Levomin® 30: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LEVOMIN® 30

Composición:

Principios activos: etinilestradiol, levonorgestrel;

Cada comprimido recubierto con película contiene: etinilestradiol 0,03 mg, levonorgestrel 0,15 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, maltodextrina, croscarmelosa sódica (tipo A), estearato magnésico, mezcla amarilla para recubrimiento de película (hipromelosa 6 cP, dióxido de titanio, macrogol 400, óxido de hierro amarillo E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físicas y químicas principales: comprimidos redondos, recubiertos con película de color amarillo, sin defectos en el recubrimiento.

Grupo farmacoterapéutico. Anticonceptivos hormonales para uso sistémico. Progestágenos y estrógenos, combinación fija. Levonorgestrel y etinilestradiol.

Código ATC G03A A07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La acción anticonceptiva de los anticonceptivos orales combinados (AOC) se basa en la interacción de diversos factores, siendo los más importantes la inhibición de la ovulación y el cambio en la secreción cervical.

Farmacocinética.

Levonorgestrel.

Absorción. Tras la administración oral, el levonorgestrel se absorbe rápidamente y por completo. La concentración máxima en suero es de aproximadamente 2,3 ng/ml y se alcanza aproximadamente a las 1,3 horas tras la toma única del medicamento «Levomin® 30». La biodisponibilidad es casi del 100 %.

Distribución. El levonorgestrel se une a la albúmina sérica y al globulina que une esteroides sexuales. Solo el 1,1 % de la concentración total de la sustancia en suero está presente en forma de esteroide libre; aproximadamente el 65 % se une específicamente a la globulina que une esteroides sexuales y el 35 % se une de forma no específica a la albúmina. El aumento del nivel de globulina que une esteroides sexuales inducido por el etinilestradiol influye en la distribución del levonorgestrel entre las proteínas séricas, provocando un aumento de la fracción unida a la globulina que une esteroides sexuales y una disminución de la fracción unida a la albúmina. El volumen aparente de distribución del levonorgestrel es de 129 l tras la administración única.

Metabolismo. El levonorgestrel se metaboliza completamente. Los metabolitos principales en plasma son formas no conjugadas y conjugadas del 3α,5β-tetrahidrolevonorgestrel. Según estudios in vitro e in vivo, la enzima principal implicada en el metabolismo del levonorgestrel es la CYP3A4. La velocidad de eliminación del suero es de aproximadamente 1,0 ml/min/kg.

Eliminación. El nivel de levonorgestrel en suero disminuye en dos fases. La distribución en la fase terminal se caracteriza por un período de semieliminación de aproximadamente 25 horas.

El levonorgestrel no se excreta sin cambios. Los metabolitos se eliminan por orina y bilis (en heces) en una proporción de 1:1. El período de semieliminación de los metabolitos es de aproximadamente un día.

Estado de equilibrio. Durante el uso prolongado de las tabletas «Levomin® 30», el nivel de levonorgestrel en suero aumenta aproximadamente tres veces, alcanzando un estado de equilibrio en la segunda mitad del ciclo de tratamiento. La farmacocinética del levonorgestrel se ve afectada por el nivel de globulina que une esteroides sexuales, que aumenta aproximadamente 1,5–1,6 veces tras la administración oral de estradiol. Esto también provoca una disminución del aclaramiento y del volumen de distribución en estado de equilibrio (0,7 ml/min/kg y aproximadamente 100 l).

Ethinilestradiol.

Absorción. Tras la administración oral, el etinilestradiol se absorbe rápidamente y por completo. La concentración sérica máxima es de casi 50 pg/ml y se alcanza entre 1 y 2 horas tras la ingestión de la tableta «Levomin® 30». Durante la absorción y el primer paso hepático, el etinilestradiol se metaboliza en gran medida, por lo que la biodisponibilidad oral media es de aproximadamente el 45 % (variaciones individuales entre el 20 y el 65 %).

Distribución. El etinilestradiol se une en gran medida (aproximadamente el 98 %), aunque de forma no específica, a la albúmina sérica y provoca un aumento en la concentración sérica de la globulina que une esteroides sexuales. Se ha determinado que el volumen aparente de distribución es de 2,8–8,6 l/kg.

Metabolismo. El etinilestradiol sufre conjugación presistémica en la mucosa del intestino delgado y en el hígado. Principalmente, el etinilestradiol se metaboliza mediante hidroxilación aromática, formando muchos otros metabolitos hidroxilados y metilados, que se detectan como metabolitos libres y también como conjugados de sulfatos y glucurónidos en suero. El aclaramiento metabólico es de aproximadamente 2,3–7 ml/min/kg.

Eliminación. El nivel de etinilestradiol en suero disminuye en dos fases, con períodos de semieliminación de aproximadamente 1 hora y 10–20 horas, respectivamente.

El etinilestradiol no se elimina del organismo sin cambios; los metabolitos del etinilestradiol se excretan por orina y bilis en una proporción de 4:6. El período de semieliminación de los metabolitos es de aproximadamente un día.

Estado de equilibrio. La concentración de etinilestradiol en suero aumenta de forma bifásica durante el uso prolongado de las tabletas «Levomin® 30». Debido a la variabilidad del período de semieliminación en suero en la fase terminal, con la administración diaria, la concentración en estado de equilibrio del etinilestradiol en suero se alcanza aproximadamente tras una semana.

Características clínicas.

Indicaciones.

Anticoncepción oral.

