Levopro

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO LEVOPRO (LEVOPRO)

Composizione:

Principio attivo: levofloxacina;

100 ml di soluzione contengono 500 mg di levofloxacina emiidrato, calcolati come levofloxacina anidra al 100%;

Eccipienti: sodio cloruro, edetato disodico, acido cloridrico diluito, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido trasparente di colore giallo fino a giallo-verdastro. Osmolarità teorica – 300 mosmoli/l.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici appartenenti al gruppo delle chinoloni. Fluorochinoloni.

Codice ATC J01M A12.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

Levofloxacina – agente antibatterico sintetico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni,
enantiomero S(–) della miscela racemica del farmaco ofloxacina.

Mecanismo d'azione

Come agente antibatterico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA girasi e topoisomerasi IV.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Il grado di attività antibatterica della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) o l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) e la concentrazione inibitoria minima (MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza alla levofloxacina si sviluppa attraverso mutazioni progressive del sito bersaglio in entrambi i tipi di topoisomerasi II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Altri meccanismi di resistenza, come la permeabilità (tipica di Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso, possono inoltre influenzare la sensibilità alla levofloxacina.

È osservabile una resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni. Data il meccanismo d'azione, non esiste resistenza crociata tra levofloxacina e altre classi di agenti antibatterici.

Valori di cutoff

I valori di cutoff raccomandati dal Comitato europeo per la prova della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST) per la MIC della levofloxacina, che distinguono i microrganismi sensibili da quelli intermedio-sensibili (moderatamente resistenti) e quelli intermedio-sensibili da quelli resistenti, sono riportati nella seguente tabella di prova della MIC (mg/l).

Valori di cutoff clinici della MIC della levofloxacina stabiliti da EUCAST [European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing] (versione 10.0, 01-01-2020)

Tabella 1

Patogeni	Sensibili	Resistenti
Enterobacteriacae	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Staphylococcus aureus coagulasi negativi	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Enterococcus spp. 1	≤ 4 mg/l	> 4 mg/l
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	≤ 0,06 mg/l	> 0,06 mg/l
Moraxella catarrhalis	≤ 0,125 mg/l	> 0,125 mg/l
Helicobacter pylori	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Aerococcus sanguinicola e urinae 2	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Aeromonas spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Valori limite non legati alla specie 4	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l

1 Solo infezioni urinarie non complicate.

2 La conclusione sulla sensibilità può essere tratta in base alla sensibilità alla ciprofloxacina.

La diffusione della resistenza di singole specie può variare geograficamente e nel tempo; pertanto, è auspicabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare uno specialista, qualora la diffusione locale della resistenza sia tale da rendere discutibile l'utilità del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni.

Specie generalmente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi:

Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina*, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci dei gruppi C e G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Batteri aerobi Gram-negativi:

Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Batteri anaerobi:

Peptostreptococcus.

Altri:

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Specie per cui la resistenza acquisita (secondaria) può rappresentare un problema

Batteri aerobi Gram-positivi:

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina*, Staphylococcus coagulase spp.

Batteri aerobi Gram-negativi:

Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Batteri anaerobi:

Bacteroides fragilis.

Stirpi naturalmente resistenti

Aerobi Gram-positivi:

Enterococcus faecium.

* Gli S. aureus resistenti alla meticillina possono essere resistenti anche alle fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina.

Farmacocinetica.

Absorbimento

Dopo somministrazione orale, la levofloxacina viene rapidamente e quasi completamente assorbita, raggiungendo la concentrazione massima nel plasma entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è del 99-100%.

Il cibo influenza in modo minimo l'assorbimento della levofloxacina.

Lo stato stazionario viene raggiunto entro 48 ore con un regime di dosaggio di 500 mg 1 o 2 volte al giorno.

Distribuzione

Circa il 30-40% della levofloxacina si lega alle proteine plasmatiche. Il volume medio di distribuzione della levofloxacina è di circa 100 litri dopo somministrazione singola e ripetuta di una dose da 500 mg, indicando una diffusione ampia nei tessuti corporei.

