Levomin 30

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LEVOMIN® 30

Composizione:

sostanze attive: etinilestradiolo, levonorgestrel;

1 compressa rivestita con film contiene: etinilestradiolo 0,03 mg, levonorgestrel 0,15 mg;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato, amido di mais, maltodestrina, sodio glicolato amilico (tipo A), magnesio stearato, miscela gialla per rivestimento film (ipromellosa 6 cP, biossido di titanio, macrogolo 400, ossido di ferro giallo E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde rivestite con film di colore giallo senza difetti del rivestimento.

Gruppo farmacoterapeutico. Contraccettivi ormonali per uso sistemico. Progestinici ed estrogeni, combinazione fissa. Levonorgestrel ed etinilestradiolo.

Codice ATC G03A A07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'azione contraccettiva dei contraccettivi orali combinati (COC) si basa sull'interazione di diversi fattori, i più importanti dei quali sono l'inibizione dell'ovulazione e il cambiamento della secrezione cervicale.

Farmacocinetica.

Levonorgestrel.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il levonorgestrel viene assorbito rapidamente e completamente. La concentrazione massima nel siero è di circa 2,3 ng/ml e viene raggiunta circa 1,3 ore dopo una singola dose del medicinale «Levomin 30». La biodisponibilità è quasi del 100%.

Distribuzione. Il levonorgestrel si lega all'albumina sierica e alla globulina legante gli steroidi sessuali. Solo l'1,1% della concentrazione totale della sostanza nel siero è presente come steroidi liberi; circa il 65% è legato specificamente alla globulina legante gli steroidi sessuali e il 35% è legato in modo non specifico all'albumina. L'aumento del livello della globulina legante gli steroidi sessuali indotto dall'etinilestradiolo influenza la distribuzione del levonorgestrel tra le proteine sieriche, causando un aumento della frazione legata alla globulina legante gli steroidi sessuali e una riduzione della frazione legata all'albumina. Il volume di distribuzione apparente del levonorgestrel è di 129 l dopo somministrazione singola.

Metabolismo. Il levonorgestrel viene completamente metabolizzato. I metaboliti principali nel plasma sono le forme non coniugate e coniugate del 3α,5β-tetraidrolevonorgestrel. Secondo i risultati degli studi in vitro e in vivo, l'enzima principale coinvolto nel metabolismo del levonorgestrel è il CYP3A4. La velocità di eliminazione dal siero è di circa 1,0 ml/min/kg.

Eliminazione. Il livello di levonorgestrel nel siero diminuisce in due fasi. La distribuzione nella fase terminale è caratterizzata da un'emivita di circa 25 ore.

Il levonorgestrel non viene escreto in forma invariata. I metaboliti vengono eliminati con le urine e con la bile (nelle feci) in rapporto 1:1. L'emivita dei metaboliti è di circa un giorno.

Condizione di equilibrio. Durante l'uso prolungato delle compresse «Levomin 30», il livello di levonorgestrel nel siero aumenta di circa tre volte, raggiungendo uno stato di equilibrio nella seconda metà del ciclo di trattamento. La farmacocinetica del levonorgestrel è influenzata dal livello della globulina legante gli steroidi sessuali, che aumenta di circa 1,5–1,6 volte dopo somministrazione orale di estradiolo. Questo porta anche a una riduzione della clearance e del volume di distribuzione allo stato di equilibrio (0,7 ml/min/kg e circa 100 l).

Ethinilestradiolo.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l'etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. La concentrazione massima nel siero è di circa 50 pg/ml e viene raggiunta entro 1–2 ore dopo l'assunzione della compressa «Levomin 30». Durante l'assorbimento e il primo passaggio epatico, l'etinilestradiolo viene ampiamente metabolizzato, con una biodisponibilità orale media di circa il 45% (le variazioni individuali vanno dal 20 al 65%).

Distribuzione. L'etinilestradiolo si lega in modo ampio (circa il 98%), ma non specifico, all'albumina sierica e induce un aumento della concentrazione sierica della globulina legante gli steroidi sessuali. Il volume di distribuzione apparente è stato determinato essere tra 2,8 e 8,6 l/kg.

Metabolismo. L'etinilestradiolo subisce coniugazione presistemica nella mucosa dell'intestino tenue e nel fegato. Il metabolismo principale avviene attraverso idrossilazione aromatica, con la formazione di numerosi altri metaboliti idrossilati e metilati, che si riscontrano come metaboliti liberi e come coniugati sotto forma di solfati e glucuronidi nel siero. La clearance metabolica è di circa 2,3–7 ml/min/kg.

Eliminazione. Il livello di etinilestradiolo nel siero diminuisce in due fasi, con emivite di circa 1 ora e 10–20 ore rispettivamente.

L'etinilestradiolo non viene eliminato in forma invariata; i suoi metaboliti vengono eliminati con le urine e con la bile in rapporto 4:6. L'emivita dei metaboliti è di circa un giorno.

