Levotren

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO LEVOTREN (LEVOTREN)

Composizione:

principio attivo: levofloxacin;

1 ml di soluzione contiene levofloxacina (come emiidrato) 5 mg;

eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico concentrato, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Agenti antibatterici del gruppo delle chinoloni. Fluorochinoloni. Codice ATC J01M A12.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Levofloxacina è un agente antibatterico sintetico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, ed è l'enantiomero S(-) della sostanza farmacologicamente attiva ofloxacina in forma racemica.

Mecanismo d'azione

Come agente antibatterico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, la levofloxacina agisce sul complesso della DNA girasi e della topoisomerasi IV.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

L'entità dell'attività antibatterica della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel plasma (Cmax) o l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione inibitoria minima [MIC (CIM)].

Meccanismo di resistenza

La resistenza alla levofloxacina si sviluppa attraverso un processo graduale di mutazione dei geni che codificano entrambe le topoisomerasi di tipo II: la DNA girasi e la topoisomerasi IV. Altri meccanismi di resistenza, come la permeabilità attraverso barriere (tipica di Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso, possono inoltre influenzare la sensibilità alla levofloxacina.

Esiste resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni.

Grazie al suo meccanismo d'azione, generalmente non si osserva resistenza crociata tra levofloxacina e altri classi di agenti antibatterici.

Valori di cutoff

I valori di cutoff raccomandati da EUCAST (Comitato Europeo per la prova della sensibilità agli antimicrobici) per la MIC della levofloxacina, che distinguono i microrganismi sensibili da quelli moderatamente sensibili (moderatamente resistenti) e i moderatamente sensibili da quelli resistenti, sono riportati nella tabella 1 relativa al test della MIC (mg/l).

Valori di cutoff clinici EUCAST per la levofloxacina (versione 10.0, 01/01/2020):

Tabella 1

La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per alcune specie. È consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare uno specialista quando la prevalenza locale della resistenza è tale per cui il beneficio del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, è discutibile.

Specie generalmente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci – gruppi C e G*, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Batteri aerobi Gram-negativi: Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Batteri anaerobi: Peptostreptococcus.

Altri: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Specie che possono sviluppare resistenza

Batteri aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina*, Coagulase negative, Staphylococcus spp.

Batteri aerobi Gram-negativi: Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Batteri anaerobi: Bacteroides fragilis.

Strain naturalmente resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecium.

* S. aureus resistente alla meticillina è probabilmente cross-resistente ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La levofloxacina viene rapidamente e quasi completamente assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo la Cmax entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è approssimativamente tra il 99 e il 100%.

L’alimentazione ha un effetto trascurabile sull’assorbimento della levofloxacina.

Le condizioni di stato stazionario vengono raggiunte dopo una o due somministrazioni di 500 mg secondo lo schema di somministrazione del medicinale entro 48 ore.

Distribuzione

Circa il 30-40% della levofloxacina è legato alle proteine plasmatiche.

Il volume medio di distribuzione della levofloxacina è di circa 100 litri dopo somministrazione singola e ripetuta di una dose da 500 mg, indicando una diffusione ampia nei tessuti corporei.

Penetrazione nei tessuti e nei fluidi corporei

La levofloxacina ha la capacità di penetrare nella mucosa bronchiale, nel liquido dell’epitelio di rivestimento, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella pelle (liquido delle vescicole), nei tessuti prostatici e nell’urina. Tuttavia, la levofloxacina penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale (midollare).

Biotrasformazione

La levofloxacina è metabolizzata in misura minima; i metaboliti sono la desmetil-levofloxacina e l’N-ossido della levofloxacina. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della quantità di farmaco escreta con le urine. La levofloxacina è stereo-chimicamente stabile e non subisce inversione della struttura chirale.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale e intravenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma sanguigno relativamente lentamente (emivita di eliminazione di 6-8 ore). Viene eliminata principalmente attraverso i reni (oltre l’85% della dose somministrata). La clearance totale media della levofloxacina dopo una dose da 500 mg è stata di 175 ± 29,2 ml/min. Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione intravenosa e orale, indicando che le vie orale e intravenosa sono intercambiabili.

Linearità

La levofloxacina presenta una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi da 50 a 1000 mg.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con insufficienza renale

La funzionalità renale alterata influenza la farmacocinetica della levofloxacina. Con il ridotto funzionamento renale, l’eliminazione renale e la clearance diminuiscono, mentre l’emivita di eliminazione aumenta, come mostrato nella tabella 2 riportata di seguito.