Al tomar la decisión de prescribir el medicamento «Levomín® 30», se debe considerar los factores de riesgo existentes en cada paciente individual, especialmente el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), así como la comparación del riesgo de TEV con el uso de «Levomín® 30» frente al riesgo asociado con otros métodos anticonceptivos hormonales combinados (MAHC) (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones.

No se deben utilizar anticonceptivos orales combinados (AOC) si existe al menos uno de los estados o enfermedades siguientes. Si cualquiera de estos estados o enfermedades aparece por primera vez durante el uso de MAHC, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

Tromboembolismo venoso (TEV).

Tromboembolismo venoso actual (incluido el uso de terapia anticoagulante) o antecedentes (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).
Predisposición hereditaria o adquirida al tromboembolismo venoso, manifestada como resistencia a la proteína C activada, incluido el factor V de Leiden, deficiencia de antitrombina III, deficiencia de proteína C o deficiencia de proteína S.
Cirugía mayor con inmovilización prolongada (véase la sección «Precauciones de uso»).
Alto riesgo de tromboembolismo venoso debido a la presencia de múltiples factores de riesgo (véase la sección «Precauciones de uso»).

Tromboembolismo arterial (TEA).

Tromboembolismo arterial actual o antecedentes (por ejemplo, infarto de miocardio), síntomas prodromos de trombosis (por ejemplo, angina de pecho).
Trastornos cerebrovasculares actuales o antecedentes, síntomas prodromos (por ejemplo, accidente isquémico transitorio).
Predisposición hereditaria o adquirida al tromboembolismo arterial, manifestada como hiperhomocisteinemia o presencia de anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).
Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales.
Presencia de factores de riesgo graves o múltiples para trombosis arterial (véase la sección «Precauciones de uso»):
Diabetes mellitus con manifestaciones vasculares;
Hipertensión grave;
Dislipoproteinemia grave.
Enfermedad hepática grave, incluso antecedentes, hasta que los parámetros de función hepática regresen a valores normales.
Presencia actual o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).
Cáncer de mama, incluso antecedentes, que pueda ser sensible a hormonas (véase la sección «Precauciones de uso», subsección «Tumores»).
Hemorragia vaginal de etiología desconocida.
Amenorrea de etiología desconocida.
Hipersensibilidad a los principios activos (levonorgestrel, etinilestradiol) o a cualquier otro componente del medicamento.
Uso concomitante con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir, o con medicamentos que contienen glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Atención: se debe revisar cuidadosamente la información de los medicamentos concomitantes para identificar posibles interacciones.

Efecto de otros medicamentos sobre «Levomín® 30».

Pueden producirse interacciones con medicamentos que inducen enzimas microsomales. Esto puede provocar un aumento en el aclaramiento de hormonas sexuales, pérdida de eficacia anticonceptiva y/o sangrado intermenstrual.

Estrategia

La inducción enzimática puede comenzar en cuestión de días tras iniciar el tratamiento. La inducción máxima generalmente se alcanza en cuestión de semanas. Tras la interrupción del tratamiento, la inducción enzimática puede persistir aproximadamente 4 semanas.

Uso a corto plazo. Durante el tratamiento con cualquiera de estos medicamentos, la mujer debe utilizar temporalmente un método barrera adicional además del AOC o elegir otro método anticonceptivo. Durante el tratamiento con medicamentos que inducen enzimas microsomales, el método barrera debe utilizarse durante todo el período de tratamiento con el medicamento correspondiente y durante 28 días adicionales tras su interrupción. Si el uso de dicho medicamento continúa y se terminan las tabletas del blíster del AOC, se debe comenzar inmediatamente con las tabletas del siguiente blíster del AOC, sin el intervalo habitual sin toma de tabletas.

Uso a largo plazo. A las mujeres que utilizan durante mucho tiempo sustancias que inducen enzimas hepáticas se recomienda elegir otro método anticonceptivo no hormonal fiable.

En publicaciones científicas se han descrito los siguientes tipos de interacciones:

Medicamentos que aumentan el aclaramiento de AOC (reducción de la eficacia de AOC por inducción enzimática), por ejemplo: fenitoína, bosentán, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina y medicamentos para el tratamiento del VIH – ritonavir, nevirapina y efavirenz, así como probablemente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina y productos que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

Medicamentos con efecto variable sobre el aclaramiento de AOC.

La administración concomitante de muchos inhibidores de la proteasa del VIH y de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluidas combinaciones con inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC), puede aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógenos o progestágenos. El efecto conjunto de estos cambios puede ser relevante en algunos casos.

Por lo tanto, se debe revisar la información de los medicamentos concomitantes para el tratamiento del VIH/VHC con el fin de identificar posibles interacciones y establecer las recomendaciones necesarias. En caso de duda, la mujer que utilice inhibidores de proteasa o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa debe utilizar un método anticonceptivo barrera adicional.

Medicamentos que aumentan el aclaramiento de AOC (inhibidores enzimáticos).

La relevancia clínica de la interacción potencial con inhibidores enzimáticos sigue siendo desconocida. La administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estrógeno, progestágeno o de ambas sustancias.

Con la administración de etoricoxib en dosis de 60**–**120 mg/día, la concentración plasmática de etinilestradiol aumenta 1,4 o 1,6 veces cuando se administra simultáneamente con un AOC que contiene 35 µg de etinilestradiol.

Efecto de AOC sobre otros medicamentos.

El troleandomicina puede aumentar el riesgo de colestasis intrahepática cuando se administra concomitantemente con AOC.

