Levofloxacino

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LEVOFLOXACIN (LEVOFLOXACIN)

Composizione:

principio attivo: levofloxacin;

1 ml di soluzione per infusione contiene: levofloxacino emiidrato equivalente a levofloxacino - 5 mg;

eccipienti: sodio cloruro, edetato disodico, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida di colore giallo-verdastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici del gruppo delle chinoloni. Fluorochinoloni.

Codice ATC J01M A12.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Levofloxacino – un agente antibatterico sintetico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, è l’enantiomero S della miscela racemica del farmaco ofloxacino.

Meccanismo d’azione. Come agente antibatterico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, il levofloxacino agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e sulla topoisomerasi IV.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica. Il grado di attività antibatterica del levofloxacino dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel plasma (Cmax) o l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione inibitoria minima (MIC).

Meccanismo di resistenza. Il principale meccanismo di resistenza è dovuto a mutazioni nei geni gyr-A. In vitro esiste resistenza crociata tra levofloxacino e altri fluorochinoloni.

Grazie al suo meccanismo d’azione, generalmente non si verifica resistenza crociata tra levofloxacino e altri classi di agenti antibatterici.

Punti di cutoff

I valori limite di MIC per il levofloxacino raccomandati dal Comitato europeo per la prova di sensibilità agli antimicrobici (EUCAST), che distinguono i microrganismi sensibili da quelli moderatamente sensibili (moderatamente resistenti) e quelli condizionalmente sensibili da quelli resistenti, sono riportati nella tabella 1 delle prove di MIC (mg/l).

Valori limite clinici di MIC per il levofloxacino (versione 10.0, 01-01-2020).

Tabella 1

1 solo infezioni urinarie non complicate

2 La sensibilità può essere determinata in base alla sensibilità alla ciprofloxacina

L'incidenza della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per i singoli organismi. È consigliabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare un esperto qualora l'incidenza locale della resistenza fosse tale da mettere in dubbio l'utilità del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni.

*Stafilococco aureus resistente alla meticillina, molto probabilmente, può presentare resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina.

Farmacocinetica.

Lo stato stazionario viene raggiunto entro 48 ore con un regime di dosaggio di 500 mg una o due volte al giorno.

Il volume medio di distribuzione della levofloxacina è di circa 100 litri dopo somministrazione singola o ripetuta di una dose da 500 mg, indicando una diffusione ampia nei tessuti dell'organismo. Penetrazione nei tessuti e nei liquidi corporei.

La levofloxacina ha la capacità di penetrare nella mucosa bronchiale, nel liquido dell'epitelio alveolare, nei macrofagi alveolari, nei tessuti polmonari, nella pelle (contenuto delle vescicole), nel tessuto della ghiandola prostatica e nell'urina. Tuttavia, penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Bi trasformazione. La levofloxacina è soggetta a un metabolismo minimo; i metaboliti sono la dismetil-levofloxacina e l'ossido N-levofloxacina. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della quantità totale del farmaco escreto con le urine. La levofloxacina è stereo-chimicamente stabile e non subisce inversione della configurazione corale.

Eliminazione. Dopo somministrazione orale e endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma sanguigno relativamente lentamente (la semivita di eliminazione è di 6-8 ore) ed è generalmente eliminata attraverso i reni (oltre l'85% della dose somministrata).

La clearance totale media esplicita della levofloxacina dopo somministrazione di una singola dose da 500 mg è stata di 175 ± 29,2 ml/min.

Non vi è una differenza significativa nella farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione endovenosa e orale, indicando che questi due percorsi (orale ed endovenoso) sono intercambiabili.

Linearità

La levofloxacina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo compreso tra 50 e 1000 mg.

Pazienti con insufficienza renale

L'insufficienza renale influenza la farmacocinetica della levofloxacina. Con il ridursi della funzionalità renale, diminuiscono l'eliminazione renale e la clearance, mentre i tempi di semivita aumentano, come mostrato nella Tabella 1.

Tabella 1.

Pazienti anziani

Non sono state osservate significative differenze nella farmacocinetica del levofloxacino tra pazienti giovani e pazienti anziani, eccetto quelle legate al clearan del creatinina.

Differenze di genere

Un'analisi separata nei pazienti di sesso femminile e maschile ha mostrato lievi differenze nella farmacocinetica del levofloxacino in base al sesso. Non esistono prove che tali differenze di genere siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili al farmaco:

• polmonite non ospedaliera*;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli*;
• pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie;
• prostatite batterica cronica;
• forma polmonare del carbonchio: profilassi dopo contatto e trattamento.