Tabella 2

Farmacocinetica nell’insufficienza renale dopo una dose orale singola di 500 mg

Pazienti anziani

Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina nei pazienti giovani e nei pazienti anziani, eccetto quelle relative al clearness del creatinina.

Differenze di genere

Un'analisi separata nei pazienti di sesso maschile e femminile ha mostrato lievi differenze nella farmacocinetica della levofloxacina in base al sesso. Non esistono evidenze che tali differenze di genere siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Levotren è indicato per il trattamento negli adulti delle seguenti infezioni:

• pielonefrite acuta e infezioni complicate del tratto urinario (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»);
• prostatite batterica cronica;
• forma polmonare del carbonchio: profilassi post-esposizione e trattamento (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Per il trattamento delle seguenti infezioni, il medicinale Levotren deve essere utilizzato solo quando non è ritenuto appropriato ricorrere ad agenti antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento di tali infezioni:

• polmonite non ospedaliera;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli.

È necessario tenere conto delle raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al levofloxacino, ad altri chinolonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• epilessia;
• lesioni tendinee in anamnesi durante il trattamento con fluorochinolonici;
• età pediatrica (sotto i 18 anni);
• gravidanza;
• allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali su Levotren

Teofillina, fenbufene o analoghi farmaci antinfiammatori non steroidei

Negli studi clinici non è stata evidenziata interazione farmacocinetica tra levofloxacino e teofillina. Tuttavia, l’associazione di chinolonici con teofillina, farmaci antinfiammatori non steroidei e altri agenti che riducono la soglia convulsiva può determinare una riduzione significativa della soglia convulsiva.

La concentrazione di levofloxacino in presenza di fenbufene è circa il 13% più elevata rispetto all’assunzione di solo levofloxacino.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina hanno mostrato un effetto statisticamente significativo sull’eliminazione del levofloxacino.

La clearance renale si riduce in presenza di cimetidina (24%) e probenecid (34%). Ciò è spiegabile con il fatto che entrambi i farmaci possono bloccare la secrezione del levofloxacino nei tubuli renali. Tuttavia, con dosi utilizzate negli studi, le differenze cinetiche statisticamente significative difficilmente avranno rilevanza clinica.

È necessario prestare cautela nell’uso concomitante di levofloxacino con medicinali che influenzano la secrezione tubulare, come probenecid e cimetidina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

Altri medicinali

Studi clinici di farmacologia non hanno evidenziato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del levofloxacino quando somministrato con carbonato di calcio, digossina, glibenclamide o ranitidina.

Effetto del medicinale Levotren su altri medicinali

Ciclosporina

L’emivita della ciclosporina aumenta del 33% quando somministrata contemporaneamente al levofloxacino.

Antagonisti della vitamina K

Durante l’uso concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio, warfarin), sono stati riportati aumenti dei parametri dei test di coagulazione (tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale) e/o emorragie, che possono essere gravi. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»).

Farmaci che prolungano l’intervallo QT

Il levofloxacino, come altri fluorochinolonici, deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono medicinali che possono prolungare l’intervallo QT (ad esempio, antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici) (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego» («Prolungamento dell’intervallo QT»)).

Teofillina

Negli studi di interazioni farmacodinamiche, il levofloxacino non ha influenzato la farmacocinetica della teofillina (substrato marcatore del CYP1A2), indicando che il levofloxacino non inibisce il CYP1A2.

Glucocorticoidi

L’uso concomitante con glucocorticoidi aumenta il rischio di rottura tendinea.

Altre informazioni

Non è raccomandato l’assunzione di alcol durante il trattamento con levofloxacino.

Caratteristiche d'uso.

Si deve evitare l'uso di levofloxacina in pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse a farmaci contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento di questi pazienti con levofloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Rischio di resistenza

Per lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) esiste un'elevata probabilità di resistenza crociata ai fluorochinoloni, compresa la levofloxacina. Pertanto, la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni note o sospettate causate da MRSA, salvo nei casi in cui i test di laboratorio confermino la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina (e i farmaci antibatterici raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA siano considerati inadatti).