Penetrazione nei tessuti e nei liquidi corporei

La levofloxacina è in grado di penetrare nella mucosa bronchiale, nel liquido dell'epitelio alveolare, nei macrofagi alveolari, nei tessuti polmonari, nella pelle (contenuto delle vescicole), nel tessuto della prostata e nell'urina. Tuttavia, penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Biotrasformazione

La levofloxacina è metabolizzata in misura molto ridotta; i metaboliti sono la desmetil-levofloxacina e l'ossido-N della levofloxacina. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della quantità di farmaco escreta con le urine. La levofloxacina è stereo-chimicamente stabile e non subisce inversione della struttura chirale.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale e endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma in modo relativamente lento (emivita di eliminazione pari a 6-8 ore). L'eliminazione avviene principalmente renale (oltre l'85% della dose somministrata). La clearance totale media della levofloxacina dopo una singola dose da 500 mg è stata di 175 ± 29,2 ml/min. Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione endovenosa e orale, indicando l'intercambiabilità di queste due vie (orale ed endovenosa).

Linearità

La levofloxacina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosi da 50 a 1000 mg.

Popolazioni particolari

Pazienti con insufficienza renale

L'insufficienza renale influenza la farmacocinetica della levofloxacina. Con il ridursi della funzionalità renale, l'eliminazione renale e la clearance diminuiscono, mentre l'emivita di eliminazione aumenta, come mostrato nella tabella seguente:

Tabella 2

Cliremza della creatinina (ml/min)	< 20	20-49	50-80
Cliremza renale (ml/min)	13	26	57
Periodo di emivita (ore)	35	27	9

Pazienti anziani

Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina tra pazienti giovani e pazienti anziani, eccetto quelle legate alla clearance della creatinina.

Differenze di genere

Un'analisi separata dei pazienti di sesso femminile e maschile ha mostrato lievi differenze nella farmacocinetica della levofloxacina in base al sesso. Non vi sono evidenze che tali differenze di genere siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Da somministrare agli adulti per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi sensibili al farmaco (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Avvertenze particolari»):

• polmonite non ospedaliera;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;

(per le infezioni sopra menzionate, il medicinale deve essere utilizzato solo quando l'uso di altri agenti antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento iniziale di tali infezioni non è appropriato o non è possibile);

• pielonefrite acuta, infezioni complicate delle vie urinarie (vedi sezione «Avvertenze particolari»);
• prostatite batterica cronica;
• forma polmonare del carbonchio: profilassi post-contatto e trattamento radicale (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Si devono considerare le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla levofloxacina, ad altri fluorochinoloni o agli eccipienti del medicinale.
• Epilessia.
• Lesioni tendinee associate a precedente trattamento con fluorochinoloni.
• Età pediatrica (sotto i 18 anni).
• Gravidanza.
• Allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla levofloxacina

Teofillina, fenbufene o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

Non è stata evidenziata un'interazione farmacocinetica tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia, l'associazione di chinoloni con teofillina, FANS e altri agenti che riducono la soglia convulsiva può determinare una significativa riduzione della soglia convulsiva. La concentrazione di levofloxacina in presenza di fenbufene è risultata circa il 13% più elevata rispetto all'assunzione di levofloxacina da sola.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l'eliminazione della levofloxacina. La clearance renale della levofloxacina diminuisce del 24% in presenza di cimetidina e del 34% in presenza di probenecid, poiché entrambi i farmaci possono bloccare la secrezione tubulare della levofloxacina. Tuttavia, alle dosi testate negli studi, è improbabile che le differenze cinetiche statisticamente significative abbiano rilevanza clinica. La levofloxacina deve essere utilizzata con cautela in associazione con medicinali che influenzano la secrezione tubulare, come probenecid e cimetidina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

Altre informazioni

Studi clinici di farmacologia hanno dimostrato che l'assunzione concomitante di levofloxacina con i seguenti medicinali non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della levofloxacina: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.

Effetto del medicinale Levopro su altri medicinali

Ciclosporina

L'emivita della ciclosporina aumenta del 33% quando somministrata contemporaneamente alla levofloxacina.