Condizione di equilibrio. La concentrazione di etinilestradiolo nel siero aumenta in modo bifasico durante l'uso prolungato delle compresse «Levomin 30». A causa della variabilità dell'emivita terminale nel siero, con l'assunzione giornaliera la concentrazione di equilibrio di etinilestradiolo nel siero viene raggiunta dopo circa una settimana.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione orale.

Nel decidere se prescrivere il medicinale Levomin 30, si devono considerare i fattori di rischio esistenti per ciascuna singola paziente, in particolare il rischio di tromboembolia venosa (TEV), e in che misura il rischio di TEV con Levomin 30 si confronta con quello di altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Controindicazioni.

I contraccettivi orali combinati (COC) non devono essere utilizzati in presenza di una qualsiasi delle condizioni o malattie elencate di seguito. Se una qualsiasi di queste condizioni o malattie insorge per la prima volta durante l'uso di COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Tromboembolia venosa (TEV).

• Tromboembolia venosa attuale (incluso l'uso di terapia anticoagulante) o anamnesi di tromboembolia venosa (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
• Predisposizione ereditaria o acquisita alla trombosi venosa, manifestata da resistenza alla proteina C attivata, compreso il fattore V di Leiden, carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S.
• Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).
• Alto rischio di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Tromboembolia arteriosa (TEA).

• Tromboembolia arteriosa attuale o anamnesi di tromboembolia arteriosa (ad esempio, infarto miocardico), sintomi prodromici di trombosi (ad esempio, angina pectoris).

• Disturbi cerebrovascolari attuali o anamnesi di tali disturbi, sintomi prodromici (ad esempio, attacco ischemico transitorio).

• Predisposizione ereditaria o acquisita alla trombosi arteriosa, manifestata da iperomocisteinemia e presenza di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulant).

• Emicrania con sintomi neurologici focali in anamnesi.

• Presenza di gravi o multipli fattori di rischio per trombosi arteriosa (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»):

• diabete mellito con sintomi vascolari;

• ipertensione grave;

• dislipoproteinemia grave.

• Gravi malattie epatiche, anche in anamnesi, finché i parametri di funzionalità epatica non tornano entro i limiti normali.

• Presenza attuale o in anamnesi di tumori epatici (benigni o maligni).

• Cancro al seno, anche in anamnesi, che potrebbe essere sensibile agli ormoni (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego», sottosezione «Neoplasie»).

• Emorragia vaginale di eziologia sconosciuta.

• Amenorrea di eziologia sconosciuta.

• Ipersensibilità ai principi attivi (levonorgestrel, etinilestradiolo) o a qualsiasi altro componente del medicinale.

• Uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Attenzione: si raccomanda di esaminare attentamente i fogli illustrativi dei medicinali concomitanti al fine di identificare potenziali interazioni.

Effetto di altri medicinali su Levomin 30.

Possono verificarsi interazioni con medicinali che inducono enzimi microsomiali. Ciò può portare ad un aumento del clearance degli ormoni sessuali, perdita di efficacia contraccettiva e/o emorragie da rottura.

Strategia

L'induzione enzimatica può manifestarsi entro pochi giorni dall'inizio del trattamento. L'induzione massima si verifica generalmente entro alcune settimane. Dopo l'interruzione del trattamento, l'induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Uso a breve termine. Durante il trattamento con uno qualsiasi di questi medicinali, la donna deve temporaneamente utilizzare un metodo di barriera in aggiunta all'assunzione di COC o scegliere un altro metodo contraccettivo. Durante il trattamento con medicinali che inducono enzimi microsomiali, il metodo di barriera deve essere utilizzato per tutta la durata del trattamento con il medicinale e per ulteriori 28 giorni dopo la sua interruzione. Se l'uso di tale medicinale continua e le compresse nel blister di COC sono terminate, si deve iniziare immediatamente con le compresse del blister successivo di COC, senza l'intervallo abituale senza assunzione di compresse.

Uso a lungo termine. Alle donne che assumono a lungo principi attivi che inducono enzimi epatici si raccomanda di scegliere un altro metodo contraccettivo non ormonale affidabile.

Pubblicazioni scientifiche hanno riportato i seguenti tipi di interazioni:

Farmaci che aumentano il clearance di COC (riduzione dell'efficacia di COC per induzione enzimatica), ad esempio: fenitoina, bosentan, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina e farmaci per il trattamento dell'HIV – ritonavir, nevirapina ed efavirenz – e probabilmente anche ossicarbamazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e prodotti a base di erba di San Giovanni (hypericum perforatum).

Farmaci con effetto variabile sul clearance di COC.

L'uso concomitante di COC con molte combinazioni di inibitori della proteasi HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, in particolare combinazioni con inibitori del virus dell'epatite C (HCV), può aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L'effetto complessivo di queste variazioni può essere rilevante in alcuni casi.