Los AOC pueden afectar al metabolismo de otros medicamentos. Con la administración concomitante de anticonceptivos orales se ha observado un aumento en la concentración plasmática de ciclosporina. Los AOC pueden inducir el metabolismo de lamotrigina y, por lo tanto, provocar una disminución de los niveles plasmáticos de lamotrigina por debajo del rango terapéutico.

Los datos clínicos sugieren que el etinilestradiol inhibe el aclaramiento de sustratos de CYP1A2, lo que provoca un aumento leve (por ejemplo, teofilina) o moderado (por ejemplo, tizanidina) de sus concentraciones plasmáticas.

In vitro, el etinilestradiol es un inhibidor reversible de CYP2C19, CYP1A1 y CYP1A2, así como un inhibidor irreversible de CYP3A4/5, CYP2C8 y CYP2J2. Los datos clínicos indican que el etinilestradiol no aumenta o aumenta ligeramente las concentraciones plasmáticas de sustratos de CYP3A4 (por ejemplo, midazolam), mientras que el etinilestradiol inhibe el aclaramiento de sustratos de CYP1A2, provocando un aumento leve (por ejemplo, teofilina) o moderado (por ejemplo, tizanidina) de sus concentraciones plasmáticas.

Interacción farmacodinámica

Durante ensayos clínicos en pacientes tratados por infecciones por hepatitis C (VHC) con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, se observó un aumento significativo de los niveles de transaminasas (ALT), que superaron el límite superior normal (LSN) cinco veces más frecuentemente en mujeres que utilizaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos hormonales combinados (MAHC). Además, también se observó un aumento de ALT con el uso de medicamentos antivirales que contienen glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir en mujeres que utilizaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como MAHC (véase las secciones «Contraindicaciones»).

Por lo tanto, las pacientes que utilizan «Levomín® 30» deben cambiar a un método anticonceptivo alternativo (por ejemplo, métodos que contengan solo progestágenos o métodos no hormonales) antes de iniciar esta terapia combinada. La administración de «Levomín® 30» puede reiniciarse 2 semanas después de finalizar el tratamiento con estos regímenes combinados de medicamentos.

Otras formas de interacción.

Pruebas de laboratorio.

La administración de anticonceptivos esteroides puede influir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, incluidos los parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroides, glándulas suprarrenales y riñones, así como los niveles de proteínas plasmáticas (por ejemplo, globulina que une corticosteroides) y fracciones de lípidos/lipoproteínas, parámetros del metabolismo de carbohidratos y parámetros de coagulación y fibrinólisis sanguínea. Los cambios suelen permanecer dentro de los límites normales de laboratorio.

Interacciones farmacodinámicas.

La administración concomitante con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, dasabuvir, con o sin ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir y sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumenta el riesgo de elevación de alaninaminotransferasa (ALT) (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Por lo tanto, los pacientes que utilizan «Levomín® 30» deben cambiar a un método anticonceptivo alternativo (por ejemplo, anticoncepción solo con progestágenos o métodos no hormonales) antes de iniciar el tratamiento con estos regímenes. El uso de «Levomín® 30» puede reanudarse 2 semanas después de finalizar el tratamiento con estos regímenes.

Características de uso.

Precauciones.

En presencia de cualquier enfermedad o factores de riesgo que se indican a continuación, se debe evaluar individualmente el beneficio frente al riesgo potencial antes de iniciar el uso de anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Si se agrava la condición o aparece alguno de estos factores de riesgo, debe consultarse con el médico para decidir si es conveniente interrumpir el uso del medicamento.

Riesgo de tromboembolismo venoso (TEV).

El uso de anticonceptivos hormonales combinados conlleva un riesgo aumentado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV). La decisión sobre el uso del medicamento «Levomin® 30» debe tomarse únicamente tras una conversación con la mujer, durante la cual se debe asegurar que comprenda lo siguiente:

el riesgo de desarrollar TEV con el uso del medicamento «Levomin® 30»;
cómo influyen los factores de riesgo individuales propios de la mujer;
el riesgo aumentado de TEV es más elevado durante el primer año de uso de un anticonceptivo combinado.

Existen evidencias de que el riesgo aumenta si se reinicia el uso de AHC tras una pausa de 4 semanas o más.

En mujeres que no usan AHC y que no están embarazadas, la frecuencia de tromboembolismo venoso (TEV) es de 2 casos por 100 000 mujeres al año. Sin embargo, en cualquier mujer individual, el riesgo puede ser mucho mayor, dependiendo de sus factores de riesgo subyacentes.

La frecuencia de tromboembolismo venoso (TEV) en mujeres que usan anticonceptivos hormonales que contienen levonorgestrel es de aproximadamente 61 casos por 100 000 mujeres al año.

La frecuencia de tromboembolismo venoso (TEV) con el uso de AHC de bajo contenido en estrógenos es menor que el riesgo de TEV durante el embarazo o el período posparto.

El TEV conduce a un resultado letal en el 1**–**2 % de los casos.

Número de casos de TEV por cada 10 000 mujeres al año

Se han notificado muy raramente casos de trombosis en otros vasos sanguíneos, como arterias y venas del hígado, riñones, vasos mesentéricos y vasos de la retina, en mujeres que usaban anticonceptivos hormonales.

Factores que aumentan el riesgo de TEV en mujeres que usan AHC.