*Per le suddette infezioni, il levofloxacino deve essere prescritto solo in caso di insufficiente efficacia di altri agenti antibatterici, solitamente utilizzati come trattamento iniziale di queste infezioni.

Si devono osservare le raccomandazioni ufficiali riguardo l’appropriato utilizzo degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale, al levofloxacino o ad altri chinoloni. Epilessia, reazioni avverse ai tendini dopo precedente somministrazione di chinoloni. Gravidanza o allattamento. Età pediatrica (fino a 18 anni).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Teofillina, fenbufone o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Il levofloxacino non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con la teofillina (substrato indicatore dell’enzima CYP1A2), indicando che il levofloxacino non è un inibitore del CYP1A2. È possibile un significativo abbassamento della soglia convulsiva cerebrale quando i chinoloni vengono somministrati contemporaneamente a teofillina, FANS o altri farmaci che riducono la soglia convulsiva. La concentrazione di levofloxacino in presenza di fenbufone è risultata circa il 13% più alta rispetto all’assunzione di solo levofloxacino.

Probenecid e cimetidina. Hanno un effetto statisticamente significativo sull’eliminazione del levofloxacino; il clearance renale del levofloxacino è diminuito quando somministrato con cimetidina (24%) e probenecid (34%). Ciò avviene poiché entrambi i farmaci possono bloccare la secrezione tubulare del levofloxacino. Tuttavia, alle dosi testate negli studi, è improbabile che le differenze cinetiche statisticamente significative abbiano rilevanza clinica. Il levofloxacino deve essere somministrato con cautela contemporaneamente a farmaci che influenzano la secrezione tubulare renale (probenecid e cimetidina), specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Ciclosporina. L’emivita della ciclosporina aumenta del 33% quando somministrata contemporaneamente al levofloxacino.

Antagonisti della vitamina K. Nei pazienti trattati contemporaneamente con levofloxacino e antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin), sono stati riportati allungamento del tempo di protrombina (incremento del rapporto internazionale normalizzato / riduzione dell’indice di protrombina secondo Quick) e/o addirittura insorgenza di emorragie. Tali emorragie possono essere particolarmente gravi. Per questo motivo è necessario monitorare i parametri della coagulazione nei pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K (vedere sezione «Particolari avvertenze per l’uso»).

Farmaci che prolungano l’intervallo QT. Il levofloxacino, come altri fluorochinoloni, deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che assumono farmaci in grado di prolungare l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici e macrolidi, antipsicotici).

La farmacocinetica del levofloxacino non è modificata dalla somministrazione concomitante di carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina, warfarin.

Non si osserva alcun effetto del levofloxacino sulla farmacocinetica della teofillina (substrato dell’enzima CYP1A2), confermando che il levofloxacino non è un inibitore del CYP1A2.

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di levofloxacino con alcol.

L’associazione con corticoidei aumenta il rischio di rottura tendinea.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Si deve evitare l'uso del medicinale in pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse all'applicazione di chinoloni o fluorochinoloni. Il trattamento di tali pazienti con Levofloxacino deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Nei pazienti con marcata aterosclerosi dei vasi cerebrali e disturbi della circolazione cerebrale si raccomanda cautela nell'uso del medicinale.

Aneurisma e dissecazione dell'aorta e rigurgito/insufficienza della valvola cardiaca

I dati degli studi epidemiologici indicano un aumentato rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta, in particolare nei pazienti anziani, nonché di rigurgito delle valvole aortica e mitrale, dopo l'uso di fluorochinoloni. Sono stati segnalati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo un'accurata valut游戏副本

Modalità e posologia.

Il Levofloxacino deve essere utilizzato immediatamente (entro 3 ore) dopo la perforazione del tappo di gomma per prevenire contaminazioni batteriche. Non è necessaria la protezione dalla luce durante l'infusione.

In condizioni di luce ambiente, la soluzione per somministrazione endovenosa può essere conservata al massimo per 3 giorni senza protezione dalla luce.

Il medicinale è destinato all'uso monouso.

Prima dell'uso, la soluzione deve essere ispezionata visivamente. Deve essere utilizzata solo soluzione limpida, libera da particelle.

Come per tutti gli altri medicinali, qualsiasi prodotto non utilizzato deve essere smaltito secondo le norme locali.