Antagonisti della vitamina K

Quando somministrati contemporaneamente ad antagonisti della vitamina K (ad esempio, warfarin), sono stati riportati aumenti dei parametri dei test di coagulazione (TP [tempo protrombinico] / rapporto normalizzato internazionale) e/o emorragie, che possono essere gravi. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di questi farmaci, è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Farmaci che prolungano l'intervallo QT

La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (ad esempio, agenti antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici) (vedi sezione «Avvertenze particolari. Prolungamento dell'intervallo QT»).

Altre informazioni importanti

Non si osserva alcun effetto della levofloxacina sulla farmacocinetica della teofillina (substrato marcatore del CYP1A2), indicando che la levofloxacina non è un inibitore del CYP1A2.

Caratteristiche d'uso.

Si deve evitare la prescrizione del medicinale nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni avverse gravi all'applicazione di chinoloni o fluorochinoloni. La terapia con levofloxacina in questi pazienti deve essere iniziata solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Uso nelle infezioni causate da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA)

È molto probabile che lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente presenti resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. Per tale motivo, la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni causate da MRSA, salvo nei casi in cui i risultati dei test di laboratorio abbiano confermato la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina (e qualora i comuni agenti antibatterici indicati per il trattamento delle infezioni da MRSA non siano adatti).

Uso nelle infezioni causate da E. coli

La resistenza di E. coli (il microrganismo più comune nelle infezioni delle vie urinarie) ai fluorochinoloni varia nei diversi paesi. Nella prescrizione del medicinale si deve tenere conto della diffusione locale della resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

Uso nella forma polmonare del carbonchio

La pratica clinica si basa su studi in vitro sulla sensibilità di Bacillus anthracis, nonché su dati sperimentali ottenuti su animali e su dati limitati di studi sull'uomo. I medici devono fare riferimento alle linee guida nazionali e/o internazionali concordate per il trattamento del carbonchio.

Reazioni avverse gravi, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili

In rari casi, nei pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dai fattori di rischio presenti, sono state riportate reazioni avverse gravi, prolungate (per diversi mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei (a volte più di uno contemporaneamente), come il sistema muscolo-scheletrico, il sistema nervoso, la psiche e gli organi di senso. Alla comparsa dei primi segni o sintomi di una qualsiasi reazione avversa grave, si deve interrompere immediatamente il trattamento con il medicinale e consultare un medico.

Durata dell'infusione

La durata raccomandata dell'infusione deve essere di almeno 30 minuti per 250 mg o di 60 minuti per 500 mg di soluzione per infusione di levofloxacina. È noto che durante l'infusione di ofloxacina possono svilupparsi tachicardia e temporanea riduzione della pressione arteriosa. In rari casi, a causa di un'improvvisa riduzione della pressione arteriosa, può svilupparsi un'insufficienza cardiovascolare. Se si osserva una riduzione significativa della pressione arteriosa durante l'infusione di levofloxacina (isomero L dell'ofloxacina), l'amministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Il contenuto di sodio deve essere considerato nei pazienti sottoposti a dieta con controllo dell'assunzione di sodio.

Tendinite e rottura dei tendini

La tendinite e la rottura dei tendini (in particolare del tendine d'Achille), talvolta bilaterale, possono manifestarsi già entro 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e, come riportato, anche diversi mesi dopo l'interruzione della terapia nei pazienti che hanno ricevuto dosi giornaliere di 1000 mg di levofloxacina. Il rischio di sviluppare tendinite e rottura tendinea aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, nei pazienti con trapianto d'organo e nei pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di corticosteroidi.

All'insorgenza dei primi segni di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), si deve interrompere il trattamento con il medicinale e considerare un'alternativa terapeutica. L'estremità colpita deve essere adeguatamente trattata (ad esempio immobilizzata). I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

Miomielo

Sono stati riportati casi di mioclonus in pazienti trattati con levofloxacina (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare mioclonus aumenta nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale se la dose di levofloxacina non è stata adeguatamente aggiustata in base alla clearance della creatinina. Alla prima comparsa di mioclonus, l'uso di levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Malattie causate da Clostridium difficile

La diarrea, specialmente se grave, persistente e/o emorragica, durante o dopo il trattamento con levofloxacina (anche per diverse settimane dopo il trattamento) può essere sintomo di una malattia causata da Clostridium difficile, la cui forma più grave è il colite pseudomembranosa (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). È importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. Se sospettata la colite pseudomembranosa, si deve immediatamente interrompere l'infusione di levofloxacina e iniziare immediatamente un trattamento appropriato. I farmaci che inibiscono la motilità intestinale sono controindicati in questa situazione clinica.

