Levofloxacino Euro

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LEVOFLOXACINO EURO (LEVOFLOXACIN EURO)

Composizione:

principio attivo: levofloxacin;

100 ml di soluzione contengono levofloxacina emiidrato equivalente a levofloxacina 500 mg;

eccipienti: sodio cloruro, edetato disodico, acido cloridrico diluito, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: soluzione trasparente di colore giallo fino a giallo-verdastro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici della classe dei chinoloni. Fluorochinoloni.

Codice ATC J01MA12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Levofloxacino Euro – è un agente antibatterico sintetico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, l'enantiomero S(-) della miscela racemica del principio attivo ofloxacina.

Meccanismo d'azione. Il levofloxacino, come agente antibatterico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, agisce sul complesso della DNA girasi e della topoisomerasi IV.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica. Il grado di attività antibatterica del levofloxacino dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel plasma (Cmax) o l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione inibitoria minima (MIC).

Meccanismo di resistenza. Il principale meccanismo di resistenza è dovuto a mutazioni nei geni gyr-A. In vitro esiste resistenza crociata tra levofloxacino e altri fluorochinoloni. Grazie al meccanismo d'azione, di solito non esiste resistenza crociata tra levofloxacino e altre classi di agenti antibatterici.

Punti di interruzione. I valori limite raccomandati dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST) per la MIC del levofloxacino, che distinguono i microrganismi sensibili da quelli moderatamente sensibili (moderatamente resistenti) e quelli condizionalmente sensibili da quelli resistenti, sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1

Valori limite clinici della MIC del levofloxacino (versione 10.0, 01-01-2020)

Patogeno	Sensibili	Resistenti
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Staphylococcus spp. coagulasi-negativi	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Enterococcus spp.1	≤ 4 mg/l	> 4 mg/l
S. pneumoniae	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
H. influenzae	≤ 0,06 mg/l	> 0,06 mg/l
M. catarrhalis	≤ 0,125 mg/l	> 0,125 mg/l
Helicobacter pylori	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Aerococcus sanguinicola e urinae2	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Aeromonas spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Valori soglia farmacocinetici/farmacodinamici (non legati alle specie)	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l

1 Solo infezioni urinarie non complicate.

2 La sensibilità dipende dalla sensibilità alla ciprofloxacina.

La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per singole specie. È consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare uno specialista quando la diffusione locale della resistenza è tale per cui il beneficio del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni, è discutibile.

Specie generalmente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi:

Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus meticillino-sensibile*, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci, gruppo C e G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Batteri aerobi Gram-negativi:

Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Batteri anaerobi:

Peptostreptococcus.

Altri:

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Specie che possono sviluppare resistenza

Batteri aerobi Gram-positivi:

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus meticillino-resistente*, Staphylococcus spp. coagulasi-negativi.

Batteri aerobi Gram-negativi:

Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Batteri anaerobi:

Bacteroides fragilis.

Stirpi naturalmente resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi:

Enterococcus faecium

* Staphylococcus aureus meticillino-resistente è probabilmente resistente anche alle fluorochinoloni, compreso il levofloxacino.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il levofloxacino viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale, con concentrazioni massime nel plasma raggiunte entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 99-100%.

Il cibo influenza in modo trascurabile l'assorbimento del levofloxacino.

Lo stato stazionario viene raggiunto entro 48 ore con un regime di dosaggio di 500 mg 1-2 volte al giorno.

Distribuzione

Circa il 30-40% del levofloxacino si lega alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione medio del levofloxacino è di circa 100 litri dopo somministrazione singola e ripetuta della dose da 500 mg, indicando una vasta diffusione nei tessuti corporei.

Penetrazione nei tessuti e nei fluidi corporei

Il levofloxacino è in grado di penetrare nella mucosa bronchiale, nel fluido dell'epitelio rivestimento, nei macrofagi alveolari, nei tessuti polmonari, nella pelle (contenuto delle vescicole), nei tessuti della prostata e nell'urina. Tuttavia, il levofloxacino penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Biotrasformazione

Il levofloxacino è metabolizzato in misura molto limitata; i metaboliti sono la desmetil-levofloxacina e il N-ossido del levofloxacino. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della quantità di farmaco escreta con le urine. Il levofloxacino è chimicamente stereostabile e non subisce inversione della struttura chirale.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale e endovenosa, il levofloxacino viene eliminato lentamente dal plasma (emivita di eliminazione di 6-8 ore). L'eliminazione avviene principalmente renale (oltre l'85% della dose somministrata). La clearance totale del levofloxacino dopo una singola dose da 500 mg è stata di 175±29,2 ml/min. Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica del levofloxacino dopo somministrazione endovenosa e orale, indicando l'intercambiabilità di queste due vie (orale ed endovenosa).

Linearità

Il levofloxacino presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosi da 50 a 1000 mg.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza renale

L'alterazione della funzionalità renale influenza la farmacocinetica del levofloxacino. Con ridotta funzionalità renale, l'eliminazione renale e la clearance diminuiscono, mentre l'emivita di eliminazione aumenta, come mostrato nella tabella 2 riportata di seguito.