El riesgo de TEV en mujeres que usan AHC aumenta significativamente si existen factores de riesgo adicionales (ver tabla a continuación). «Levomin® 30» está contraindicado si la mujer presenta múltiples factores de riesgo que le suponen un alto riesgo de trombosis venosa (ver sección «Contraindicaciones»). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en tal caso, debe considerarse el riesgo total de TEV. Si la relación beneficio/riesgo se considera negativa, no se debe recetar un AHC (ver sección «Contraindicaciones»).

Tabla. Factores de riesgo de TEV

Factores de riesgo	Comentarios
Obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m²).	El riesgo aumenta considerablemente con el aumento del índice de masa corporal. Particularmente significativo en presencia de otros factores de riesgo.
Inmovilización prolongada, intervenciones quirúrgicas extensas, cualquier cirugía en las extremidades inferiores, traumatismos graves. Nota: la inmovilización temporal, incluido un vuelo aéreo de más de 4 horas, también puede ser un factor de riesgo de TEV, especialmente en mujeres con otros factores de riesgo.	En estos casos se recomienda suspender el uso de las tabletas (en caso de cirugías programadas, al menos cuatro semanas antes de la intervención) y no reiniciar su uso antes de dos semanas después de la recuperación completa de la movilidad. Para prevenir un embarazo no deseado, debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo. Debe considerarse la conveniencia de iniciar una terapia antitrombótica si no se suspendió previamente el uso del medicamento.
Antecedentes familiares de trombosis (por ejemplo, episodios de tromboembolia venosa en hermanos o padres a edad temprana, por ejemplo antes de los 50 años).	Si existe o se sospecha una predisposición hereditaria, se recomienda consultar con un médico antes de iniciar cualquier anticonceptivo hormonal combinado.
Otras enfermedades asociadas con TEV.	Cáncer, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y anemia de células falciformes.
Edad superior a 35 años.

No existe un consenso único sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en el desarrollo de la tromboembolia venosa.

Debe tenerse en cuenta el riesgo aumentado de tromboembolia durante el embarazo y el período posparto de 6 semanas (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Síntomas de la ETV (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar). En caso de aparición de síntomas, se recomienda a la mujer que consulte inmediatamente al médico e informe al personal sanitario de que está tomando un ACO.

La aparición de uno o varios de estos síntomas puede ser motivo para interrumpir inmediatamente el uso del medicamento «Levomin® 30».

Los síntomas de la trombosis venosa profunda pueden incluir:

hinchazón inusual y unilateral de la extremidad inferior y/o venas de la extremidad inferior;
dolor en la pierna, que puede notarse solo al estar de pie o al caminar;
aumento de la temperatura en la pierna afectada; enrojecimiento o palidez de la piel de la pierna.

Los síntomas de la embolia pulmonar pueden incluir:

aparición repentina de disnea inexplicable o respiración rápida;
tos repentina, posiblemente con hemoptisis;
dolor intenso en el pecho;
mareo;
taquicardia rápida o irregular.

Algunos de estos síntomas (por ejemplo, disnea, tos) no son específicos y podrían interpretarse erróneamente como afecciones más comunes y menos graves (por ejemplo, infecciones respiratorias).

Otros signos de oclusión vascular pueden incluir dolor repentino o hinchazón, así como cianosis leve en las extremidades.

Si la oclusión vascular ocurre en el ojo, los síntomas pueden variar desde visión borrosa sin dolor hasta pérdida total de la visión. En algunos casos, la pérdida de la visión puede ocurrir muy repentinamente.

Riesgo de tromboembolia arterial (ATE).

Los datos de estudios epidemiológicos también asocian el uso de ACO con un aumento del riesgo de infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio y accidente cerebrovascular. La tromboembolia arterial puede tener consecuencias fatales.

Factores que aumentan el riesgo de tromboembolia arterial (ATE) en mujeres que utilizan ACO.

El riesgo de ATE en mujeres que utilizan ACO aumenta significativamente si existen factores de riesgo adicionales (ver tabla a continuación). La presencia de un factor de riesgo grave o de múltiples factores de riesgo para enfermedad arterial o venosa puede constituir una contraindicación (ver sección «Contraindicaciones»). Si la relación riesgo-beneficio es desfavorable, no se debe utilizar un ACO (ver sección «Contraindicaciones»).

Tabla. Factores de riesgo para ATE

Factores de riesgo	Comentarios
Edad superior a 35 años.
Tabaquismo.	Se recomienda encarecidamente a las mujeres que no fumen si desean utilizar anticonceptivos orales combinados. Se recomienda encarecidamente a las mujeres mayores de 35 años que continúen fumando que utilicen un método anticonceptivo alternativo.
Hipertensión.
Obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m²).	El riesgo aumenta considerablemente con el aumento del índice de masa corporal. Particularmente elevado en presencia de otros factores de riesgo.
Antecedentes familiares de complicaciones (cualquier caso de tromboembolismo arterial en hermanos o padres a edad relativamente temprana, por ejemplo, antes de los 50 años).	Si existe o se sospecha una predisposición hereditaria, se recomienda consultar con el médico antes de iniciar cualquier anticonceptivo oral combinado.
Migraña.	El aumento de la frecuencia o de la gravedad de la migraña durante el uso de anticonceptivos orales combinados (lo que podría preceder a trastornos cerebrovasculares) puede ser motivo para suspender inmediatamente su uso.
Otras enfermedades asociadas con la ATE.	Diabetes mellitus, hiperhomocisteinemia, enfermedad cardíaca valvular y fibrilación auricular, dislipoproteinemia y lupus eritematoso sistémico.

Síntomas de ETA.