Pertanto, si raccomanda di esaminare attentamente i fogli illustrativi dei medicinali concomitanti per il trattamento di HIV/HCV al fine di identificare potenziali interazioni e formulare le raccomandazioni necessarie. In caso di dubbi, la donna che assume inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa deve utilizzare un ulteriore metodo contraccettivo di barriera.

Farmaci che aumentano il clearance di COC (inibitori enzimatici).

La rilevanza clinica della potenziale interazione con inibitori enzimatici rimane sconosciuta. L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici, o di entrambe queste sostanze.

Con l'uso di etoricoxib in dosi da 60–120 mg al giorno, la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo aumenta di 1,4 o 1,6 volte quando assunto contemporaneamente a un COC contenente 35 µg di etinilestradiolo.

Effetto di COC su altri medicinali.

Troleandomicina può aumentare il rischio di colestasi intraepatica quando usata contemporaneamente a COC.

I COC possono influenzare il metabolismo di altri medicinali. Quando usati contemporaneamente a contraccettivi orali, si è osservato un aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina. I COC possono indurre il metabolismo della lamotrigina e quindi ridurre il livello plasmatico di lamotrigina al di sotto del range terapeutico.

Dati clinici suggeriscono che l'etinilestradiolo inibisce il clearance dei substrati del CYP1A2, portando a un aumento lieve (ad esempio, teofillina) o moderato (ad esempio, tizanidina) delle loro concentrazioni plasmatiche.

In vitro, l'etinilestradiolo è un inibitore reversibile del CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, nonché un inibitore irreversibile del CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2. Dati clinici indicano che l'etinilestradiolo non aumenta o aumenta lievemente le concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 (ad esempio, midazolam), mentre inibisce il clearance dei substrati del CYP1A2, causando un aumento lieve (ad esempio, teofillina) o moderato (ad esempio, tizanidina) delle loro concentrazioni plasmatiche.

Interazione farmacodinamica

Durante studi clinici in pazienti trattati per infezioni da epatite C (HCV) con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si è osservato un aumento significativo dei livelli di transaminasi (ALT), superando il limite superiore della norma (LSN) di 5 volte più frequentemente nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, un aumento dei livelli di ALT è stato osservato anche con l'uso di antivirali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC (vedere le sezioni «Controindicazioni»).

Pertanto, le pazienti che assumono Levomin 30 devono passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio, metodi contenenti solo progestinici o metodi non ormonali) prima dell'inizio di tale terapia combinata. L'assunzione di Levomin 30 può essere ripresa 2 settimane dopo la fine del trattamento con queste terapie combinate.

Altre forme di interazione.

Esami di laboratorio.

L'assunzione di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici di funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, nonché i livelli di proteine plasmatiche (trasporto) (ad esempio, globulina legante i corticosteroidi e frazioni lipidiche/lipoproteiche), i parametri del metabolismo dei carboidrati e quelli della coagulazione e fibrinolisi del sangue. Le variazioni si verificano generalmente entro i limiti normali di laboratorio.

Interazioni farmacodinamiche.

L'uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, con o senza ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumenta il rischio di aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»). Pertanto, le pazienti che assumono Levomin 30 devono passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio, contraccezione solo a base di progestinici o metodi non ormonali) prima di iniziare il trattamento con queste terapie combinate. L'uso di Levomin 30 può essere ripreso 2 settimane dopo la fine del trattamento con queste terapie.

Caratteristiche d'uso.

Avvertenze.

In presenza di qualsiasi malattia o fattori di rischio elencati di seguito, si deve valutare individualmente il rapporto beneficio/rischio prima di iniziare l'uso di CAC. In caso di peggioramento delle condizioni o di insorgenza di uno qualsiasi di questi fattori di rischio, è necessario consultare il medico per decidere sull'opportunità di interrompere l'uso del medicinale.

Rischio di TVP.

L'uso di contraccettivi ormonali combinati comporta un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TVN). La decisione di usare il medicinale «Levomin 30» deve essere presa solo dopo averne discusso con la donna, assicurandosi che comprenda quanto segue:

• il rischio di TVN associato all'uso del medicinale «Levomin 30»;
• l'influenza dei fattori di rischio individuali della donna;
• il rischio di TVN è massimo durante il primo anno di uso di un contraccettivo ormonale combinato.

Esistono evidenze che il rischio aumenti quando si riprende l'uso di CAC dopo una pausa di 4 settimane o più.

In donne che non usano CAC e non sono in stato di gravidanza, l'incidenza di tromboembolia venosa (TVN) è di 2 casi ogni 100 000 donne all'anno. Tuttavia, in una singola donna, il rischio può essere molto più elevato, a seconda dei suoi fattori di rischio di base.

L'incidenza di tromboembolia venosa (TVN) in donne che usano contraccettivi ormonali contenenti levonorgestrel è di circa 61 casi ogni 100 000 donne all'anno.