Pazienti predisposti alle convulsioni

I chinoloni possono ridurre la soglia convulsiva e indurre convulsioni.

Levopro, soluzione per infusione, è controindicato nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedere il paragrafo «Controindicazioni») e, come per gli altri chinoloni, deve essere usato con estrema cautela nei pazienti predisposti alle convulsioni, come pazienti con precedenti lesioni del sistema nervoso centrale (SNC), o in caso di assunzione concomitante di medicinali che riducono la soglia convulsiva cerebrale, come la teofillina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di comparsa di convulsioni (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con deficit latenti o manifesti dell'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche durante il trattamento con agenti antibatterici del gruppo dei chinoloni. Pertanto, il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti e si deve monitorare la possibile comparsa di emolisi.

Pazienti con insufficienza renale

Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, è necessaria un'adeguata correzione della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa (insufficienza renale) (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni di ipersensibilità

La levofloxacina può occasionalmente causare gravi reazioni di ipersensibilità potenzialmente letali (ad esempio angioedema, fino allo shock anafilattico), a volte già dopo la somministrazione della dose iniziale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di sviluppo di tali reazioni, si deve interrompere immediatamente l'uso del medicinale e consultare un medico.

Reazioni cutanee gravi

Nel corso dell'uso di levofloxacina sono state riportate gravi reazioni cutanee, compreso il necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o addirittura fatali (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Nei pazienti ai quali viene prescritto il medicinale, si devono descrivere i segni e i sintomi delle gravi reazioni cutanee e si deve garantire un monitoraggio attento. Alla comparsa di segni e sintomi che indicano tali reazioni, l'assunzione di levofloxacina deve essere immediatamente interrotta e si deve considerare un'alternativa terapeutica. Se un paziente sviluppa una grave reazione cutanea durante il trattamento con levofloxacina, come necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson o sindrome DRESS, il trattamento con levofloxacina non deve mai più essere ripreso in futuro.

Disglicemia

Come per altri chinoloni, sono stati riportati disturbi del livello di glucosio nel sangue, compresi ipoglicemia e iperglicemia, generalmente nei pazienti affetti da diabete mellito in terapia concomitante con medicinali ipoglicemizzanti (ad esempio glibenclamide) o insulina. Sono stati registrati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti diabetici a cui viene somministrato il medicinale si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di glucosio nel plasma (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Se un paziente riferisce alterazioni del livello di glucosio nel plasma, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un'alternativa terapeutica antibatterica non contenente fluorochinoloni.

Prevenzione della fotosensibilizzazione

Sono stati riportati casi di fotosensibilità con l'uso di levofloxacina (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Per evitare la fotosensibilità, ai pazienti non si raccomanda di esporsi a forti raggi solari o a radiazioni UV artificiali (ad esempio lampade UV artificiali, solarium) durante il trattamento con il medicinale e per 48 ore dopo l'interruzione della terapia.

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

È possibile un aumento dei valori dei test di coagulazione (PT/rapporto internazionale normalizzato) e/o emorragie nei pazienti che assumono levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarin). Pertanto, in caso di uso concomitante di questi medicinali, si deve monitorare l'andamento dei test di coagulazione (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni psicotiche

Sono state riportate reazioni psicotiche in pazienti che assumevano chinoloni, inclusa la levofloxacina. Molto raramente queste reazioni sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autodistruttivi, a volte già dopo una singola dose di levofloxacina (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Se un paziente sviluppa tali reazioni, l'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta e si devono adottare le opportune misure. Si raccomanda di usare la levofloxacina con cautela nei pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie psichiatriche.