Resistenza di E. coli

La resistenza ai fluorochinoloni di E. coli, il microrganismo più comune nelle infezioni del tratto urinario, varia in tutti i paesi dell'Unione Europea. Ai medici che prescrivono il farmaco si raccomanda di considerare la diffusione locale della resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

Forma polmonare di antrace

La pratica clinica si basa su studi in vitro sulla sensibilità di Bacillus anthracis, nonché su dati sperimentali ottenuti in studi sugli animali e su dati limitati di studi sull'uomo. I medici devono fare riferimento ai documenti di consenso nazionali e/o internazionali riguardo al trattamento dell'antrace.

Reazioni avverse gravi, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili

Sono stati riportati casi rari di reazioni avverse gravi potenzialmente irreversibili, che portano a invalidità e durano mesi o anni, coinvolgendo diversi sistemi corporei, talvolta multipli (apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso, psicosi e organi di senso), dopo l'uso di chinoloni o fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dai fattori di rischio esistenti. L'uso di levofloxacina deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico.

Durata dell'infusione

Si deve rispettare la durata raccomandata per l'infusione della soluzione per infusione Levotren, che è di almeno 30 minuti per 250 mg o di almeno 60 minuti per 500 mg. È noto che durante l'infusione di ofloxacina possono verificarsi tachicardia e temporanea riduzione della pressione arteriosa. In rari casi, ciò può portare a un improvviso calo della pressione arteriosa e al collasso circolatorio. Se durante l'infusione di levofloxacina (isomero L dell'ofloxacina) si verifica una marcata riduzione della pressione arteriosa, l'infusione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Tendinite e rottura dei tendini

Tendinite e rottura dei tendini (in particolare del tendine d'Achille, ma non solo) possono svilupparsi entro 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni, ma sono stati riportati casi anche mesi dopo l'interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura tendinea aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, nei pazienti sottoposti a trapianto d'organo, nei pazienti che ricevono dosi giornaliere di 1000 mg e in quelli che assumono contemporaneamente corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante del medicinale con corticosteroidi.

All'insorgenza dei primi segni di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo. Si deve effettuare un'adeguata terapia per l'arto interessato (ad esempio immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di segni di tendinopatia.

Mioclonus

Sono stati riportati casi di mioclonus in pazienti trattati con levofloxacina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare mioclonus aumenta nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale se la dose di levofloxacina non è stata adeguatamente aggiustata in base alla clearance della creatinina. La levofloxacina deve essere immediatamente sospesa alla prima comparsa di mioclonus e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Malattie causate da Clostridium difficile

La diarrea, specialmente nei casi gravi, persistente e/o emorragica, durante o dopo il trattamento con levofloxacina (incluso alcune settimane dopo il trattamento) può essere sintomo di malattia causata da Clostridium difficile (CDAD, diarrea associata a Clostridium difficile). La CDAD può variare da lieve a potenzialmente letale, con la forma più grave rappresentata dal colite pseudomembranosa (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. Se sospetta CDAD, la levofloxacina deve essere sospesa e deve essere immediatamente iniziato un trattamento adeguato. I farmaci che inibiscono la motilità intestinale sono controindicati in questa situazione clinica.

Pazienti con predisposizione alle convulsioni

I chinoloni possono ridurre la soglia convulsiva e causare convulsioni. La levofloxacina è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedere la sezione «Controindicazioni»). Come per altri chinoloni, deve essere usata con estrema cautela nei pazienti con predisposizione alle convulsioni e in caso di assunzione concomitante di farmaci che riducono la soglia convulsiva, ad esempio la teofillina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di comparsa di convulsioni, la levofloxacina deve essere sospesa (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con deficit latenti o conclamati dell'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere soggetti a reazioni emolitiche durante il trattamento con agenti antibatterici chinolonici. Pertanto, durante il trattamento di tali pazienti con levofloxacina, si deve monitorare lo stato per l'insorgenza di emolisi.

Pazienti con insufficienza renale

Poiché la levofloxacina viene principalmente eliminata dai reni, è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni di ipersensibilità

La levofloxacina può causare gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio angioedema fino a shock anafilattico) dopo la somministrazione della dose iniziale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In tal caso, il paziente deve interrompere immediatamente il trattamento, rivolgersi al medico e iniziare un trattamento adeguato.