L'incidenza di tromboembolia venosa (TVN) con l'uso di CAC a basso contenuto di estrogeni è inferiore al rischio di TVN associato alla gravidanza o al periodo post-partum.

La TVN può portare a esito letale nel 1**–**2% dei casi.

Numero di casi di TVN ogni 10 000 donne all'anno

Sono stati riportati molto raramente casi di trombosi in altri vasi sanguigni, come arterie e vene epatiche, renali, vasi mesenterici e vasi della retina, in donne che assumevano contraccettivi ormonali.

Fattori che aumentano il rischio di TVN in donne che usano CAC.

Il rischio di TVN in donne che usano CAC aumenta significativamente in presenza di ulteriori fattori di rischio (vedi tabella seguente). «Levomin 30» è controindicato se la donna presenta più fattori di rischio che determinano un elevato rischio di trombosi venosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l'aumento del rischio potrebbe essere maggiore della semplice somma dei singoli fattori: in tal caso, si deve considerare il rischio complessivo di TVN. Se il rapporto beneficio/rischio è considerato negativo, non si deve prescrivere un CAC (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tabella. Fattori di rischio per TVN

Non esiste un consenso univoco riguardo al possibile ruolo delle vene varicose e della tromboflebite superficiale nello sviluppo della tromboembolia venosa.

È necessario considerare il rischio aumentato di tromboembolia durante la gravidanza e nel periodo post-parto di sei settimane (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Sintomi di TVP (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare). In caso di comparsa di sintomi, si raccomanda alla donna di rivolgersi immediatamente al medico e di informare il personale sanitario che sta assumendo un COC.

L’insorgenza di uno o più di questi sintomi può essere motivo di interruzione immediata del trattamento con il medicinale «Levomin 30».

I sintomi della trombosi venosa profonda possono essere:

• gonfiore insolito e unilaterale di un arto inferiore e/o di una vena dell’arto inferiore;
• dolore alla gamba, che può manifestarsi solo durante la stazione eretta o la deambulazione;
• aumento della temperatura nell’arto colpito; arrossamento o pallore della cute della gamba.

I sintomi dell’embolia polmonare possono essere:

• insorgenza improvvisa di dispnea inspiegata o di tachipnea;
• tosse improvvisa, eventualmente con emottisi;
• dolore toracico acuto;
• capogiri;
• palpitazioni rapide o irregolari.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio, dispnea, tosse) non sono specifici e possono essere interpretati erroneamente come condizioni più comuni e meno gravi (ad esempio, infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere dolore improvviso o gonfiore, nonché un marcato cianosi degli arti.

Se l’occlusione vascolare interessa l’occhio, i sintomi possono variare da una perdita visiva asintomatica fino alla completa perdita della vista. In alcuni casi, la perdita della vista può verificarsi molto improvvisamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (ATE).

I dati degli studi epidemiologici associano inoltre l’uso dei COC a un aumento del rischio di infarto miocardico, attacco ischemico transitorio e ictus. La tromboembolia arteriosa può avere conseguenze fatali.

Fattori che aumentano il rischio di tromboembolia arteriosa (ATE) nelle donne che assumono COC.

Il rischio di ATE nelle donne che assumono COC aumenta significativamente in presenza di ulteriori fattori di rischio (vedere la tabella seguente). La presenza di un singolo fattore di rischio grave o di più fattori di rischio per malattie arteriose o venose può rappresentare una controindicazione (vedere la sezione «Controindicazioni»). Se il rapporto rischio-beneficio è sfavorevole, non si deve assumere un COC (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Tabella. Fattori di rischio per ATE

Sintomi di ETA.

In caso di comparsa di sintomi, si raccomanda alla donna di rivolgersi immediatamente al medico e di informare il personale sanitario che sta assumendo un contraccettivo ormonale combinato (COC).

In caso di ictus possono manifestarsi i seguenti sintomi:

• intorpidimento improvviso o debolezza marcata del viso, delle braccia o delle gambe, specialmente da un solo lato o in una sola parte del corpo;
• disturbo improvviso della motilità, vertigini, perdita dell'equilibrio o alterazione della coordinazione;
• disturbo improvviso del linguaggio o afasia;
• perdita visiva improvvisa, parziale o totale;
• cefalea improvvisa, intensa o prolungata senza causa apparente;
• perdita di coscienza con o senza convulsioni.

Sintomi che indicano un attacco ischemico transitorio.

In caso di infarto miocardico possono manifestarsi i seguenti sintomi:

• dolore, disagio, pressione, pesantezza o sensazione di espansione nel torace, nelle braccia o al di sotto dello sterno;
• disagio che si irradia alla schiena, alla mascella, alla gola, alle braccia o allo stomaco;
• sensazione di pesantezza, disturbi digestivi o dispnea;
• sudorazione, nausea, vomito o vertigini;
• debolezza estrema, ansia o affanno;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Neoplasie.