Tabella 2

Farmacocinetica nell'insufficienza renale dopo una dose orale singola da 500 mg

Clearance della creatinina (ml/min)	< 20	20–49	50–80
Clearance renale (ml/min)	13	26	57
Emivita (ore)	35	27	9

Pazienti anziani

Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina nei pazienti giovani e nei pazienti anziani, eccetto quelle relative alla clearance della creatinina.

Differenze di genere

Un'analisi separata nei pazienti di sesso maschile e femminile ha mostrato lievi differenze nella farmacocinetica della levofloxacina in base al sesso. Non esistono evidenze che tali differenze di genere siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili al farmaco:

• polmonite non ospedaliera*;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli*;
• pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie;
• prostatite batterica cronica;
• forma polmonare del carbonchio: profilassi dopo contatto e trattamento.

*Per le infezioni sopra menzionate, il levofloxacino Euro dovrebbe essere utilizzato solo quando l'uso di altri agenti antibatterici, normalmente raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni, non è appropriato o non è possibile.

Si devono osservare le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso corretto degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al levofloxacino Euro, ad altri fluorochinoloni o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• epilessia;
• lesioni tendinee associate a precedente trattamento con fluorochinoloni;
• gravidanza o allattamento al seno;
• età pediatrica (minore di 18 anni).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul levofloxacino Euro

Teofillina, fenbufene o analoghi farmaci antiinfiammatori non steroidei

Non è stata evidenziata un'interazione farmacocinetica tra levofloxacino Euro e teofillina. Tuttavia, può verificarsi una significativa riduzione della soglia convulsiva con l'uso concomitante di chinoloni e teofillina, farmaci antiinfiammatori non steroidei e altre sostanze che riducono la soglia convulsiva. La concentrazione del levofloxacino Euro aumenta di circa il 13% quando somministrato in concomitanza con fenbufene rispetto alla somministrazione di levofloxacino Euro da solo.

Probenecide e cimetidina

Probenecide e cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l'eliminazione del levofloxacino Euro. La clearance renale del levofloxacino Euro diminuisce del 24% con cimetidina e del 34% con probenecide. Ciò avviene perché entrambi i farmaci possono bloccare la secrezione tubulare del levofloxacino Euro. Tuttavia, alle dosi studiate nei trial clinici, è improbabile che le differenze cinetiche statisticamente significative abbiano rilevanza clinica. Si raccomanda cautela nell'assunzione concomitante di levofloxacino Euro con farmaci che influenzano la secrezione tubulare, come probenecide e cimetidina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

Altre informazioni

Farmaci come carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina non esercitano alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del levofloxacino Euro quando somministrati contemporaneamente.

Effetto del levofloxacino Euro su altri medicinali

Ciclosporina

Il tempo di emivita della ciclosporina aumenta del 33% quando assunta contemporaneamente al levofloxacino Euro.

Antagonisti della vitamina K

Quando somministrati concomitantemente ad antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin), sono stati riportati aumenti dei test di coagulazione (tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale) e/o emorragie, che possono essere gravi. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Farmaci che prolungano l'intervallo Q\T

Il levofloxacino Euro, come altri fluorochinoloni, deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo Q\T (ad esempio, antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi e farmaci antipsicotici) (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» (Prolungamento dell'intervallo Q\T)).

Altre informazioni rilevanti

Non è stato osservato alcun effetto del levofloxacino Euro sulla farmacocinetica della teofillina (un substrato del CYP1A2), indicando che il levofloxacino Euro non è un inibitore del CYP1A2.

Non è raccomandato l'uso concomitante di levofloxacino Euro con alcol.

Caratteristiche d'uso.

Si deve evitare l'uso del medicinale nei pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse all'applicazione di chinoloni o fluorochinoloni. Il trattamento di questi pazienti con Levofloxacino Euro deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

• Aneurisma aortico e dissecazione aortica, e rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache.*

Studi epidemiologici riportano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione aortica, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitralica dopo l'uso di fluorochinoloni.

Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo un'accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare di aneurisma o malformazioni congenite delle valvole cardiache, nei pazienti con diagnosi accertata di aneurisma e/o dissecazione aortica o con malattia delle valvole cardiache, nonché in presenza di altri fattori di rischio, ad esempio:

• fattori di rischio sia per aneurisma e dissecazione aortica che per rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache: alterazioni del tessuto connettivo, come sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide;
• fattori di rischio per aneurisma e dissecazione aortica: malattie vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, aterosclerosi, sindrome di Sjögren;
• fattori di rischio per rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache: endocardite infettiva.

Il rischio di aneurisma e dissecazione aortica e della loro rottura aumenta nei pazienti che ricevono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza.

Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di dispnea acuta, palpitazioni nuove o comparsa di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

• Rischio di resistenza*

Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) è spesso resistente anche ai fluorochinoloni, compreso il levofloxacino. Pertanto, il levofloxacino non è raccomandato per il trattamento di infezioni causate da MRSA, salvo nei casi in cui i test di laboratorio abbiano confermato la sensibilità del microrganismo al levofloxacino.