En caso de aparición de síntomas, se recomienda a la mujer que acuda inmediatamente al médico e informe al personal sanitario de que está tomando ACO.

En caso de accidente cerebrovascular pueden presentarse los siguientes síntomas:

entumecimiento repentino o debilidad muy marcada en la cara, brazo o pierna, especialmente en un lado o una parte del cuerpo;
alteración repentina de la motilidad, mareo, pérdida de equilibrio o alteración de la coordinación;
alteración repentina del habla o afasia;
pérdida visual repentina, parcial o total;
dolor de cabeza repentino, intenso o prolongado sin causa aparente;
pérdida de conciencia con convulsiones o sin ellas.

Síntomas que indican un episodio de isquemia transitoria.

En caso de infarto de miocardio pueden presentarse los siguientes síntomas:

dolor, molestia, presión, pesadez o sensación de hinchazón en el pecho, brazos o por debajo del esternón;
molestia que se extiende a la espalda, mandíbula, garganta, brazo o estómago;
sensación de pesadez, alteración digestiva o dificultad para respirar;
sudoración, náuseas, vómitos o mareo;
debilidad extrema, ansiedad o dificultad para respirar;
latidos cardíacos rápidos o irregulares.

Neoplasias.

Los resultados de algunos estudios epidemiológicos indican un aumento del riesgo de cáncer de cuello uterino con el uso prolongado de ACO, aunque esta afirmación sigue siendo controvertida, ya que no se ha determinado completamente si los resultados de los estudios consideran adecuadamente factores de riesgo concomitantes, como el comportamiento sexual y la infección por el virus del papiloma humano (VPH).

Cáncer de mama

Levonorgestrel/etinilestradiol está contraindicado en mujeres con cáncer de mama, incluido en anamnesis, ya que el cáncer de mama puede ser sensible a las hormonas (ver sección «Contraindicaciones»).

Los estudios epidemiológicos no han encontrado una asociación consistente entre el uso de anticonceptivos orales combinados (ACO) y el riesgo de cáncer de mama. Los estudios no muestran relación entre el uso actual o previo de ACO y el riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, algunos estudios informan de un ligero aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman ACO o que los han tomado recientemente (menos de 6 meses desde la última administración) (ver sección «Reacciones adversas»).

Un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos indica un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de desarrollar cáncer de mama en mujeres que usan ACO. Este riesgo aumentado disminuye progresivamente durante los 10 años posteriores al cese del uso de ACO. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el aumento en la frecuencia de diagnóstico de cáncer de mama en mujeres que usan o han usado recientemente ACO es pequeño en relación con el riesgo general de cáncer de mama.

En casos aislados, en mujeres que toman ACO se han observado tumores benignos y, más raramente, tumores malignos del hígado. En algunos casos, estos tumores han provocado hemorragia intraabdominal potencialmente mortal. En caso de que una mujer que toma ACO presente quejas de dolor intenso en la región epigástrica, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, en el diagnóstico diferencial debe considerarse la posibilidad de un tumor hepático.

Otros estados.

Las mujeres con hipertrigliceridemia o antecedentes familiares de esta alteración pertenecen al grupo de riesgo de desarrollar pancreatitis con el uso de ACO.

Aunque se ha informado de un ligero aumento de la presión arterial en muchas mujeres que toman cualquier ACO, los informes de hipertensión clínicamente significativa han sido aislados. Solo en casos raros está justificado suspender el uso de ACO. No se ha establecido una relación sistémica entre el uso de ACO y la hipertensión con manifestaciones clínicas. Si durante el uso de ACO una mujer con antecedentes de hipertensión desarrolla hipertensión clínicamente significativa y persistente o si los aumentos significativos de la presión arterial no responden adecuadamente a la terapia antihipertensiva, se debe suspender el ACO. Si es apropiado, el uso de ACO puede reanudarse tras alcanzar la normotensión mediante tratamiento antihipertensivo.

Se ha informado de la aparición o empeoramiento de las siguientes enfermedades durante el embarazo y con el uso de ACO, aunque su relación con el uso de ACO no está completamente aclarada: ictericia y/o prurito asociado a colestasis; formación de cálculos en la vesícula biliar; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome hemolítico urémico; corea de Sydenham; herpes gestacional; pérdida de audición asociada a otosclerosis, depresión.

Los estrógenos exógenos pueden provocar o agravar los síntomas de edema angioneurótico hereditario o adquirido.

En alteraciones agudas o crónicas de la función hepática puede ser necesario suspender el uso de ACO hasta que los indicadores de función hepática regresen a la normalidad. Debe suspenderse la administración de ACO en caso de recurrencia de ictericia colestásica y/o prurito asociado a colestasis que hayan aparecido por primera vez durante el embarazo o un uso previo de hormonas sexuales.

Aunque los ACO pueden afectar a la resistencia periférica a la insulina y a la tolerancia a la glucosa, no hay datos que indiquen la necesidad de modificar el régimen terapéutico en mujeres con diabetes que toman ACO de baja dosis. Sin embargo, las mujeres con diabetes deben estar bajo observación cuidadosa, especialmente en las primeras etapas del tratamiento con ACO.

Se han notificado casos de empeoramiento de la depresión endógena, epilepsia, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa durante el uso de ACO.

A veces puede aparecer melasma, especialmente en mujeres con antecedentes de melasma gestacional. Las mujeres propensas a desarrollar melasma deben evitar la exposición directa al sol o a la radiación ultravioleta durante el tratamiento con ACO.

