Levofloxacino

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LEVOFLOXACIN (LEVOFLOXACIN)

Composizione:

Principio attivo: levofloxacino;

100 ml di soluzione contengono levofloxacino emiidrato, calcolato come levofloxacino anidro al 100%, 500 mg;

Eccipienti: cloruro di sodio, edetato disodico, acido cloridrico diluito, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido limpido di colore giallo fino a giallo-verdastro. Osmolarità teorica — 300 mosmoli/l.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Fluorochinoloni. Levofloxacino. Codice ATC J01MA12.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il Levofloxacino è un agente antibatterico sintetico appartenente alla classe dei fluorochinoloni, ed è l’enantiomero S della miscela racemica del farmaco ofloxacina.

Meccanismo d’azione

Come agente antibatterico della classe dei fluorochinoloni, il levofloxacino agisce sul complesso DNA-DNA girasi e sulla topoisomerasi IV.

Rapporto farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD)

Il grado di attività battericida del levofloxacino dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero ematico (Cmax) o l’area sotto la curva farmacocinetica (AUC) e la concentrazione minima inibitoria (MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza al levofloxacino si sviluppa gradualmente a seguito di mutazioni nei geni bersaglio delle topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Altri meccanismi di resistenza, come la ridotta permeabilità della parete batterica (tipica di Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso, possono influenzare la sensibilità al levofloxacino. Esiste resistenza crociata tra il levofloxacino e gli altri fluorochinoloni. Grazie al suo meccanismo d’azione, di norma non si verifica resistenza crociata tra il levofloxacino e altre classi di agenti antibatterici.

Valori soglia

I valori soglia raccomandati dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità antimicrobica (EUCAST) per la MIC del levofloxacino, che distinguono i microrganismi sensibili da quelli moderatamente sensibili e i moderatamente sensibili da quelli resistenti, sono riportati nella tabella seguente.

Valori soglia clinici MIC per il levofloxacino secondo EUCAST (versione 10.0; 01/01/2020)

1 Solo infezioni urinarie non complicate.

2 La sensibilità può essere desunta dalla sensibilità alla ciprofloxacina.

La diffusione della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per singole specie, pertanto è auspicabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare uno specialista quando la diffusione locale della resistenza è tale per cui il beneficio del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, è discutibile.

Specie solitamente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina, Staphylococcus saprophyticus, Streptococchi gruppo C e G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Batteri aerobi Gram-negativi: Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Batteri anaerobi: Peptostreptococcus.

Altri: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Specie che possono sviluppare resistenza

Batteri aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina*, Staphylococcus spp. coagulasi-negativi.

Batteri aerobi Gram-negativi: Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Batteri anaerobi: Bacteroides fragilis.

Stirpi resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecium.

* Staphylococcus aureus resistente alla meticillina è solitamente corestante ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La levofloxacina somministrata per via orale viene rapidamente e quasi completamente assorbita, raggiungendo concentrazioni plasmatiche di picco entro 1–2 ore. La biodisponibilità assoluta è del 99–100%. Il cibo influenza in modo minimo l'assorbimento della levofloxacina. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 48 ore con uno schema posologico di 500 mg una o due volte al giorno.

Distribuzione

Circa il 30–40% della levofloxacina è legato alle proteine plasmatiche. Il volume medio di distribuzione della levofloxacina è di circa 100 litri dopo somministrazione singola e ripetuta di 500 mg, indicando un'ampia diffusione nei tessuti corporei.

Penetrazione nei tessuti e nei fluidi corporei

La levofloxacina ha la capacità di penetrare nella mucosa bronchiale, nel fluido dell'epitelio alveolare, nei macrofagi alveolari, nei tessuti polmonari, nella pelle (contenuto delle vescicole), nel tessuto della prostata e nell'urina. Tuttavia, penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Biotrasformazione

La levofloxacina è metabolizzata in misura molto limitata; i metaboliti sono la desmethyl-levofloxacina e l'ossido-N della levofloxacina. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della quantità di farmaco escreta con le urine. La levofloxacina è stereochimicamente stabile e non subisce inversione della struttura chirale.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale e endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma in modo relativamente lento (emivita di eliminazione di 6–8 ore). L'eliminazione avviene principalmente attraverso i reni (oltre l'85% della dose somministrata). La clearance totale media espressa della levofloxacina dopo una singola dose da 500 mg è stata di 175 ± 29,2 ml/min. Non vi è una differenza significativa nella farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione endovenosa e orale, indicando l'intercambiabilità di queste vie (orale ed endovenosa).