Prolungamento dell'intervallo QT

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, devono essere usati con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, come:

• sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT;
• uso concomitante di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, neurolettici);
• squilibrio elettrolitico non corretto (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• malattie cardiache (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano l'intervallo QT. Pertanto, si deve usare cautela nell'uso di fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in queste categorie di pazienti (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia. Posologia nei pazienti anziani», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati», «Sovradosaggio»).

Neuropatia periferica

Nei pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni sono stati riportati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che hanno causato parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. In caso di comparsa di sintomi di neuropatia, come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, i pazienti in trattamento con il medicinale devono informare il proprio medico per prevenire uno stato potenzialmente irreversibile (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Disturbi epatobiliari

Sono stati riportati casi di epatite necrotizzante fino all'insufficienza epatica potenzialmente letale con l'assunzione di levofloxacina, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, come la setticemia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si deve raccomandare di interrompere il trattamento e consultare un medico se compaiono sintomi di malattia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Peggioramento della miastenia grave

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, hanno effetto di blocco neuromuscolare e possono peggiorare la debolezza muscolare nei pazienti con miastenia grave. Nel periodo post-marketing sono stati riportati gravi effetti indesiderati, inclusi casi fatali e condizioni che hanno richiesto misure di supporto respiratorio, in pazienti con miastenia grave trattati con fluorochinoloni. La levofloxacina non è raccomandata nei pazienti con anamnesi di miastenia grave.

Disturbi della vista

Se durante l'assunzione di levofloxacina si manifestano disturbi della vista o reazioni avverse agli organi della vista, si deve consultare immediatamente un medico (vedere i paragrafi «Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari» e «Effetti indesiderati»).

Superinfezione

L'uso di levofloxacina, specialmente prolungato, può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili (resistenti) al medicinale. Se durante la terapia si sviluppa una superinfezione, si devono adottare le opportune misure.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Nei pazienti che assumono levofloxacina, l'analisi delle urine per oppiacei può dare un risultato falso positivo. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi con metodi più specifici.

La levofloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis e, di conseguenza, causare risultati falsi negativi nella diagnosi batteriologica della tubercolosi.

Aneurisma o dissecazione dell'aorta e rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'assunzione di fluorochinoloni. Nei pazienti trattati con fluorochinoloni sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, a volte complicati da rottura (inclusi casi fatali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare positivo per aneurisma o malattia congenita delle valvole cardiache, o nei pazienti con diagnosi di aneurisma e/o dissecazione dell'aorta o malattia delle valvole cardiache, o in presenza di fattori di rischio o condizioni che possono causare:

• sia aneurisma che dissecazione dell'aorta e rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio alterazioni del tessuto connettivo, come la sindrome di Marfan, la sindrome di Ehlers-Danlos, la sindrome di Turner, la malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, artrite reumatoide) oppure in aggiunta:
• aneurisma e dissecazione dell'aorta (ad esempio malattie vascolari come l'arterite di Takayasu o l'arterite gigantocellulare, aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren) oppure in aggiunta:
• rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio endocardite infettiva).

Il rischio di sviluppare aneurisma e dissecazione dell'aorta e la loro rottura può aumentare anche nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa di dolore addominale improvviso, dolore toracico o dorsale, si deve raccomandare al paziente di consultare immediatamente un medico presso un reparto di emergenza.

Ai pazienti si deve raccomandare di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di dispnea acuta, nuovo episodio di palpitazioni, o sviluppo di edema addominale o degli arti inferiori.

Pancreatite acuta

Nei pazienti che assumono levofloxacina può manifestarsi pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. I pazienti che manifestano nausea, malessere, disagio addominale, dolore addominale acuto o vomito devono essere immediatamente sottoposti a esame. Se sospettata pancreatite acuta, si deve interrompere l'uso del medicinale. Se la diagnosi è confermata, non si deve riprendere il trattamento con levofloxacina. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Disturbi ematici

Durante il trattamento con levofloxacina può svilupparsi insufficienza del midollo osseo, comprese leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Se sospettati tali disturbi, si devono monitorare i risultati degli esami ematici. In caso di risultati anomali, si deve considerare l'interruzione del trattamento con levofloxacina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

I dati disponibili sull'uso di levofloxacina in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano tossicità riproduttiva diretta o indiretta (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). A causa della mancanza di studi nell'uomo e del possibile danno ai cartilagini articolari in crescita da parte dei chinoloni, il medicinale è controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Allattamento.