El deterioro del estado de ánimo y la depresión son reacciones adversas bien conocidas durante el uso de anticonceptivos hormonales (ver sección «Reacciones adversas»). La depresión puede ser grave y es un factor de riesgo conocido de conducta suicida y suicidio. Las mujeres deben acudir al médico ante cambios de estado de ánimo o síntomas depresivos, incluso poco después del inicio del tratamiento.

Examen médico/consultas.

Antes de iniciar o reanudar el uso del medicamento «Levomín® 30», es necesario realizar un estudio exhaustivo de la historia clínica de la paciente, incluida la familiar, y descartar el embarazo. También se debe medir la presión arterial y realizar un examen físico, teniendo en cuenta las contraindicaciones (ver sección «Contraindicaciones») y advertencias especiales (ver sección «Precauciones de uso»). Es necesario leer cuidadosamente el prospecto y seguir las recomendaciones indicadas. Es importante informar a la mujer sobre la información relativa al tromboembolismo venoso y arterial, especialmente el riesgo con el uso del medicamento «Levomín® 30» en comparación con otros ACO, los síntomas de TVP y ETA, los factores de riesgo conocidos y las medidas a tomar en caso de sospecha de trombosis. La frecuencia y naturaleza de los exámenes deben basarse en las normas vigentes de la práctica médica, considerando las características individuales de cada mujer. Se debe advertir que los anticonceptivos orales no protegen contra la infección por VIH (SIDA) ni contra otras enfermedades de transmisión sexual.

Disminución de la eficacia.

La eficacia de los ACO puede disminuir, por ejemplo, si se olvida tomar las tabletas, en caso de vómitos, diarrea o administración concomitante de otros medicamentos.

Alteración del control del ciclo.

Durante el uso de todos los ACO pueden presentarse sangrados intermenstruales (pequeñas pérdidas de sangre o hemorragias de escape), especialmente durante los primeros meses de tratamiento. Por ello, el examen ante la aparición de cualquier sangrado irregular debe realizarse solo tras un período de adaptación del organismo al medicamento, que dura aproximadamente tres ciclos.

Los sangrados intermenstruales (pequeñas pérdidas de sangre o hemorragias de escape) se observan en más del 50 % de las mujeres que utilizan anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol/levonorgestrel durante los primeros seis ciclos.

Si los sangrados irregulares continúan o reaparecen tras varios ciclos normales, debe considerarse la posibilidad de causas no hormonales y realizarse las pruebas diagnósticas adecuadas para descartar neoplasias malignas o embarazo. Estas pueden incluir curetaje.

En algunas mujeres puede no producirse la menstruación durante el intervalo sin ACO. Si los ACO se han tomado según las instrucciones de la sección «Posología y forma de administración», el embarazo es poco probable. Sin embargo, si el anticonceptivo se ha tomado de forma irregular o si no hay menstruación durante dos ciclos antes de continuar con el ACO, debe descartarse el embarazo.

«Levomín® 30» contiene 54,72 mg de lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por tableta, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El medicamento «Levomín® 30» está contraindicado durante el embarazo.

Si se produce un embarazo durante el tratamiento con «Levomín® 30», debe suspenderse inmediatamente su uso.

Sin embargo, los resultados de estudios epidemiológicos no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en niños nacidos de mujeres que tomaron anticonceptivos orales antes del embarazo, ni tampoco una acción teratogénica por el uso accidental de anticonceptivos orales en las primeras etapas del embarazo.

Debe tenerse en cuenta el riesgo aumentado de TVP durante el período posparto al reanudar el uso del medicamento «Levomín® 30» (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Lactancia

Las tabletas anticonceptivas pueden afectar a la lactancia, ya que pueden reducir la cantidad de leche materna y alterar su composición. Por ello, no se recomienda el uso de anticonceptivos orales combinados a las madres lactantes hasta el destete del niño. Pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Estas cantidades pueden afectar al niño.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han observado efectos negativos de los anticonceptivos orales combinados sobre la capacidad para conducir automóviles u otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración.

Por vía oral.

Cómo tomar los comprimidos «Levomín® 30».

Los comprimidos deben tomarse por vía oral diariamente según el orden indicado en el blíster, aproximadamente a la misma hora, tomando si es necesario una pequeña cantidad de líquido. El medicamento se toma 1 comprimido al día durante 21 días consecutivos. El inicio de la toma de los comprimidos de cada nuevo envase debe comenzar tras un intervalo de 7 días sin tomar comprimidos, durante el cual normalmente ocurre un sangrado de privación. Habitualmente, este sangrado comienza
al 2.º−3.º día después de tomar el último comprimido y puede no finalizar antes del inicio de la toma del comprimido del siguiente envase.

Cómo iniciar el tratamiento con el medicamento «Levomín® 30».

No se han utilizado anticonceptivos hormonales en el período anterior (mes anterior).

La toma de comprimidos debe comenzar el día 1 del ciclo natural, es decir, el primer día de la menstruación. También se puede comenzar entre el 2.º y el 5.º día; sin embargo, en este caso se debe utilizar un método anticonceptivo adicional (por ejemplo, barrera) durante los primeros 7 días de toma del medicamento.

Cambio desde otro anticonceptivo oral combinado (AOC), anillo vaginal o parche transdérmico.

Se recomienda comenzar a tomar el medicamento «Levomín® 30» al día siguiente de tomar el último comprimido activo del AOC anterior (o después de la retirada del anillo vaginal o del parche transdérmico), pero no más allá del día siguiente al final del intervalo habitual de toma de comprimidos (período sin anillo vaginal o parche transdérmico) o después de tomar el comprimido placebo del anticonceptivo hormonal anterior.