Linearità

La levofloxacina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosi da 50 a 1000 mg.

Pazienti con insufficienza renale

L'insufficienza renale influenza la farmacocinetica della levofloxacina. Con il ridursi della funzionalità renale, l'eliminazione renale e la clearance diminuiscono, mentre l'emivita di eliminazione aumenta, come mostrato nella tabella seguente.

Farmacocinetica nell'insufficienza renale dopo una singola dose orale di 500 mg

Pazienti anziani

Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica del levofloxacino nei pazienti giovani rispetto ai pazienti anziani, eccetto per le differenze legate alla clearance della creatinina.

Differenze di genere

Un'analisi separata nei pazienti di sesso maschile e femminile ha mostrato lievi differenze nella farmacocinetica del levofloxacino in base al sesso. Non esistono evidenze che tali differenze di genere siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Da somministrare agli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacodinamica»):

• pielonefrite acuta, infezioni complicate delle vie urinarie (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»);
• prostatite batterica cronica.

Per le infezioni elencate di seguito, il levofloxacino deve essere utilizzato solo quando l’uso di altri agenti antibatterici, normalmente raccomandati per il trattamento di tali infezioni, non è appropriato:

• polmonite acquisita in ambito comunitario;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli.

Si devono tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

− Ipersensibilità al levofloxacino, ad altri chinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;

− epilessia;

− reazioni avverse ai tendini dopo precedente trattamento con fluorochinoloni;

− età pediatrica inferiore a 18 anni;

− gravidanza o allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul levofloxacino

Teofillina, fenbufene o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei simili.

Non è stata evidenziata alcuna interazione farmacocinetica tra levofloxacino e teofillina. Tuttavia, l’associazione di chinoloni con teofillina, farmaci antiinfiammatori non steroidei e altri agenti che riducono la soglia convulsiva può determinare una significativa riduzione della soglia convulsiva. La concentrazione di levofloxacino in caso di somministrazione con fenbufene è risultata circa il 13 % più elevata rispetto alla somministrazione del solo levofloxacino.

Probenecide e cimetidina

Probenecide e cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l’eliminazione del levofloxacino. Il clearance renale del levofloxacino diminuisce del 24 % in presenza di cimetidina e del 34 % in presenza di probenecide, poiché entrambi i farmaci sono in grado di bloccare la secrezione tubulare del levofloxacino. Tuttavia, è improbabile che le differenze cinetiche statisticamente significative osservate negli studi abbiano rilevanza clinica. Si raccomanda cautela nella somministrazione contemporanea di levofloxacino con medicinali che influenzano la secrezione tubulare, come probenecide e cimetidina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

Altre informazioni importanti

Studi clinici di farmacologia hanno dimostrato che i seguenti medicinali non esercitano alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del levofloxacino: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.

Effetto del levofloxacino su altri medicinali

Ciclosporina

La semivita di eliminazione della ciclosporina aumenta del 33 % quando somministrata contemporaneamente al levofloxacino.

Antagonisti della vitamina K

Durante la somministrazione concomitante di antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin), sono stati riportati aumenti dei parametri dei test di coagulazione (tempo di protrombina (TP), rapporto normalizzato internazionale (INR)) e/o emorragie, che possono essere gravi. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Farmaci che prolungano l’intervallo QT

Il levofloxacino, come altri fluorochinoloni, deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici) (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Altre informazioni importanti

Il levofloxacino non influenza la farmacocinetica della teofillina, substrato dell’enzima CYP1A2; pertanto si può ritenere che il levofloxacino non sia un inibitore del CYP1A2.

Caratteristiche d'uso.

La soluzione di levofloxacino per somministrazione endovenosa deve essere utilizzata immediatamente (entro 3 ore) dopo la perforazione del tappo, per prevenire la contaminazione batterica. Non è necessaria la protezione dalla luce durante l'infusione. Prima dell'uso, la soluzione deve essere ispezionata visivamente. La soluzione può essere utilizzata solo se è limpida, di colore giallo o giallo-verdastro, e priva di particelle visibili. Il contenitore del medicinale è destinato all'uso monouso. Gli eventuali residui non utilizzati devono essere smaltiti secondo le norme locali.