La levofloxacina è controindicata nelle donne che allattano. Non ci sono dati sufficienti sulla penetrazione della levofloxacina nel latte materno, anche se è noto che altri fluorochinoloni sono escreti nel latte materno. A causa della mancanza di studi nell'uomo e del possibile danno ai cartilagini articolari in crescita da parte dei fluorochinoloni, il medicinale è controindicato durante l'allattamento (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).

Fertilità.

La levofloxacina non ha causato disturbi della fertilità e della funzione riproduttiva negli animali.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

La levofloxacina ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad esempio vertigini, sonnolenza, disturbi della vista) possono ridurre la capacità di concentrazione e la rapidità di reazione del paziente e, pertanto, aumentare il rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio alla guida di un'auto o durante il lavoro con macchinari).

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale per somministrazione endovenosa deve essere utilizzato entro 3 ore dalla perforazione del tappo di gomma. Non è necessaria la protezione dalla luce durante l'infusione. In condizioni di illuminazione ambientale, la soluzione per somministrazione endovenosa può essere conservata per un massimo di 3 giorni senza protezione dalla luce.

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa lentamente, 1 o 2 volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla sensibilità all'antibiotico del possibile agente patogeno.

È possibile passare dalla somministrazione endovenosa iniziale di levofloxacina alla somministrazione orale in conformità con le istruzioni per l'uso medico di levofloxacina in forma di compresse, in base alle condizioni del paziente. Considerata l'equivalenza biologica tra le forme orale e parenterale, è possibile mantenere lo stesso dosaggio.

Per il trattamento di adulti con funzionalità renale normale, nei quali il clearance della creatinina è superiore a 50 ml/min, si raccomandano le seguenti dosi del medicinale:

Tabella 3

Indicazioni	Dose giornaliera (in base al grado di gravità)	Durata del trattamento* (in base al grado di gravità)
Pneumonia non ospedaliera	500 mg 1–2 volte	7–14 giorni
Pielonefrite acuta	500 mg 1 volta	7–10 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie	500 mg 1 volta	7–14 giorni
Prostatite batterica cronica	500 mg 1 volta	28 giorni
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	500 mg 1–2 volte	7–14 giorni
Forma polmonare del carbonchio	500 mg 1 volta	8 settimane

* La durata del trattamento comprende la somministrazione endovenosa e orale del medicinale. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa all’assunzione orale dipende dal quadro clinico, ma di solito avviene entro 2-4 giorni.

Dosaggio per adulti con compromissione della funzionalità renale, in cui il clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min:

Tabella 4

Regime di dosaggio
Clearance della creatinina	250 mg/24 ore	500 mg/24 ore	500 mg/12 ore
50-20 ml/min	prima dose – 250 mg successive – 125 mg/24 ore	prima dose – 500 mg successive – 250 mg/24 ore	prima dose – 500 mg successive – 250 mg/12 ore
19-10 ml/min	prima dose – 250 mg successive – 125 mg/48 ore	prima dose – 500 mg successive – 125 mg/24 ore	prima dose – 500 mg successive – 125 mg/12 ore
<10 ml/min (nonché durante emodialisi e PDCA1)	prima dose – 250 mg successive – 125 mg/48 ore	prima dose – 500 mg successive – 125 mg/24 ore	prima dose – 500 mg successive – 125 mg/24 ore

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (CAPD), non sono necessarie dosi supplementari.

Dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

In questi pazienti non è necessaria alcuna correzione del dosaggio, poiché levofloxacina è minimamente metabolizzata nel fegato ed è eliminata principalmente attraverso i reni.

Dosaggio nei pazienti anziani.

Se la funzionalità renale è normale, non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» sotto «Tendinite e rottura dei tendini» e «Prolungamento dell'intervallo QT»).