Gravi reazioni avverse cutanee

Durante l'uso di levofloxacina sono state riportate gravi reazioni avverse cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (nota anche come sindrome di Lyell) e l'eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Quando si prescrive il farmaco, si deve informare il paziente sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee e monitorarlo attentamente. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, si deve interrompere immediatamente l'assunzione di levofloxacina e considerare un trattamento alternativo. Se in precedenza il paziente ha manifestato gravi reazioni come necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson o sindrome DRESS durante il trattamento con levofloxacina, la re-somministrazione di levofloxacina a questo paziente è proibita.

Variazione del livello di glucosio nel sangue

Come con tutti i chinoloni, sono stati riportati casi di alterazioni del livello di glucosio nel sangue, tra cui ipoglicemia e iperglicemia, più frequentemente osservate negli anziani e solitamente nei pazienti con diabete mellito in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti con diabete mellito si raccomanda un rigoroso monitoraggio della glicemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Se il paziente riferisce alterazioni della glicemia, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare una terapia antibatterica alternativa con farmaci non fluorochinolonici.

Prevenzione della fotosensibilizzazione

Durante il trattamento con levofloxacina sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda ai pazienti di evitare l'esposizione al sole e ai raggi UV (ad esempio lampade per abbronzatura artificiale, solarium) durante l'assunzione e per 48 ore dopo l'interruzione della levofloxacina al fine di prevenire la fotosensibilizzazione.

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

A causa della possibile aumentata attività dei test di coagulazione (PT/rapporto normalizzato internazionale) e/o emorragie in pazienti che assumono levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarin), è necessario monitorare i parametri dei test di coagulazione quando questi farmaci sono usati concomitantemente (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni psicotiche

Sono state riportate reazioni psicotiche in pazienti che assumevano chinoloni, inclusa la levofloxacina. In casi molto rari, tali reazioni sono progredite a pensieri suicidari e comportamenti autolesivi, talvolta dopo una singola dose di levofloxacina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente manifesta tali reazioni, l'assunzione di levofloxacina deve essere immediatamente interrotta e il paziente deve consultare il medico. Si deve considerare una terapia antibatterica alternativa non fluorochinolonica e adottare le misure appropriate. Si raccomanda di usare levofloxacina con cautela nei pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie psichiche.

Prolungamento dell'intervallo QT

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, devono essere usati con cautela in pazienti con noti fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, come:

• sindrome congenita di QT lungo;
• uso concomitante di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici);
• squilibrio elettrolitico non corretto (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• malattie cardiache (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne più giovani possono essere più sensibili ai farmaci che prolungano l'intervallo QT. Pertanto, l'uso di fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in questi pazienti deve essere effettuato con cautela (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Modalità di somministrazione e posologia», «Sovradosaggio» e «Effetti indesiderati»).

Neuropatia periferica

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica sensoriale o sensorimotoria in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, che hanno causato parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. Ai pazienti in trattamento con levofloxacina si deve raccomandare di informare il medico in caso di comparsa di sintomi neurologici come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza; l'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta per prevenire lo sviluppo di uno stato potenzialmente irreversibile (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi epatobiliari

Sono stati riportati casi di necrosi epatica fino a insufficienza epatica potenzialmente letale durante l'assunzione di levofloxacina, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, come sepsi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve raccomandare ai pazienti di interrompere il trattamento e di consultare il medico in caso di comparsa di sintomi di malattia epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Peggioramento della miastenia grave (myasthenia gravis)

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, hanno attività di blocco neuromuscolare e possono aggravare la debolezza muscolare in pazienti con myasthenia gravis. Nel periodo post-marketing, l'uso di levofloxacina ha determinato gravi reazioni avverse, inclusi casi fatali e necessità di ventilazione artificiale, associate all'assunzione di fluorochinoloni in pazienti con myasthenia gravis. La levofloxacina non è raccomandata in pazienti con anamnesi di myasthenia gravis.

Disturbi visivi

Si deve consultare immediatamente un oculista in caso di comparsa di qualsiasi disturbo visivo (vedere le sezioni «Effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari» e «Effetti indesiderati»).

Superinfezione

L'uso di levofloxacina, specialmente prolungato, può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili. Se si verifica una superinfezione durante il trattamento, si devono adottare misure appropriate.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Nei pazienti che assumono levofloxacina, il test per gli oppiacei nelle urine può dare risultati falsi positivi. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi con metodi più specifici.

La levofloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis e quindi portare a risultati falsi negativi nella diagnosi batteriologica della tubercolosi.