Miscelazione con altre soluzioni per infusione

La soluzione di levofloxacino è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:

• Soluzione di cloruro di sodio 0,9 %;
• Soluzione di glucosio 5 %;
• Glucosio 2,5 % nella soluzione di Ringer;
• Soluzioni multicomponenti per nutrizione parenterale (aminoacidi, carboidrati, elettroliti).

È necessario evitare l'uso di levofloxacino nei pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse al trattamento con chinoloni o fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento di questi pazienti con levofloxacino deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedi sezione «Controindicazioni»).

Rischio di resistenza

Per il S. aureus resistente alla meticillina (MRSA), esiste un'elevata probabilità di resistenza crociata ai fluorochinoloni, incluso il levofloxacino. Pertanto, il levofloxacino non è raccomandato per il trattamento delle infezioni in cui il patogeno sia noto o sospettato essere MRSA, salvo nei casi in cui i test di laboratorio abbiano confermato la sensibilità del patogeno al levofloxacino (e i farmaci antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA siano considerati inadeguati).

La resistenza di E. coli (il patogeno più comune nelle infezioni del tratto urinario) ai fluorochinoloni varia nei diversi paesi. Nella prescrizione del farmaco, occorre tenere in considerazione la diffusione locale della resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

Forma polmonare dell'antrace

L'esperienza clinica si basa su studi di sensibilità in vitro di Bacillus anthracis, dati sperimentali ottenuti su animali e dati limitati di studi clinici sull'uomo. I medici devono seguire le linee guida nazionali e/o internazionali concordate per il trattamento dell'antrace.

Reazioni avverse serie, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili

In rari casi, nei pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio, si sono verificate reazioni avverse serie, prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei (in particolare, osteomuscolare, nervoso, psichico e organi di senso). Alla comparsa dei primi segni o sintomi di una qualsiasi reazione avversa grave, il medicinale deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve consultare un medico.

Durata dell'infusione

La durata dell'infusione deve essere di almeno 30 minuti per la soluzione da 250 mg o di almeno 60 minuti per la soluzione da 500 mg di levofloxacino per infusione. È noto che durante l'infusione di ofloxacino possono svilupparsi tachicardia e una temporanea riduzione della pressione arteriosa. In rari casi, una rapida riduzione della pressione arteriosa può portare a insufficienza cardiovascolare. Se si verifica una riduzione significativa della pressione arteriosa durante l'infusione di levofloxacino (isomero L dell'ofloxacino), l'infusione deve essere immediatamente interrotta.

Tendinite e rottura dei tendini

La tendinite e la rottura dei tendini (in particolare del tendine d'Achille), talvolta bilaterale, possono verificarsi già entro 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e, secondo quanto riportato, anche per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura tendinea aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con disfunzione renale, nei pazienti con trapianto d'organo, nei pazienti che ricevono dosi giornaliere superiori a 1000 mg e nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di corticosteroidi. Alla comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), il trattamento con levofloxacino deve essere sospeso e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa. L'arto interessato deve essere trattato adeguatamente (ad esempio immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

Mioclonus

Sono stati riportati casi di mioclonus in pazienti trattati con levofloxacino (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare mioclonus aumenta nei pazienti anziani e nei pazienti con disfunzione renale, se la dose di levofloxacino non viene adeguata alla clearance della creatinina. Alla prima comparsa di mioclonus, il trattamento con levofloxacino deve essere immediatamente sospeso e deve essere avviata una terapia appropriata.

Malattia da Clostridium difficile

La diarrea, in particolare grave, persistente e/o emorragica, durante o dopo il trattamento con levofloxacino (anche per diverse settimane dopo il trattamento) può essere un segno di malattia da Clostridium difficile. La diarrea da Clostridium difficile può variare in gravità da lieve a potenzialmente letale, con la forma più grave rappresentata dal colite pseudomembranosa (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È quindi importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacino. In caso di sospetto o conferma di malattia da Clostridium difficile, il trattamento con levofloxacino deve essere immediatamente sospeso e deve essere avviata una terapia appropriata. I farmaci antiperistaltici sono controindicati in questa situazione clinica.