I risultati di alcuni studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di cancro alla cervice uterina con l'uso prolungato di COC, ma questa affermazione rimane controversa poiché non è ancora chiaro fino a che punto i risultati degli studi tengano conto di fattori di rischio concomitanti, come il comportamento sessuale e l'infezione da papillomavirus umano (HPV).

Cancro al seno

Levonorgestrel/etinilestradiolo è controindicato nelle donne con cancro al seno, anche in anamnesi, poiché il cancro al seno può essere sensibile agli ormoni (vedi sezione «Controindicazioni»).

Gli studi epidemiologici non hanno rilevato un legame coerente tra l'uso di contraccettivi orali combinati (COC) e il rischio di cancro al seno. Gli studi non mostrano alcun legame tra l'uso attuale o passato di COC e il rischio di cancro al seno. Tuttavia, alcuni studi riportano un lieve aumento del rischio di cancro al seno tra coloro che assumono COC o che hanno smesso di assumerli da meno di 6 mesi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici indica un lieve aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di sviluppare cancro al seno nelle donne che assumono COC. Questo rischio aumentato si riduce gradualmente entro 10 anni dal termine dell'assunzione di COC. Poiché il cancro al seno nelle donne sotto i 40 anni è raro, l'aumento della frequenza di diagnosi di cancro al seno nelle donne che assumono o hanno recentemente assunto COC è trascurabile rispetto al rischio generale di cancro al seno.

In casi isolati, in donne che assumono COC sono state osservate neoplasie epatiche benigne e, più raramente, maligne. In alcuni casi, queste neoplasie hanno causato emorragia intraperitoneale potenzialmente letale. In caso di comparsa, nelle donne che assumono COC, di sintomi di forte dolore nell'area epigastrica, di aumento delle dimensioni del fegato o di segni di emorragia intraperitoneale, nella diagnosi differenziale va considerata la presenza di una neoplasia epatica.

Altri stati.

Le donne con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di tale alterazione appartengono al gruppo a rischio di sviluppare pancreatite durante l'assunzione di COC.

Sebbene sia stato riportato un lieve aumento della pressione arteriosa in molte donne che assumono qualsiasi tipo di COC, le segnalazioni di aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa sono state sporadiche. Solo in rari casi è giustificata la sospensione del COC. Non è stato stabilito un legame sistematico tra l'uso di COC e ipertensione con manifestazioni cliniche. Se durante l'assunzione di COC una donna con anamnesi di ipertensione sviluppa un'ipertensione clinicamente evidente e persistente o significativi aumenti della pressione arteriosa non adeguatamente controllati con terapia antiipertensiva, il COC deve essere sospeso. Se appropriato, l'assunzione di COC può essere ripresa dopo il raggiungimento della normotensione con terapia antiipertensiva.

È stato riportato l'insorgenza o il peggioramento delle seguenti condizioni durante la gravidanza e con l'uso di COC, ma il loro legame con l'uso di COC non è definitivamente chiarito: ittero e/o prurito associato a colestasi; formazione di calcoli nella cistifellea; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham; herpes gestazionale; perdita dell'udito associata a otosclerosi, depressione.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di edema angioneurotico ereditario o acquisito.

In caso di disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica, può rendersi necessario interrompere l'assunzione di COC finché i parametri epatici non tornano alla normalità. L'assunzione di COC deve essere interrotta in caso di recidiva di ittero colestasico e/o prurito associato a colestasi, insorti per la prima volta durante la gravidanza o un precedente trattamento con ormoni sessuali.

Sebbene i COC possano influenzare la resistenza all'insulina periferica e la tolleranza al glucosio, non ci sono dati che indichino la necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che assumono COC a basso dosaggio. Tuttavia, le donne affette da diabete devono essere attentamente monitorate, specialmente nelle prime fasi dell'assunzione di COC.

Sono stati riportati casi di peggioramento della depressione endogena, epilessia, malattia di Crohn e colite ulcerosa durante l'uso di COC.

Talvolta può manifestarsi cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne predisposte allo sviluppo di cloasma devono evitare l'esposizione diretta ai raggi solari o alle radiazioni ultraviolette durante l'assunzione di COC.

Il peggioramento dell'umore e la depressione sono effetti indesiderati ben noti durante l'uso di contraccettivi ormonali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio noto per comportamenti suicidari e suicidio. Le donne devono rivolgersi al medico in caso di alterazioni dell'umore e sintomi depressivi, anche poco tempo dopo l'inizio del trattamento.

Esame medico/consultazioni.