Modalità di somministrazione

Levopro, soluzione per infusione, deve essere somministrato come infusione endovenosa lenta; la soluzione deve essere somministrata 1-2 volte al giorno. La durata dell'infusione deve essere di almeno 30 minuti per una dose di 250 mg e di almeno 60 minuti per una dose di 500 mg (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. Come per altri agenti antibatterici, si raccomanda di continuare il trattamento con Levopro almeno per 48-72 ore dopo la normalizzazione della temperatura corporea o dopo la conferma microbiologica dell'eradicazione del patogeno.

Popolazione pediatrica.

L'uso di questo medicinale è controindicato nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Sulla base dei risultati degli studi di tossicità sugli animali e degli studi clinici di farmacologia con dosi superiori a quelle terapeutiche, i sintomi più rilevanti previsti in caso di sovradosaggio di levofloxacina riguardano il sistema nervoso centrale, come confusione mentale, alterazioni della coscienza, capogiri, convulsioni, allucinazioni, tremore e prolungamento dell'intervallo QT.

Durante le indagini post-marketing sono stati osservati effetti indesiderati a carico del SNC come confusione mentale, convulsioni, mioclonus, allucinazioni e tremore.

In caso di sovradosaggio, si deve adottare una terapia sintomatica in base alle manifestazioni cliniche. Si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, compresa l'ECG, a causa del possibile prolungamento dell'intervallo QT. L'emodialisi, compresa la dialisi peritoneale o la CAPD, non è efficace nell'eliminare la levofloxacina dall'organismo. Non esistono antidoti specifici.

Effetti indesiderati.

Le informazioni riportate di seguito si basano sui dati di studi clinici condotti su oltre 8300 pazienti e su una vasta esperienza post-marketing.

La frequenza degli effetti indesiderati è stata definita secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni. Non comune: infezioni fungine, comprese quelle causate da funghi del genere Candida. Resistenza dei microrganismi patogeni.

Sistema emolinfopoietico. Non comune: leucopenia, eosinofilia. Raro: trombocitopenia, neutropenia. Frequenza non nota: insufficienza del midollo osseo, compresa anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Sistema immunitario. Raro: reazioni di ipersensibilità, compresa angioedema (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Frequenza non nota: shock anafilattico, reazioni anafilattoidi (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Metabolismo e nutrizione. Non comune: anoressia. Raro: ipoglicemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito, coma ipoglicemico (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Frequenza non nota: iperglicemia (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sistema nervoso psichico*. Frequente: insonnia. Non comune: ansia, confusione mentale, irrequietezza. Raro: disturbi psicotici (ad esempio con allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, disturbi del sonno, incubi notturni, delirio. Frequenza non nota: reazioni psicotiche con comportamento autodistruttivo, compresi pensieri suicidi e tentativi di suicidio (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), mania.

Sistema nervoso*. Frequente: cefalea, capogiri. Non comune: sonnolenza, tremore, disgeusia. Raro: convulsioni (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), parestesia, perdita di memoria. Frequenza non nota: neuropatia sensoriale o sensorimotoria periferica (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), alterazioni dell’olfatto (parosmia), compresa anosmia (perdita dell’olfatto), discinesia (disturbo della coordinazione motoria), disturbi extrapiramidali, ageusia (perdita del gusto), sincope (svenimento), ipertensione intracranica benigna, mioclonus.

Organi della vista*. Raro: disturbi visivi, ad esempio annebbiamento della vista (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Frequenza non nota: perdita temporanea della vista (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), uveite.

Organi dell’udito e dell’equilibrio*. Non comune: vertigini. Raro: tinnito. Frequenza non nota: perdita dell’udito, alterazioni dell’udito.

Sistema cardiaco**. Raro: tachicardia, palpitazioni. Frequenza non nota: tachicardia ventricolare che può portare all’arresto cardiaco, aritmia ventricolare e tachicardia ventricolare tipo torsione di punta (soprattutto in pazienti a rischio di prolungamento dell’intervallo QT), prolungamento dell’intervallo QT osservato all’ECG (vedere sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Sovradosaggio»).