Pazienti predisposti a convulsioni

I chinoloni possono ridurre la soglia convulsiva e indurre convulsioni. Il levofloxacino è controindicato nei pazienti con anamnesi di epilessia e, come altri chinoloni, deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti predisposti a convulsioni, ad esempio pazienti con lesioni del sistema nervoso centrale (SNC), durante trattamento concomitante con fenbufone e farmaci antiinfiammatori non steroidei simili o con farmaci che riducono la soglia convulsiva, come la teofillina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). In caso di comparsa di convulsioni, il trattamento con levofloxacino deve essere interrotto.

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con deficit latenti o manifesti dell'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche durante il trattamento con antibiotici chinolonici; pertanto, il levofloxacino deve essere somministrato con cautela a questi pazienti e lo stato clinico deve essere monitorato per eventuali segni di emolisi.

Pazienti con insufficienza renale

Poiché il levofloxacino viene eliminato principalmente attraverso i reni, è necessaria una correzione della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa (insufficienza renale) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni di ipersensibilità

Il levofloxacino può causare gravi reazioni di ipersensibilità, potenzialmente letali (ad esempio angioedema, shock anafilattico), anche dopo la somministrazione della dose iniziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In tal caso, il trattamento deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve consultare un medico per le necessarie misure di emergenza.

Gravi reazioni cutanee avverse

Durante il trattamento con levofloxacino sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse, tra cui necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono avere esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Prima di prescrivere il farmaco, il paziente deve essere informato sui segni di gravi reazioni cutanee e deve essere attentamente monitorato. Alla comparsa di segni di tali reazioni, l'uso di levofloxacino deve essere immediatamente sospeso e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa. Se un paziente sviluppa una grave reazione cutanea durante il trattamento con levofloxacino, come necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson o sindrome DRESS, non deve mai più essere trattato con levofloxacino.

Disglicemia

Durante l'uso di chinoloni, in particolare del levofloxacino, sono stati riportati disturbi del livello di glucosio nel sangue, inclusi ipoglicemia e iperglicemia, che si verificano più frequentemente negli anziani e, di norma, nei pazienti con diabete mellito in trattamento concomitante con agenti ipoglicemizzanti (ad esempio glibenclamide) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Si raccomanda un rigoroso controllo del livello di glucosio nel sangue nei pazienti con diabete mellito (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se il paziente riferisce alterazioni del livello di glucosio nel sangue, il trattamento con levofloxacino deve essere immediatamente sospeso e deve essere presa in considerazione una terapia antibiotica alternativa non appartenente alla classe dei fluorochinoloni.

Prevenzione della fotosensibilizzazione

Sono stati riportati casi di fotosensibilizzazione durante il trattamento con levofloxacino (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Per prevenire la fotosensibilizzazione, si raccomanda ai pazienti di evitare l'esposizione a luce solare intensa o a radiazioni UV artificiali (inclusi lampade UV artificiali, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo l'interruzione del levofloxacino.

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

A causa della possibile aumentata attività dei test di coagulazione (PT, INR) e/o di emorragie nei pazienti che assumono levofloxacino in associazione con un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarin), è necessario monitorare i parametri di coagulazione quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni psicotiche

Sono state riportate reazioni psicotiche in pazienti che assumevano chinoloni, inclusi il levofloxacino. Molto raramente queste reazioni sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta dopo una sola dose di levofloxacino (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente manifesta tali reazioni, il trattamento con levofloxacino deve essere interrotto e il paziente deve consultare un medico. Si deve considerare una terapia alternativa non appartenente alla classe dei fluorochinoloni e adottare le misure appropriate. Si raccomanda di utilizzare levofloxacino con cautela nei pazienti con disturbi psicotici o malattie psichiatriche in anamnesi.

Prolungamento dell'intervallo QT

Si deve usare cautela nel somministrare fluorochinoloni, inclusi il levofloxacino, ai pazienti con fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, come:

• sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT;
• trattamento concomitante con farmaci in grado di prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici);
• squilibrio elettrolitico non corretto (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• malattie cardiache (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne sono più sensibili ai farmaci che prolungano l'intervallo QT. Pertanto, si deve usare cautela nell'uso di fluorochinoloni, inclusi il levofloxacino, in queste categorie di pazienti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Sovradosaggio», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»).