Cambio desde un método basado únicamente en progestágenos («píldora minipíldora», inyecciones, implantes) o sistema intrauterino (SIU).

Se puede comenzar la toma del medicamento «Levomín® 30» en cualquier momento tras suspender la «minipíldora» (en el caso de implante o SIU, el día de su extracción; en el caso de inyección, en lugar de la siguiente inyección), pero en todos los casos se recomienda utilizar un método anticonceptivo de barrera adicional durante los primeros 7 días de toma del medicamento.

Después de un aborto en el primer trimestre de embarazo.

Se puede comenzar la toma del medicamento inmediatamente. En este caso, no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales.

Después del parto o aborto en el segundo trimestre de embarazo.

En caso de lactancia, véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».

Se recomienda comenzar la toma del medicamento entre el día 21 y 28 después del parto o aborto en el segundo trimestre de embarazo. Si la toma de comprimidos comienza más tarde, se recomienda utilizar un método anticonceptivo de barrera adicional durante los primeros 7 días de toma de comprimidos. Sin embargo, si ya ha habido relaciones sexuales, antes de iniciar el AOC se debe descartar un posible embarazo o esperar a la aparición de la primera menstruación.

Omisión de la toma de un comprimido.

«Levomín® 30» contiene una dosis muy baja de hormonas, y como consecuencia, en caso de olvidar tomar un comprimido, el margen de eficacia anticonceptiva es pequeño.

Si el retraso en la toma de los comprimidos no supera las 12 horas, la protección anticonceptiva del medicamento no se reduce. El comprimido olvidado debe tomarse tan pronto como sea posible, y el siguiente comprimido debe tomarse a la hora habitual.

Si el retraso en la toma del comprimido supera las 12 horas, la protección anticonceptiva puede reducirse. En este caso, deben tenerse en cuenta dos reglas principales:

El intervalo entre tomas de comprimidos nunca debe superar los 7 días.
La supresión adecuada del eje hipotálamo – hipófisis – ovario se logra con la toma ininterrumpida de comprimidos durante 7 días.

De acuerdo con lo anterior, en la práctica diaria se deben seguir las siguientes recomendaciones:

1.ª semana.

Debe tomarse el último comprimido no tomado tan pronto como sea posible, incluso si esto implica tomar dos comprimidos simultáneamente. Después, se continúa tomando los comprimidos a la hora habitual. Además, durante los siguientes 7 días se debe utilizar un método anticonceptivo de barrera, por ejemplo, condón. Si en los últimos 7 días ha habido relaciones sexuales, debe considerarse la posibilidad de embarazo. Cuantos más comprimidos se hayan omitido y más cercano esté el período de intervalo sin comprimidos, mayor será el riesgo de embarazo.

2.ª semana.

La mujer debe tomar el último comprimido no tomado tan pronto como sea posible, incluso si debe tomar dos comprimidos simultáneamente. Después, continúa tomando los comprimidos a la hora habitual. Si se han tomado correctamente los comprimidos durante los 7 días anteriores a la omisión, no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales. En caso contrario, o si se omite más de un comprimido, se recomienda utilizar un método anticonceptivo de barrera adicional durante 7 días.

3.ª semana.

El riesgo de pérdida de eficacia aumenta al acercarse el intervalo de 7 días sin comprimidos. Sin embargo, siguiendo el esquema de dosificación adecuado, puede evitarse la pérdida de protección anticonceptiva. Si se sigue una de las recomendaciones siguientes, no será necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales, siempre que los comprimidos se hayan tomado correctamente durante los 7 días anteriores a la omisión. En caso contrario, se recomienda seguir la primera de las recomendaciones siguientes y utilizar métodos anticonceptivos adicionales durante los siguientes 7 días.

La mujer debe tomar el último comprimido no tomado tan pronto como sea posible, incluso si debe tomar dos comprimidos simultáneamente. Después, continúa tomando los comprimidos a la hora habitual. La toma de los comprimidos del siguiente envase debe comenzar inmediatamente después de terminar el anterior, es decir, no debe haber intervalo. Es poco probable que comience un sangrado tipo menstrual antes de finalizar los comprimidos del segundo envase, aunque durante la toma puede presentarse sangrado intermenstrual o hemorragia de escape.
También puede suspenderse la toma de los comprimidos del envase actual. En este caso, el intervalo sin tratamiento debe ser de hasta 7 días, incluyendo los días de omisión; la toma debe reanudarse con el siguiente envase.

Si tras omitir la toma de comprimidos no ocurre la menstruación esperada durante el primer intervalo normal sin medicamento, debe considerarse un posible embarazo.

Recomendaciones en caso de trastornos gastrointestinales.

En caso de trastornos gastrointestinales graves, puede producirse una absorción incompleta del principio activo; en tal caso, se debe utilizar un método anticonceptivo adicional.

Si ocurren vómitos o diarrea grave dentro de las 3–4 horas posteriores a la toma del comprimido, la mujer debe seguir las instrucciones como en caso de omisión de la toma. Si la mujer no desea alterar su horario habitual de toma, debe tomar un comprimido (o comprimidos) adicional(es) de otro envase.

Cómo cambiar la fecha de inicio de la menstruación o cómo retrasarla.