Aneurisma e dissecazione aortica e rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca
Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione aortica, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'uso di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare di aneurisma o malformazioni valvolari cardiache, nei pazienti con diagnosi di aneurisma o dissecazione aortica o con malattia valvolare cardiaca, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti:

• per aneurisma aortico, dissecazione e rigurgito/insufficienza funzionale delle valvole cardiache (ad esempio malattie del tessuto connettivo come sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, artrite reumatoide), oppure in aggiunta a ciò

− per aneurisma e dissecazione aortica (ad esempio malattie vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, aterosclerosi, sindrome di Sjögren), oppure in aggiunta a ciò

− per rigurgito/insufficienza funzionale delle valvole cardiache (ad esempio endocardite infettiva).

Il rischio di aneurisma, dissecazione e rottura aortica è aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, si deve consigliare al paziente di rivolgersi immediatamente al pronto soccorso.

Ai pazienti si deve raccomandare di cercare immediatamente assistenza medica in caso di dispnea acuta, nuovo battito cardiaco accelerato o comparsa di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Pancreatite acuta

Nei pazienti che assumono levofloxacina può verificarsi pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. I pazienti che manifestano nausea, malessere, disagio addominale, dolore addominale acuto o vomito devono sottoporsi immediatamente a un esame medico. In caso di sospetta pancreatite acuta, l'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta e, se confermata, non deve essere ripresa. Si deve usare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi ematici

Durante il trattamento con levofloxacina può svilupparsi insufficienza del midollo osseo, inclusi leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di uno di questi disturbi, si devono monitorare i risultati ematici. In caso di risultati anomali, si deve considerare l'interruzione del trattamento con levofloxacina.

Informazioni importanti sugli eccipienti

Questo medicinale contiene 15,4 mmol (o 354 mg) di sodio per 100 ml di soluzione, equivalente a circa l'18% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di sodio per l'adulto, pari a 2 g.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati sull'uso di levofloxacina in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano tossicità riproduttiva diretta o indiretta. Tuttavia, in assenza di dati nell'uomo e in presenza di dati sperimentali che indicano un rischio di danno alla cartilagine in crescita dovuto all'azione dei fluorochinoloni, la levofloxacina è controindicata in gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. La levofloxacina è controindicata nelle donne che allattano. Non ci sono dati sufficienti sull'escrezione di levofloxacina nel latte materno. Tuttavia, altri fluorochinoloni sono escreti nel latte materno. In assenza di dati nell'uomo e in presenza di dati sperimentali che indicano un rischio di danno alla cartilagine in crescita dovuto all'azione dei fluorochinoloni, la levofloxacina è controindicata nelle donne che allattano (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Fertilità. La levofloxacina non provoca alterazioni della fertilità o della riproduzione negli animali.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Il medicinale Levotren ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad esempio vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e reagire, e pertanto possono rappresentare un rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari).

Modalità e posologia.

Il medicinale Levotren viene somministrato per via endovenosa lentamente 1–2 volte al giorno. La posologia dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla sensibilità all'agente patogeno potenziale. Il trattamento con levofloxacina, dopo un'iniziale somministrazione della forma endovenosa, può essere completato con la forma orale, qualora tale terapia sia appropriata per il singolo paziente. Considerando la bioequivalenza tra le forme parenterali e orali, è possibile utilizzare una dose identica.

Per i pazienti con funzionalità renale normale, nei quali il clearance della creatinina è > 50 ml/min, la posologia è riportata nella tabella 3.

Tabella 3

* La durata del trattamento comprende la somministrazione endovenosa e il trattamento orale. Il passaggio dalla terapia endovenosa a quella orale dipende dalla situazione clinica, ma in genere avviene dopo 2-4 giorni.

Gruppi di pazienti particolari

Per i pazienti con compromissione della funzionalità renale, nei quali il clearance della creatinina è ≤ 50 ml/min, il dosaggio è riportato nella tabella 4.

Tabella 4

1Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (CAPD), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Pazienti con compromissione epatica

Non è richiesta alcuna correzione posologica poiché la levofloxacina è minimamente metabolizzata nel fegato ed è eliminata principalmente attraverso i reni.

Pazienti anziani

In assenza di compromissione renale, non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego», in particolare: «Tendinite e rottura del tendine» e «Prolungamento dell'intervallo QT»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale Levotren è destinato esclusivamente alla somministrazione endovenosa lenta; viene somministrato 1 o 2 volte al giorno. La durata dell'infusione deve essere di almeno 30 minuti per 250 mg o di almeno 60 minuti per 500 mg di levofloxacina (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Questo medicinale è destinato all'uso monouso. Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la perforazione del set di infusione per evitare contaminazioni batteriche. La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida, di colore giallo fino a giallo-verdastro, praticamente priva di particelle.