Neuropatia periferica

Nei pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni sono stati riportati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che possono causare parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. In caso di comparsa di sintomi di neuropatia, come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, i pazienti in trattamento con il farmaco devono informare immediatamente il medico per prevenire condizioni potenzialmente irreversibili (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi epatobiliari

Sono stati riportati casi di epatite necrotizzante fino a insufficienza epatica fatale con levofloxacino, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, come sepsi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si deve raccomandare di interrompere il trattamento e di consultare un medico in caso di comparsa di sintomi di malattia epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Peggioramento della miastenia grave

I fluorochinoloni, inclusi il levofloxacino, hanno un effetto di blocco neuromuscolare e possono aggravare la debolezza muscolare nei pazienti con miastenia grave. Nel periodo post-marketing sono state osservate gravi reazioni avverse, inclusi casi fatali e condizioni che hanno richiesto misure di supporto respiratorio, in pazienti con miastenia grave trattati con fluorochinoloni. Il levofloxacino non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di miastenia grave.

Disturbi visivi

In caso di comparsa di disturbi visivi o reazioni avverse agli organi della vista durante il trattamento con levofloxacino, si deve consultare immediatamente un medico (vedi sezioni «Capacità di influenzare l'attenzione e i tempi di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari» ed «Effetti indesiderati»).

Superinfezione

L'uso di levofloxacino, in particolare prolungato, può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili (resistenti) al farmaco. Se si verifica una superinfezione durante il trattamento, si devono adottare le misure appropriate.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Nei pazienti che assumono levofloxacino, il test per gli oppiacei nelle urine può dare un falso positivo. Potrebbe essere necessario confermare un risultato positivo con metodi più specifici.

Il levofloxacino può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis e quindi portare a risultati falsamente negativi nella diagnosi batteriologica della tubercolosi.

Aneurisma o dissecazione dell'aorta, rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta, specialmente negli anziani, e del rischio di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'uso di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare di aneurisma o malformazioni congenite delle valvole cardiache, nei pazienti con diagnosi confermata di aneurisma dell'aorta, dissecazione dell'aorta, nei pazienti con malattia delle valvole cardiache e in presenza di altri fattori di rischio, come:

• fattori di rischio per aneurisma dell'aorta, dissecazione dell'aorta, rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache: malattie del tessuto connettivo, come sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide;
• fattori di rischio per aneurisma e dissecazione dell'aorta: disturbi vascolari, come arterite di Takayasu, arterite gigantocellulare, aterosclerosi, sindrome di Sjögren;
• fattori di rischio per rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache: endocardite infettiva.

Il rischio di aneurisma o dissecazione dell'aorta e di rottura è aumentato anche nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, i pazienti devono consultare immediatamente un medico di emergenza.

Ai pazienti deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di dispnea acuta, palpitazioni improvvise o sviluppo di edema addominale o degli arti inferiori.

Pancreatite acuta

Nei pazienti che assumono levofloxacino può verificarsi pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. I pazienti che sviluppano nausea, malessere, disagio addominale, dolore addominale acuto o vomito devono sottoporsi immediatamente a un esame medico. In caso di sospetto di pancreatite acuta, l'uso di levofloxacino deve essere interrotto; se la diagnosi viene confermata, il trattamento con levofloxacino non deve essere ripreso. I pazienti con anamnesi di pancreatite devono essere cauti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi ematici

Durante il trattamento con levofloxacino può svilupparsi insufficienza del midollo osseo, inclusi leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di uno qualsiasi di questi disturbi, si deve monitorare l'esame emocitometrico. In caso di risultati anomali, si deve considerare l'interruzione del trattamento con levofloxacino.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 15,43 mmol (o 354,7 mg) di sodio in 100 ml. Si deve prestare cautela nell'uso in pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati sull'uso di levofloxacino in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva. Tuttavia, a causa della mancanza di dati nell'uomo e della presenza di dati sperimentali sul rischio di lesioni della cartilagine di sostegno in crescita da parte dei fluorochinoloni, il levofloxacino è controindicato in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento al seno. Il levofloxacino è controindicato nelle donne che allattano al seno. Non ci sono informazioni sufficienti sulla escrezione del levofloxacino nel latte materno; tuttavia, altri fluorochinoloni attraversano il latte materno. A causa della mancanza di dati nell'uomo e della presenza di dati sperimentali sul rischio di lesioni della cartilagine di sostegno in crescita da parte dei fluorochinoloni, il levofloxacino è controindicato nelle donne che allattano al seno (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità. Il levofloxacino non ha causato peggioramento della fertilità o della capacità riproduttiva nei ratti.