Sistema vascolare**. Frequente: flebite (solo per le formulazioni da somministrare per via endovenosa). Raro: ipotensione arteriosa.

Apparato respiratorio, torace e mediastino. Non comune: dispnea. Frequenza non nota: broncospasmo, pneumonite allergica.

Apparato gastrointestinale. Frequente: diarrea, vomito, nausea. Non comune: dolore addominale, dispepsia, distensione addominale, stitichezza. Frequenza non nota: diarrea emorragica, che raramente può indicare enterocolite, compresa colite pseudomembranosa (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), pancreatite (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Fegato e vie biliari. Frequente: aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT). Non comune: aumento della bilirubina ematica. Frequenza non nota: ittero e gravi danni epatici, compresi casi letali di insufficienza epatica acuta, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), epatite.

Sistema endocrino. Raro: sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).

Pelle e tessuto sottocutaneo*b. Non comune: eruzioni cutanee, prurito, orticaria, iperidrosi. Raro: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), dermatite da farmaco fissa. Frequenza non nota: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, reazioni di fotosensibilizzazione (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), vasculite leucocitoclastica, stomatite, iperpigmentazione cutanea.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo*. Non comune: artralgia, mialgia. Raro: lesioni tendinee (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), compresa tendinite (ad esempio del tendine d’Achille), debolezza muscolare, che può essere particolarmente rilevante nei pazienti con miastenia (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Frequenza non nota: necrosi acuta del muscolo scheletrico (rabdomiolisi), rottura del tendine, ad esempio del tendine d’Achille (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), rottura dei legamenti, rottura muscolare, artrite.

Renali e sistema urinario. Non comune: aumento dei livelli di creatinina nel siero. Raro: insufficienza renale acuta (ad esempio, dovuta a nefrite interstiziale).

Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione*. Frequente: reazione nel sito di infusione: dolore, arrossamento (in caso di somministrazione endovenosa). Non comune: astenia. Raro: febbre. Frequenza non nota: dolore (compreso dolore alla schiena, al torace e agli arti).

Tra gli altri effetti indesiderati associati all’uso di fluorochinoloni:

• attacchi di porfiria in pazienti con porfiria; ansia, pensieri suicidi, attacchi di panico, nevralgia e disturbi di concentrazione, che possono essere manifestazioni di effetti indesiderati gravi, persistenti e invalidanti causati dai fluorochinoloni.

a Le reazioni anafilattiche e anafilattoidi talvolta possono verificarsi anche dopo la prima dose.

b Le reazioni a carico della cute e delle mucose talvolta possono verificarsi anche dopo la prima dose.

* In casi molto rari, nei pazienti che hanno ricevuto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e dai fattori di rischio presenti, sono stati osservati effetti indesiderati gravi, persistenti (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessavano diversi sistemi organici e organi di senso (a volte più di uno contemporaneamente), compresi effetti come tendinite, rottura del tendine, artralgia, dolore agli arti, alterazioni della deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno, alterazioni dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto.

** Nei pazienti trattati con fluorochinoloni sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Incompatibilità.

Levopro non deve essere miscelato con eparina o soluzioni alcaline (ad esempio, bicarbonato di sodio), né con altri medicinali, eccetto quelli specificati nella sezione «Modalità e posologia».

Miscelazione con altre soluzioni per infusione

Levopro è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:

• soluzione di cloruro di sodio 0,9%;
• glucosio monoidrato al 5%;
• soluzioni multicomponente per nutrizione parenterale (amminoacidi, carboidrati, elettroliti).

Periodo di validità. 3 anni.

Conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo protetto dalla luce e inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 100 ml o 150 ml in flacone, 1 flacone per confezione.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni privata «Infuziya».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 21034, città di Vinnytsia, via Voloshkova, n. 55

oppure

Ucraina, 23219, Oblast’ di Vinnytsia, distretto di Vinnytsia, villaggio Vinnytski Khutory, via Nemirivske shose, n. 84A.

Richiedente. Società a responsabilità limitata «ES FARMA».

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01010, città di Kiev, via Ivan Mazepa, 3, ufficio 174.