Preparazione per la somministrazione endovenosa:

• tenere il sacchetto con il set di infusione rivolto verso l'alto;
• svitare il tappo protettivo dal set di infusione;
• inserire l'ago del medicinale nel set di infusione ruotandolo;
• posizionare il sacchetto su un supporto per soluzioni endovenose.

Durante l'infusione non è necessaria alcuna protezione dalla luce.

Come per tutti i medicinali, qualsiasi quantità non utilizzata deve essere smaltita secondo le norme locali.

Miscelazione con altre soluzioni per infusione

Levotren è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:

• soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio;
• soluzione al 5 % di glucosio per iniezione;
• soluzione al 2,5 % di glucosio nella soluzione di Ringer;
• soluzioni combinate per nutrizione parenterale (aminoacidi, glucosio, elettroliti).

Le informazioni riguardo all'incompatibilità sono riportate nella sezione «Incompatibilità».

Popolazione pediatrica

La levofloxacina è controindicata nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) poiché non può essere escluso il rischio di danno alla cartilagine articolare.

Sovradosaggio

Secondo gli studi di tossicità sugli animali e gli studi clinici di farmacologia, condotti con dosi superiori a quelle terapeutiche, i segni più importanti di sovradosaggio acuto con levofloxacina sono sintomi a carico del sistema nervoso centrale (SNC), come confusione mentale, capogiri, alterazione della coscienza e crisi convulsive, nonché prolungamento dell'intervallo QT.

Durante il periodo post-marketing sono state osservate reazioni avverse a carico del SNC, comprese confusione mentale, convulsioni, mioclonus, allucinazioni e tremore.

In caso di sovradosaggio, è necessario un trattamento sintomatico. È richiesto il monitoraggio dell'ECG a causa della possibile comparsa di prolungamento dell'intervallo QT. L'emodialisi, compresa la dialisi peritoneale e la CAPD, non è efficace nell'eliminare la levofloxacina dall'organismo. Non esistono antidoti specifici.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono riportati secondo le classi di organi e sistemi MedRA e definiti in base alla frequenza:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100, < 1/10);

non comune (≥ 1/1000, < 1/100);

raro (≥ 1/10000, < 1/1000);

molto raro (≤ 1/10000);

non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni. Non comune: infezioni fungine, compresi funghi del genere Candida, proliferazione di altri microrganismi resistenti.

Disturbi del sistema emolinfopoietico. Non comune: eosinofilia, leucopenia. Raro: neutropenia, trombocitopenia. Non noto: insufficienza del midollo osseo, compresa anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario. Raro: angioedema, ipersensibilità (vedere sezione «Avvertenze speciali»). Non noto: shock anafilattico, shock anafilattoide (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: anoressia. Raro: ipoglicemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito, coma ipoglicemico (vedere sezione «Avvertenze speciali»). Non noto: iperglicemia (vedere sezione «Avvertenze speciali»). I sintomi di ipoglicemia possono includere aumento dell'appetito, ansia, sudorazione eccessiva, tremore degli arti.

Disturbi psichici.* Comune: insonnia. Non comune: ansia, confusione mentale, irrequietezza. Raro: reazioni psicotiche (incluse allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, sogni patologici, incubi notturni, delirio. Non noto: mania, disturbi psicotici con comportamento autodistruttivo, compresi pensieri o azioni suicidarie (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Sistema nervoso.* Comune: cefalea, vertigini. Non comune: sonnolenza, tremore, disgeusia. Raro: convulsioni (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»), parestesia, disturbi della memoria. Non noto: mioclonus, neuropatia sensoriale periferica (vedere sezione «Avvertenze speciali»), neuropatia sensoriale e motoria periferica (vedere sezione «Avvertenze speciali»), alterazioni della sensibilità tattile, parosmia, inclusa anosmia, discinesia, disturbi extrapiramidali, ageusia, perdita di coscienza, ipertensione endocranica benigna.

Disturbi dell'occhio.* Raro: disturbi visivi, come visione offuscata (vedere sezione «Avvertenze speciali»). Non noto: perdita temporanea della vista, uveite (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Disturbi dell'orecchio e del labirinto.* Non comune: vertigini. Raro: acufene. Non noto: perdita dell'udito, disturbi dell'udito.

