruzioni cutanee) e dolore addominale, cefalea, prurito, bruciore e irritazione vaginale. La frequenza di effetti indesiderati sistemici è molto bassa a causa del livello estremamente ridotto di metronidazolo nel plasma sanguigno dopo l'applicazione vaginale del medicinale (2–12% del livello ottenuto con l'assunzione orale di metronidazolo). L'altro principio attivo del medicinale, il miconazolo, può causare irritazione vaginale (bruciore, prurito), come tutti gli altri agenti antifungini contenenti derivati dell’imidazolo somministrati per via vaginale (2–6%). In caso di irritazione grave, il trattamento deve essere interrotto.

L'insorgenza dei sintomi sopra indicati può essere prevenuta mediante l'uso di anestetici locali come la lidocaina. Poiché nella vaginite può essere presente un'infiammazione della mucosa vaginale, sintomi come bruciore, prurito e irritazione della mucosa vaginale possono manifestarsi al primo inserimento del supposto o al terzo giorno di trattamento. Tali sintomi si riducono rapidamente e scompaiono proseguendo la terapia. In caso di marcata irritazione, il trattamento deve essere interrotto. Il grado di assorbimento della lidocaina è molto basso. Quando si utilizzano anestetici locali, le reazioni avverse si verificano in meno di 1 paziente su 1.000.

Le reazioni avverse dovute all'azione sistemica dei principi attivi sono riportate di seguito.

Dal sistema emolinfopoietico:

molto raro – agranulocitosi, neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia; frequenza non nota – leucopenia, metemoglobinemia.

Dal sistema immunitario:

rado – shock anafilattico; frequenza non nota – reazioni di ipersensibilità, reazioni allergiche, angioedema, orticaria, febbre.

Dal metabolismo e dalla nutrizione:

frequenza non nota – anoressia.

Dal sistema psichico:

molto raro – disturbi della coscienza, inclusi confusione mentale e allucinazioni; frequenza non nota – depressione.

Dal sistema nervoso:

comune – vertigini, cefalea; molto raro – encefalopatia (ad esempio, confusione mentale, aumento della temperatura corporea, fotofobia, torcicollo, allucinazioni, paralisi, disturbi della vista e del movimento) e sindrome cerebellare subacuta (ad esempio, atassia, disartria, disturbi della deambulazione, nistagmo, tremore), che possono regredire dopo l'interruzione del trattamento; frequenza non nota – affaticamento o debolezza aumentati, convulsioni, malessere, formicolio, perdita di sensibilità, parastesia, intorpidimento, neuropatia periferica dovuta a terapia intensiva e/o prolungata con metronidazolo, meningite asettica, sonnolenza, perdita di coscienza, coma, ansia, insonnia, disorientamento, agitazione, psicosi, disturbi del linguaggio, iperestesia, ipoestesia, letargia, nervosismo, irrequietezza, euforia.

Da organi della vista:

molto raro – disturbi temporanei della vista, come diplopia, miopia, visione sfocata, riduzione dell'acuità visiva, alterazioni nella percezione dei colori; frequenza non nota – neuropatia/neurite ottica.

Da organi dell'udito:

frequenza non nota – acufene.

Dal cuore:

frequenza non nota – aritmia, bradicardia, aumento della soglia di defibrillazione, blocco cardiaco, soppressione del nodo seno.

Dal sistema vascolare:

frequenza non nota – spasmo arterioso, riduzione della pressione arteriosa, collasso cardiovascolare, edema, vampate, ipotensione arteriosa.

Dal sistema gastrointestinale:

frequenza non nota – alterazioni del gusto, infiammazione della mucosa orale, gusto metallico, lingua patinata, nausea, vomito, stitichezza, disturbi gastrointestinali come dolore epigastrico e diarrea, secchezza della bocca, riduzione dell'appetito, dolore allo stomaco, dolore addominale e crampi.

Dal sistema epatobiliare:

molto raro – aumento dei livelli degli enzimi epatici (AST, ALT, fosfatasi alcalina), epatite colostatica o mista e lesioni delle cellule epatiche (epatociti), talvolta con ittero; sono stati riportati casi di insufficienza epatica che hanno richiesto trapianto epatico in pazienti trattati con metronidazolo e altri antibiotici.

Sono stati riportati casi di grave epatotossicità irreversibile/insufficienza epatica acuta, inclusi casi con esito fatale con decorso molto rapido dopo l'inizio dell'assunzione sistemica di metronidazolo, in pazienti con sindrome di Cockayne (vedere sezione «Controindicazioni»).

Da cute e tessuti sottocutanei:

molto raro – eruzioni cutanee, eruzioni pustolose, vampate con iperemia, prurito; frequenza non nota – eritema polimorfo, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

molto raro – mialgia, artralgia.

Da reni e apparato urinario:

molto raro – scurimento delle urine (dovuto al metabolismo del metronidazolo).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

molto comune – secrezioni vaginali; comune – vaginite, irritazione vulvovaginale, disagio nella regione pelvica; non comune – sensazione di sete; raro – bruciore vaginale, prurito, irritazione, eruzione cutanea; frequenza non nota – irritazione locale e ipersensibilità, dermatite da contatto, sensazione di calore, brividi.

Le reazioni avverse sopra elencate si verificano raramente poiché le concentrazioni di metronidazolo e lidocaina nel plasma sanguigno dopo somministrazione intravaginale sono basse.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare al di sotto di 25 °C, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

7 supposte vaginali in blister, 1 blister con 7 applicatori monouso.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

UORLD MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turchia.

Titolare dell'autorizzazione.

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «WORLD MEDICINE», Ucraina /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.