Capacità di influenzare l'attenzione e i tempi di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il levofloxacino ha un effetto trascurabile o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad esempio vertigini, sonnolenza, disturbi visivi e udittivi) possono compromettere la capacità di concentrazione e di reazione rapida e pertanto possono rappresentare un rischio in situazioni in cui tale capacità è particolarmente importante (ad esempio guida di autoveicoli o lavoro con macchinari).

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale viene somministrato per infusione endovenosa lenta 1 o 2 volte al giorno. La posologia dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla sensibilità all'agente patogeno presumibile. Dopo un'iniziale terapia endovenosa con Levofloxacino, il trattamento può essere completato con Levofloxacino per via orale secondo le istruzioni per l'uso medico e in base alle condizioni del paziente. Data la bioequivalenza tra le forme parenterali e orali, può essere utilizzata la stessa posologia.

Posologia

Posologia per pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina > 50 ml/min)

* La durata del trattamento comprende l'uso endovenoso e orale. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale dipende dalla situazione clinica, ma in genere avviene dopo 2-4 giorni.

Poiché il levofloxacino viene eliminato principalmente attraverso i reni, la dose deve essere ridotta nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Uso in gruppi di pazienti particolari

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min)

* Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Pazienti con compromissione epatica

Non è richiesta alcuna correzione della dose, poiché il levofloxacino è minimamente metabolizzato nel fegato ed è eliminato principalmente attraverso i reni.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è richiesta alcuna correzione del dosaggio, eccetto nei casi di compromissione renale (vedere anche la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego», sottosezioni «Tendinite e rottura dei tendini» e «Prolungamento dell'intervallo QT»).

Modalità di somministrazione

La soluzione deve essere somministrata solo per infusione endovenosa lenta, da 1 a 2 volte al giorno. La durata dell'infusione deve essere di almeno 30 minuti per una dose di 250 mg e di almeno 60 minuti per una dose di 500 mg.

Bambini

Il levofloxacino è controindicato nei bambini (di età inferiore a 18 anni).

Sovradosaggio

Sulla base dei risultati degli studi sulla tossicità del medicinale sugli animali e degli studi di farmacologia clinica condotti con dosi sovrapponibili a quelle terapeutiche, i sintomi più rilevanti che si possono verificare dopo un sovradosaggio acuto di levofloxacino sono sintomi a carico del sistema nervoso centrale, come confusione mentale, capogiri, alterazione della coscienza e convulsioni, nonché il prolungamento dell'intervallo QT. Durante l'uso post-marketing sono stati osservati effetti a carico del sistema nervoso centrale, inclusi confusione mentale, convulsioni, mioclonus, allucinazioni e tremore.

In caso di sovradosaggio, si deve procedere con un trattamento sintomatico. È inoltre necessario effettuare un monitoraggio dell'ECG a causa della possibile insorgenza di prolungamento dell'intervallo QT. L'emodialisi, compresa la dialisi peritoneale e la CAPD, non è efficace per l'eliminazione del levofloxacino dall'organismo. Non esistono antidoti specifici.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita nel seguente modo: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni. Non comune: infezioni fungine, comprese quelle causate da funghi del genere Candida. Resistenza dei microrganismi patogeni.

Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: leucopenia, eosinofilia. Raro: trombocitopenia, neutropenia. Frequenza non nota: insufficienza del midollo osseo, compresa anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario. Raro: angioedema di Quincke, ipersensibilità. Frequenza non nota: shock anafilattico, shock anafilattoide (possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose del medicinale).

Disturbi del sistema endocrino. Raro: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: anoressia. Raro: ipoglicemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito, coma ipoglicemico. Frequenza non nota: iperglicemia.

Disturbi psichici*. Comune: insonnia. Non comune: ansia, confusione mentale, irrequietezza. Raro: disturbi psicotici (ad esempio con allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, disturbi del sonno, incubi, delirio. Frequenza non nota: mania, reazioni psicotiche con comportamento autodistruttivo, compresi pensieri suicidi e tentativi di suicidio.