Prima di iniziare o riprendere l'assunzione del medicinale «Levomin 30», è necessario raccogliere attentamente l'anamnesi della paziente, compresa quella familiare, ed escludere una gravidanza. Si deve misurare la pressione arteriosa e effettuare un esame fisico, tenendo conto delle controindicazioni (vedi sezione «Controindicazioni») e delle precauzioni particolari (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»). È necessario leggere attentamente il foglio illustrativo e seguire le raccomandazioni in esso indicate. È importante informare la donna riguardo alle informazioni su trombosi venosa ed arteriosa, in particolare il rischio con l'uso del medicinale «Levomin 30» rispetto ad altri COC, i sintomi di TVP e ETA, i fattori di rischio noti e le azioni da intraprendere in caso di sospetto tromboembolico. La frequenza e la natura dei controlli devono basarsi sulle norme vigenti della pratica medica, tenendo conto delle caratteristiche individuali di ogni donna. Si deve avvertire che i contraccettivi orali non proteggono dall'infezione da HIV (AIDS) né da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Riduzione dell'efficacia.

L'efficacia dei COC può essere ridotta, ad esempio, in caso di dimenticanza di assunzione delle compresse, vomito, diarrea o assunzione contemporanea di altri medicinali.

Riduzione del controllo del ciclo.

Durante l'assunzione di tutti i COC possono verificarsi sanguinamenti intermestruali (lievi secrezioni ematiche o emorragie di rottura), specialmente nei primi mesi di trattamento. Per questo motivo, l'esame in caso di sanguinamenti irregolari dovrebbe essere effettuato solo dopo un periodo di adattamento all'organismo al farmaco, che corrisponde a circa tre cicli.

Sanguinamenti intermestruali (lievi secrezioni ematiche o emorragia di rottura) si osservano in più del 50% delle donne che utilizzano contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo/levonorgestrel durante i primi sei cicli.

Se i sanguinamenti irregolari persistono o insorgono dopo diversi cicli normali, è necessario considerare cause non ormonali e procedere con le opportune indagini diagnostiche per escludere neoplasie maligne o una gravidanza. Tali indagini possono includere il curettage.

In alcune donne può non verificarsi la mestruazione durante l'interruzione dell'assunzione di COC. Se i COC sono stati assunti secondo le istruzioni della sezione «Modalità di somministrazione e posologia», la gravidanza è improbabile. Tuttavia, se l'assunzione del contraccettivo è stata irregolare o se la mestruazione è assente per due cicli consecutivi prima di riprendere l'assunzione di COC, è necessario escludere la gravidanza.

«Levomin 30» contiene 54,72 mg di lattosio. Le pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Il medicinale «Levomin 30» è controindicato durante la gravidanza.

In caso di insorgenza di gravidanza durante l'assunzione del medicinale «Levomin 30», l'assunzione deve essere immediatamente interrotta.

Tuttavia, i risultati degli studi epidemiologici non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite nei bambini nati da donne che hanno assunto contraccettivi orali prima della gravidanza, né l'esistenza di un'azione teratogena con l'assunzione accidentale di contraccettivi orali nei primi stadi della gravidanza.

Si deve considerare il rischio aumentato di TVP nel periodo post-partum al momento della ripresa dell'assunzione del medicinale «Levomin 30» (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni per l'uso»).

Allattamento

Le compresse contraccettive possono influenzare la lattazione, poiché possono ridurre la quantità di latte materno e alterarne la composizione. Per questo motivo, i contraccettivi orali combinati non sono raccomandati per le madri che allattano fino al momento dello svezzamento del bambino. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono passare nel latte materno. Queste quantità possono avere effetti sul bambino.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati osservati effetti negativi dei contraccettivi orali combinati sulla capacità di guidare autoveicoli o altri macchinari.

Modalità e posologia.

Modalità di somministrazione.

Per uso orale.

Come assumere le compresse di «Levomin 30».

Le compresse devono essere assunte per via orale ogni giorno, seguendo l’ordine indicato sulla confezione, più o meno alla stessa ora, eventualmente accompagnate da una piccola quantità di liquido. Il medicinale va assunto in dose di 1 compressa al giorno per 21 giorni consecutivi. L’assunzione delle compresse dal nuovo blister deve essere iniziata dopo un’interruzione di 7 giorni, durante la quale solitamente si verifica un’emorragia da sospensione. Tale emorragia generalmente inizia
2-3 giorni dopo l’assunzione dell’ultima compressa e potrebbe non terminare prima dell’inizio dell’assunzione delle compresse dal blister successivo.

Come iniziare l’assunzione del medicinale «Levomin 30».

• Non è stato utilizzato alcun contraccettivo ormonale nel mese precedente.

L’assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno del ciclo naturale, cioè nel primo giorno dell’emorragia mestruale. È possibile iniziare l’assunzione anche dal 2° al 5° giorno del ciclo, ma in questo caso si deve utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo (ad esempio un metodo barriera) durante i primi 7 giorni di assunzione del medicinale.

• Passaggio da un altro contraccettivo orale combinato (COC), anello vaginale o cerotto transdermico.