La soluzione per infusione di Levofloxacino viene somministrata per via endovenosa lentamente, da 1 a 2 volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla sensibilità all'agente patogeno potenzialmente coinvolto. Il trattamento con Levofloxacino, dopo un'iniziale somministrazione endovenosa, può proseguire con una formulazione orale, qualora tale terapia sia appropriata per il singolo paziente. Considerata la bioequivalenza tra le formulazioni parenterali e orali, la dose utilizzata può essere la stessa.

Dosaggio raccomandato per adulti con funzionalità renale normale, nei quali il clearance della creatinina è superiore a 50 ml/min.

Tabella 2

In base alle condizioni cliniche del paziente, dopo alcuni giorni (in genere da 2 a 4 giorni) è possibile passare dalla somministrazione endovenosa iniziale alla somministrazione orale di levofloxacino alla stessa dose.

Poiché il levofloxacino viene eliminato principalmente attraverso i reni, la dose deve essere ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Dosaggio per adulti con compromissione della funzionalità renale, nei quali il clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min.

Tabella 3

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (CAPD), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Dosaggio nei pazienti con compromissione epatica. Non è richiesta alcuna correzione posologica poiché il levofloxacino viene metabolizzato in misura trascurabile nel fegato.

Dosaggio nei pazienti anziani. Se la funzionalità renale non è compromessa, non è necessaria alcuna correzione posologica.

Il levofloxacino viene somministrato per via endovenosa lentamente mediante infusione in goccia. La durata dell'infusione deve essere di almeno 30 minuti per una dose di 250 mg e di almeno 60 minuti per una dose di 500 mg.

In base alle condizioni del paziente, dopo alcuni giorni è possibile passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale di levofloxacino alla stessa dose.

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. Come con altri agenti antibatterici, si raccomanda di continuare il trattamento almeno per 48-72 ore dopo la normalizzazione della temperatura corporea o dopo la conferma microbiologica dell'eradicazione del microrganismo.

Miscelazione con altre soluzioni per infusione

Il levofloxacino è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:

soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio, soluzione al 5 % di glucosio monoidrato, soluzione al 2,5 % di glucosio nel soluzione di Ringer, soluzioni multicomponente per nutrizione parenterale (aminoacidi, carboidrati, elettroliti).

Pediatria.

L'uso del medicinale è controindicato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) poiché non è escluso il rischio di lesioni alla cartilagine articolare.

Sovradosaggio.

Sulla base degli studi di tossicità sugli animali e degli studi clinici di farmacologia effettuati con dosi superiori a quelle terapeutiche, i segni più gravi che si possono verificare in caso di sovradosaggio acuto di levofloxacino soluzione per infusione sono sintomi a carico del sistema nervoso centrale, come confusione mentale, capogiri, alterazioni della coscienza e crisi convulsive, mioclonus, allucinazioni, tremori, nausea, erosione delle mucose e allungamento dell'intervallo QT.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, si deve effettuare un trattamento sintomatico. È necessario effettuare un monitoraggio dell'ECG, poiché esiste il rischio di allungamento dell'intervallo QT. L'emodialisi, compresa la dialisi peritoneale e la dialisi peritoneale ambulatoriale cronica, non è efficace per l'eliminazione del levofloxacino dall'organismo. Non esistono antidoti specifici.

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), occasionali (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000), non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

aReazioni anafilattiche e anafilatoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose del medicinale.

bReazioni a carico della cute e delle mucose possono talvolta verificarsi anche dopo l’applicazione della prima dose del medicinale.

*In casi estremamente rari, in pazienti che assumevano chinolonici e fluorochinolonici, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio, sono state riportate reazioni avverse gravi, prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei e organi di senso, e talvolta più di uno contemporaneamente (inclusi, ad esempio, tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, alterazioni della deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno, alterazioni dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto) (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Altri effetti indesiderati associati all’assunzione di fluorochinolonici:

• attacchi di porfiria in pazienti affetti da porfiria.

** In pazienti che assumevano fluorochinolonici sono stati riportati casi di aneurismi e dissecazioni dell’aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Descrizione di reazioni avverse singole

Sono state riportate ansia, pensieri suicidi, attacchi di panico, neuralgia e disturbi della concentrazione come potenziali aspetti di reazioni avverse indotte da fluorochinolonici, prolungate e invalidanti.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere mescolato con eparina o soluzioni alcaline (ad esempio bicarbonato di sodio), né con altri medicinali, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento.

100 ml in flacone, 1 flacone in scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

« Unic Pharmaceutical Laboratories» (divisione della società «J. B. Chemicals and Pharmaceuticals Ltd.»).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Lotto n. 4, Fase-IV, G.I.D.C. Industrial Estate, città di Panoli - 394 116, distretto di Bharuch, India.