Para retrasar la menstruación, se debe continuar tomando los comprimidos del medicamento de un nuevo envase sin hacer pausa en el tratamiento. Si se desea, el período de toma puede prolongarse hasta finalizar los comprimidos del segundo envase. En este caso, puede presentarse hemorragia de escape o sangrado intermenstrual. El uso habitual del medicamento «Levomín® 30» se reanuda tras un intervalo de 7 días sin tomar comprimidos.

Si la mujer desea cambiar el día de la semana en que comienza la menstruación, se recomienda acortar el intervalo sin comprimidos tantos días como se desee. Cuanto más corto sea el intervalo, mayor será la probabilidad de ausencia de sangrado tipo menstrual y de presentación de hemorragia de escape o sangrado intermenstrual durante la toma de los comprimidos del segundo envase (como en el caso de retraso de la menstruación).

Niños.

El medicamento no está indicado para uso en niños. Solo debe ser prescrito por un médico tras establecerse un ciclo menstrual estable.

Sobredosificación.

No hay informes de efectos adversos graves tras sobredosificación del medicamento. Los síntomas asociados a la sobredosificación incluyen náuseas, vómitos y, en jóvenes adolescentes, pequeños sangrados vaginales.

Tratamiento. No existe antídoto específico; el tratamiento es sintomático.

Efectos adversos.

Entre las reacciones adversas más frecuentes con el uso de etinilestradiol/levonorgestrel se incluyen cefalea (en particular migraña), secreción hemorrág policíclica y hemorragias intermenstruales.

Otras reacciones adversas notificadas con el uso de anticonceptivos orales combinados, incluido «Levomin® 30», son:

Sistema de órganos	Frecuentes (> 1/100 — < 1/10)	Infrecuentes (> 1/1000 — < 1/100)	Raros (< 1/1000)	Frecuencia desconocida (no es posible estimar a partir de los datos disponibles)
Alteraciones visuales			Intolerancia a las lentes de contacto
Alteraciones gastrointestinales	Náuseas, dolor abdominal	Vómitos, diarrea
Alteraciones del sistema hepatobiliar				Aumento de los niveles de transaminasas
Alteraciones del sistema inmunitario			Hipersensibilidad	Empeoramiento de los síntomas de edema angioneurótico hereditario o adquirido
Alteraciones del metabolismo y nutrición		Retención de líquidos
Alteraciones del sistema nervioso	Dolor de cabeza	Migraña
Alteraciones psiquiátricas	Estado de ánimo deprimido, cambios de humor	Disminución de la libido	Aumento de la libido
Alteraciones de los órganos reproductores y glándulas mamarias	Hinchazón y dolor de las mamas	Hinchazón de las mamas	Secreción mamaria, secreción vaginal
Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos	Acné	Erupción cutánea, urticaria	Eritema nodular, eritema multiforme
Alteraciones vasculares			Tromboembolismo venoso (TEV), tromboembolismo arterial (TEA)
Estudios	Aumento de peso		Disminución de peso

Sobre el riesgo aumentado de tromboembolias arteriales y venosas, incluyendo infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, episodios isquémicos transitorios, trombosis venosa y embolia pulmonar, véase la sección «Precauciones de uso».

En mujeres, durante el uso de anticonceptivos orales combinados (AOC), pueden presentarse efectos adversos graves descritos en la sección «Precauciones de uso»:

alteraciones tromboembólicas venosas;
alteraciones tromboembólicas arteriales;
cáncer de cuello uterino;
hipertensión;
hipergliceridemia;
resistencia periférica a la insulina y tolerancia a la glucosa;
tumores hepáticos;
disfunción hepática;
melasma, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa;
epilepsia;
migraña;
endometriosis, fibromioma uterino;
porfiria;
lupus eritematoso sistémico;
herpes gestacional;
corea de Sydenham;
síndrome hemolítico-urémico;
ictericia colestásica;
otospongiosis.

Entre las mujeres que toman AOC, la frecuencia de casos de cáncer de mama está ligeramente aumentada. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el aumento en el número de casos diagnosticados es pequeño en comparación con el riesgo basal de cáncer de mama en la población general. No se ha establecido una relación causal con el uso de AOC. Información más detallada se encuentra en las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso».

Datos poscomercialización

Según los resultados de cinco estudios que compararon el riesgo de aparición de cáncer de mama entre mujeres que alguna vez han tomado o actualmente toman AOC y mujeres que nunca han tomado AOC, no se encontró asociación entre el uso de AOC y el riesgo de cáncer de mama, con estimaciones del efecto entre 0,90 y 1,12 (véase la figura).

Figura. Estudios relevantes sobre el riesgo de cáncer de mama con el uso de anticonceptivos orales combinados

En tres estudios se comparó el riesgo de aparición de cáncer de mama entre mujeres que actualmente toman o recientemente dejaron de tomar AOC (< 6 meses desde la última toma) y mujeres que nunca han tomado AOC (véase la figura). En uno de estos estudios se informó ausencia de asociación entre el riesgo de cáncer de mama y el uso de AOC. Los otros dos estudios encontraron un riesgo relativo aumentado de 1,19 a 1,33 con el uso actual o reciente. Ambos estudios mostraron un riesgo aumentado de cáncer de mama con uso prolongado en curso, con un riesgo relativo que oscila desde 1,03 con un uso de AOC inferior a un año hasta aproximadamente 1,4 con más de 8-10 años de uso.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales de la salud deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa.

Duración del producto. 3 años. No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 21 comprimidos por blíster. 1, 3 ó 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

mibe GmbH Arzneimittel.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Münchenerstrasse 15, Brehna, Sajonia-Anhalt, 06796, Alemania.