Si raccomanda di iniziare l’assunzione di «Levomin 30» il giorno successivo all’assunzione dell’ultima compressa attiva del precedente COC (oppure il giorno successivo alla rimozione dell’anello vaginale o del cerotto transdermico), comunque non oltre il giorno successivo all’interruzione abituale delle compresse (periodo senza anello vaginale o cerotto transdermico) o dopo l’assunzione della compressa placebo del precedente contraccettivo ormonale.

• Passaggio da un metodo basato sull’utilizzo esclusivo di progestinici («mini-pillole», iniezioni, impianti) o da un sistema intrauterino (SIU).

È possibile iniziare l’assunzione di «Levomin 30» in qualsiasi giorno dopo l’interruzione della «mini-pillole» (nel caso di impianto o SIU, nel giorno della loro rimozione; nel caso di iniezioni, al posto della successiva iniezione), ma in tutti i casi si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione del medicinale.

• Dopo aborto nel primo trimestre di gravidanza.

È possibile iniziare l’assunzione del medicinale immediatamente. In questo caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

• Dopo parto o aborto nel secondo trimestre di gravidanza.

In caso di allattamento al seno, vedere il paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno».

Si raccomanda di iniziare l’assunzione del medicinale dal 21° al 28° giorno dopo il parto o l’aborto nel secondo trimestre di gravidanza. Se l’assunzione delle compresse inizia in un momento successivo, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione delle compresse. Tuttavia, se il rapporto sessuale è già avvenuto, prima di iniziare l’assunzione del COC si deve escludere una possibile gravidanza o attendere l’insorgenza della prima mestruazione.

Compresse non assunte.

«Levomin 30» contiene una dose molto bassa di ormoni e, di conseguenza, in caso di omissione dell’assunzione di una compressa, il margine di sicurezza contraccettiva è ridotto.

Se il ritardo nell’assunzione della compressa non supera le 12 ore, l’effetto contraccettivo del medicinale non viene compromesso. La compressa dimenticata deve essere assunta il prima possibile e la compressa successiva deve essere assunta all’ora abituale.

Se il ritardo nell’assunzione della compressa supera le 12 ore, la protezione contraccettiva potrebbe essere ridotta. In tal caso, si devono osservare due regole fondamentali:

1. L’interruzione nell’assunzione delle compresse non deve mai superare i 7 giorni.
2. L’inibizione adeguata del sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio si ottiene con un’assunzione continua delle compresse per 7 giorni.

In base a quanto sopra, nella pratica quotidiana si devono seguire le seguenti raccomandazioni:

Settimana 1.

Si deve assumere la compressa non assunta il prima possibile, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente si prosegue con l’assunzione delle compresse all’ora abituale. Inoltre, nei successivi 7 giorni si deve utilizzare un metodo contraccettivo barriera, ad esempio il preservativo. Se nei 7 giorni precedenti è avvenuto un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse non assunte e più vicino è il periodo di interruzione, maggiore è il rischio di gravidanza.

Settimana 2.

La donna deve assumere la compressa non assunta il prima possibile, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente si prosegue con l’assunzione delle compresse all’ora abituale. Se le compresse sono state assunte correttamente nei 7 giorni precedenti l’omissione, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. In caso contrario, o se sono state dimenticate più di una compressa, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo barriera aggiuntivo per 7 giorni.

Settimana 3.

Il rischio di riduzione dell’efficacia aumenta man mano che ci si avvicina all’interruzione di 7 giorni. Tuttavia, seguendo uno dei seguenti schemi, è possibile evitare una riduzione della protezione contraccettiva. Se si segue una delle raccomandazioni riportate di seguito, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi, a condizione che le compresse siano state assunte correttamente nei 7 giorni precedenti l’omissione. In caso contrario, si raccomanda di seguire la prima delle raccomandazioni seguenti e di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi nei successivi 7 giorni.

1. La donna deve assumere la compressa non assunta il prima possibile, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente si prosegue con l’assunzione delle compresse all’ora abituale. L’assunzione delle compresse dal blister successivo deve iniziare immediatamente dopo l’esaurimento di quello attuale, senza alcuna interruzione. È improbabile che la donna abbia un’emorragia mestruale prima della fine delle compresse del secondo blister, anche se durante l’assunzione potrebbero verificarsi spotting o emorragie di rottura.
2. Si può anche interrompere l’assunzione delle compresse dal blister in corso. In questo caso, l’interruzione del medicinale non deve superare i 7 giorni, compresi i giorni di omissione; l’assunzione delle compresse deve riprendere con il blister successivo.

Se dopo un’omissione nell’assunzione delle compresse non si verifica l’emorragia prevista durante la normale interruzione, si deve considerare la possibilità di una gravidanza.

Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali.

In caso di disturbi gravi del tratto gastrointestinale, è possibile un’assunzione incompleta del principio attivo; in tal caso si deve utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo.