Disturbi del sistema cardiaco.** Comune (solo per la forma del medicinale per somministrazione endovenosa): flebite. Raro: ipotensione arteriosa, tachicardia, palpitazioni. Non noto: tachicardia ventricolare che può portare all'arresto cardiaco, aritmia ventricolare e aritmia di tipo torsade de pointes (principalmente in pazienti con fattori di rischio di allungamento dell'intervallo QT), allungamento dell'intervallo QT all'ECG.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Non comune: dispnea. Non noto: broncospasmo, pneumonite allergica.

Disturbi gastrointestinali. Comune: diarrea, vomito, nausea. Non comune: dolore addominale, dispepsia, meteorismo, stitichezza. Non noto: diarrea emorragica, che raramente può essere un segno di enterocolite, inclusa colite pseudomembranosa (vedere sezione «Avvertenze speciali»), pancreatite.

Disturbi epatobiliari. Comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT). Non comune: aumento della bilirubina nel sangue. Non noto: ittero e gravi danni epatici, inclusa insufficienza epatica acuta letale, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base (vedere sezione «Avvertenze speciali»). Epatite.

Disturbi del sistema endocrino. Raro: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: eruzione cutanea, prurito, orticaria, iperidrosi. Raro: eruzioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), eritema fisso da farmaci. Non noto: iperpigmentazione cutanea, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme esudativo, reazioni di fotosensibilizzazione (vedere sezione «Avvertenze speciali»), vasculite leucocitoclastica, stomatite.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico.* Non comune: artralgia, mialgia. Raro: lesioni dei tendini (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»), inclusa tendinite (ad esempio del tendine d'Achille), debolezza muscolare, specialmente nei pazienti con miastenia grave (vedere sezione «Avvertenze speciali»). Non noto: rabdomiolisi, rottura del tendine (ad esempio del tendine d'Achille, vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»), rottura dei legamenti, rottura muscolare, artrite.

Disturbi renali e urinari. Non comune: aumento della creatinina nel siero. Raro: insufficienza renale acuta (ad esempio, dovuta a nefrite interstiziale).

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione.* Comune (solo per la forma del medicinale per somministrazione endovenosa): reazione nel sito di infusione (dolore, arrossamento). Non comune: astenia. Raro: febbre. Non noto: dolore (incluso dolore alla schiena, al torace, agli arti).

Tra gli altri effetti indesiderati associati all'uso di fluorochinoloni, si segnalano crisi di porfiria in pazienti con porfiria.

*Sono stati riportati casi molto rari, con durata di mesi o anni, che hanno portato a perdita di capacità lavorativa e potenzialmente irreversibili reazioni gravi che interessano diversi sistemi organici e organi di senso, talvolta più di uno (tali reazioni come tendinite, rottura del tendine, dolore agli arti, artralgia, alterazione della deambulazione, neuropatia associata a parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, del sonno, dell'udito, della vista e dell'olfatto), associate in alcuni casi all'uso di chinoloni e fluorochinoloni (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

** Nei pazienti trattati con fluorochinoloni sono stati osservati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, a volte complicati da rottura (inclusi casi letali), e rigurgito/insufficienza di una qualsiasi delle valvole cardiache (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

aLe reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la prima dose.

bLe reazioni cutanee e delle mucose possono talvolta verificarsi anche dopo la prima dose.

Tra gli altri effetti indesiderati associati all'assunzione di fluorochinoloni, si osservano crisi di porfiria in pazienti con porfiria.

Effetti indesiderati specifici: ansia, pensieri suicidari, attacchi di panico, neuralgia e disturbi di concentrazione come potenziali aspetti di effetti indesiderati gravi e invalidanti indotti dai fluorochinoloni, che possono portare a perdita di capacità lavorativa.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i sospetti effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Dopo l'apertura della confezione protettiva, il periodo di validità è di 24 ore.

Condizioni di conservazione.

Non congelare. Conservare nella confezione originale. Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere mescolato contemporaneamente con eparina, soluzioni alcaline (ad esempio, con bicarbonato di sodio), o altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezionamento.

100 ml di medicinale in sacca per infusione in confezione protettiva. 10 sacche in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

INFOMED FLUIDS S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Str. Teodor Pallady nr. 50, sector 3, Bucarest, codice 032266, Romania.