Patologie del sistema nervoso*. Comune: cefalea, capogiri. Non comune: sonnolenza, tremore, disgeusia. Raro: convulsioni, parestesia, perdita di memoria. Frequenza non nota: mioclonus, neuropatia periferica sensoriale o sensorimotoria; parosmia, compresa anosmia; discinesia, disturbi extrapiramidali, ageusia, perdita di coscienza, ipertensione endocraniale benigna.

Patologie dell'occhio*. Raro: disturbi visivi, ad esempio offuscamento della vista. Frequenza non nota: perdita transitoria della vista, uveite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto*. Non comune: vertigini. Raro: acufene. Frequenza non nota: perdita dell'udito, disturbi dell'udito.

Patologie cardiache**. Raro: tachicardia, palpitazioni. Frequenza non nota: tachicardia ventricolare che può portare all'arresto cardiaco, aritmia ventricolare e tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (soprattutto in pazienti con rischio di prolungamento dell'intervallo QT), prolungamento dell'intervallo QT, rilevato all'elettrocardiogramma.

Patologie vascolari**. Comune: flebite (solo per le forme di somministrazione endovenosa). Raro: ipotensione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: dispnea. Frequenza non nota: broncospasmo, pneumonite allergica.

Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea, vomito, nausea. Non comune: dolore addominale, dispepsia, meteorismo, stitichezza. Frequenza non nota: diarrea emorragica, che raramente può indicare enterocolite, compreso colite pseudomembranosa, pancreatite.

Patologie epatiche e della colecisti. Comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina, gamma-glutamil transferasi (GGT)). Non comune: aumento della bilirubina nel sangue. Frequenza non nota: ittero e gravi danni epatici, compresi casi letali di insufficienza epatica acuta, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: eruzioni cutanee, prurito, orticaria, iperidrosi. Raro: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), dermatite da farmaco fissa. Frequenza non nota: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, reazioni di fotosensibilizzazione, vasculite leucocitoclastica, iperpigmentazione della pelle, stomatite. I disturbi della pelle possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose del medicinale.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*. Non comune: artralgia, mialgia. Raro: lesioni tendinee, comprese tendiniti (ad esempio del tendine d'Achille), debolezza muscolare, che può essere particolarmente rilevante nei pazienti con miastenia. Frequenza non nota: necrosi acuta del muscolo scheletrico (rabdomiolisi), rottura del tendine (ad esempio del tendine d'Achille), rottura dei legamenti, rottura del muscolo, artrite.

Patologie renali e urinarie. Non comune: aumento dei livelli di creatinina nel siero. Raro: insufficienza renale acuta (ad esempio, a causa di nefrite interstiziale).

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione*. Comune: reazione in sede di infusione (dolore, arrossamento). Non comune: astenia. Raro: febbre. Frequenza non nota: dolore (compreso dolore alla schiena, al torace e alle estremità).

Altri effetti indesiderati associati all'uso di fluorochinoloni: crisi di porfiria in pazienti con porfiria.

* In casi molto rari, in pazienti che hanno ricevuto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio, sono stati osservati effetti indesiderati seri, duraturi (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi organici (inclusi tendinite, rottura del tendine, artralgia, dolore alle estremità, disturbi della deambulazione, parestesie e neuralgie legate a neuropatia, affaticamento, sintomi psichiatrici (inclusi disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione e pensieri suicidi), disturbi della memoria e della concentrazione, disturbi dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto).

** Sono stati riportati casi di aneurisma o dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e casi di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere sezione «Informazioni importanti di utilizzo»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in luogo protetto dalla luce e inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Levofloxacino non deve essere mescolato con eparina o soluzioni alcaline (ad esempio bicarbonato di sodio), né con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Informazioni importanti di utilizzo».

Confezionamento. 100 ml o 150 ml in flacone; 1 flacone per confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per Azioni Privata «Infuzia».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 21034, città di Vinnytsia, via Voloshkova, n. 55

oppure Ucraina, 23219, regione di Vinnytsia, distretto di Vinnytsia, villaggio Vinnytski Khutory, via Nemirivske shose, n. 84A.

Richiedente. Società per Azioni Privata «Infuzia».

Indirizzo del richiedente e/o del rappresentante del richiedente.

Ucraina, 04073, città di Kiev, prospetto Moskovskyi, n. 21-A.