Se vomito o diarrea grave si verificano entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa, la donna deve seguire le istruzioni previste per il caso di compressa non assunta. Se la donna non desidera modificare il suo abituale schema di assunzione, deve assumere una compressa aggiuntiva (o più compresse) da un’altra confezione.

Come modificare il momento dell’insorgenza delle mestruazioni o come ritardare le mestruazioni.

Per ritardare le mestruazioni, si deve continuare ad assumere le compresse dal nuovo blister senza interruzione. Se lo si desidera, il periodo di assunzione può essere prolungato fino all’esaurimento delle compresse del secondo blister. In questo caso, potrebbero verificarsi emorragie di rottura o spotting. L’assunzione normale del medicinale «Levomin 30» viene ripresa dopo un’interruzione di 7 giorni.

Se la donna desidera anticipare o posticipare il momento dell’insorgenza delle mestruazioni a un altro giorno della settimana, si raccomanda di accorciare l’interruzione di assunzione delle compresse di tanti giorni quanti sono quelli desiderati. Più breve sarà l’interruzione, maggiore sarà la probabilità di assenza di emorragia mestruale e di comparsa di emorragie di rottura o spotting durante l’assunzione delle compresse dal secondo blister (come nel caso del ritardo delle mestruazioni).

Neonati e bambini.

Il medicinale non è indicato per l’uso nei bambini. Deve essere prescritto dal medico solo dopo la stabilizzazione del ciclo mestruale.

Sovradosaggio.

Non ci sono segnalazioni di effetti avversi gravi dovuti a sovradosaggio del medicinale. I sintomi associati al sovradosaggio comprendono nausea, vomito e, nelle giovani ragazze, emorragie vaginali lievi.

Trattamento. Non esistono antidoti specifici; il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Tra gli effetti indesiderati più comuni associati all'uso di etinilestradiolo/levonorgestrel, vi sono cefalea (in particolare emicrania), secrezioni ematiche, emorragie intermestruali.

Altri effetti indesiderati riportati con l'uso di contraccettivi orali combinati, inclusi Levomin 30, sono:

Sulla maggiore probabilità di sviluppare tromboembolie arteriose e venose, compreso infarto del miocardio, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa ed embolia polmonare, vedere la sezione «Avvertenze speciali».

Nelle donne che assumono COC possono verificarsi gravi effetti indesiderati descritti nella sezione «Avvertenze speciali»:

• disturbi tromboembolici venosi;
• disturbi tromboembolici arteriosi;
• cancro del collo dell'utero;
• ipertensione;
• ipertrigliceridemia;
• resistenza insulinica periferica e tolleranza al glucosio;
• tumori epatici;
• alterata funzionalità epatica;
• cloasma, malattia di Crohn, colite ulcerosa;
• epilessia;
• emicrania;
• endometriosi, fibromi uterini;
• porfiria;
• lupus eritematoso sistemico;
• herpes gestationis;
• corea di Sydenham;
• sindrome emolitico-uremica;
• ittero colestatico;
• otosclerosi.

Nelle donne che assumono COC si osserva un lieve aumento della frequenza dei casi di cancro al seno. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, l'aumento del numero di casi diagnosticati è trascurabile rispetto al livello di rischio di cancro al seno nella popolazione generale. Non è stato stabilito un nesso causale con l'assunzione di COC. Ulteriori informazioni sono riportate nelle sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali».

Dati post-commercializzazione

Sulla base dei risultati di cinque studi che hanno confrontato il rischio di sviluppare cancro al seno tra chi ha assunto o sta assumendo COC e chi non ha mai assunto COC, non è stato riscontrato alcun legame tra l'uso di COC e il rischio di cancro al seno, con stime dell'effetto comprese tra 0,90 e 1,12 (vedere figura).

Figura. Studi pertinenti sul rischio di cancro al seno con l'uso di contraccettivi orali combinati

In tre studi è stato confrontato il rischio di sviluppare cancro al seno tra chi assume o ha recentemente assunto COC (< 6 mesi dall'ultima assunzione) e chi non ha mai assunto COC (vedere figura). Uno di questi studi ha riportato l'assenza di un legame tra il rischio di cancro al seno e l'uso di COC. Gli altri due studi hanno evidenziato un aumento del rischio relativo compreso tra 1,19 e 1,33 con l'uso attuale o recente. Entrambi questi studi hanno rilevato un aumento del rischio di cancro al seno con un uso prolungato in corso, con un rischio relativo che varia da 1,03 con un uso di COC inferiore all'anno a circa 1,4 con un uso superiore agli 8-10 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette una valutazione continua del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della conservazione. 3 anni. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezione. 21 compresse in un blister. 1, 3 o 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

mibe GmbH Arzneimittel.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Muenchener Strasse 15, Brehna, Saxony-Anhalt, 06796, Germania.