La resistenza ai fluorochinoloni in Escherichia coli (il microrganismo più comune nelle infezioni delle vie urinarie) varia nei diversi paesi. Quando si prescrivono fluorochinoloni, si deve tenere conto della prevalenza locale della resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

• Forma polmonare del carbonchio*

La pratica clinica si basa su studi in vitro sulla sensibilità di Bacillus anthracis, dati sperimentali su animali e dati limitati su studi umani. I medici devono fare riferimento a documenti nazionali e/o internazionali concordati per il trattamento del carbonchio.

Durata dell'infusione

La durata raccomandata dell'infusione deve essere di almeno 30 minuti per 250 mg o di 60 minuti per 500 mg di soluzione per infusione di levofloxacino. È noto che durante l'infusione di levofloxacino può svilupparsi tachicardia e un temporaneo abbassamento della pressione arteriosa. Raramente, a seguito di un forte abbassamento della pressione arteriosa, può svilupparsi insufficienza cardiovascolare. Se si verifica un abbassamento significativo della pressione arteriosa durante l'infusione di levofloxacino (L-isomero di ofloxacino), la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

• Tendinite e rottura dei tendini*

In rari casi, nei pazienti può svilupparsi tendinite. Lo sviluppo di tendinite e rottura dei tendini (in particolare, ma non solo, del tendine d'Achille), talvolta bilaterale, può verificarsi già entro le prime 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni o fluorochinoloni, e sono stati riportati casi anche mesi dopo la fine del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura dei tendini è aumentato nei pazienti anziani, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, nei pazienti che hanno subito trapianto di organi parenchimali, nei pazienti che ricevono una dose giornaliera di 1000 mg di levofloxacino e nei pazienti che ricevono contemporaneamente corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di corticosteroidi.

In caso di comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), il trattamento con levofloxacino deve essere immediatamente interrotto e si devono considerare alternative terapeutiche. Gli arti interessati devono essere trattati in modo appropriato (ad esempio immobilizzazione). L'uso di corticosteroidi non è raccomandato in caso di sintomi di tendinopatia.

• Mioclonus*

Sono stati riportati casi di mioclonus in pazienti che assumevano levofloxacino (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di mioclonus aumenta nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale se la dose di levofloxacino non è stata adeguatamente aggiustata in base al clearance della creatinina. Il levofloxacino deve essere immediatamente sospeso alla prima comparsa di segni di mioclonus e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

• Malattie causate da Clostridium difficile*

La diarrea, specialmente se grave, persistente o con sangue, durante o dopo il trattamento (incluso alcune settimane dopo la fine del trattamento) con levofloxacino, può essere sintomo di una malattia causata da Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. La forma più grave è il colite pseudomembranosa. In caso di sospetto di colite pseudomembranosa, il levofloxacino deve essere immediatamente sospeso e deve essere iniziato tempestivamente un trattamento sintomatico e specifico (ad esempio vancomicina). In tale situazione sono controindicati farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

• Pazienti con predisposizione alle convulsioni*

I chinoloni possono ridurre la soglia convulsiva e indurre convulsioni. Il levofloxacino è controindicato nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedi sezione «Controindicazioni»). Come per altri chinoloni, deve essere usato con estrema cautela nei pazienti predisposti alle convulsioni, ad esempio con lesioni preesistenti del sistema nervoso centrale, durante terapia concomitante con fenbufene e farmaci antiinfiammatori non steroidei simili o con farmaci che aumentano la suscettibilità convulsiva (abbassano la soglia convulsiva), come la teofillina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di comparsa di convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»), il levofloxacino deve essere sospeso.

• Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi*

I pazienti con carenza latente o manifesta di glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche durante il trattamento con antibiotici chinolonici. Per questo motivo, in caso di necessità di trattamento con levofloxacino, si deve effettuare un monitoraggio per la possibile comparsa di emolisi.

• Pazienti con insufficienza renale*

Poiché il levofloxacino viene eliminato principalmente attraverso i reni, è necessaria una correzione della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (insufficienza renale) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

• Reazioni di ipersensibilità*

Il levofloxacino può causare gravi reazioni di ipersensibilità potenzialmente letali (ad esempio da angioedema a shock anafilattico), talvolta già dopo la prima dose (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni di ipersensibilità, si deve interrompere immediatamente il levofloxacino, consultare il medico e iniziare un trattamento appropriato.

• Gravi reazioni bollose*

Durante l'uso di levofloxacino sono state riportate gravi reazioni cutanee, inclusa necrolisi epidermica tossica (TEN, nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson (SSD) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee che possono manifestarsi dopo l'assunzione del medicinale e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi suggeribili di queste reazioni, l'uso di levofloxacino deve essere immediatamente interrotto e si devono considerare alternative terapeutiche.

Se un paziente sviluppa una grave reazione come SSD, TEN o sindrome DRESS dopo l'assunzione di levofloxacino, il trattamento con levofloxacino non deve mai essere ripetuto in questo paziente.

• Disglicemia*

Come con tutti i chinoloni, sono stati riportati casi di alterazioni della glicemia, inclusi episodi di ipoglicemia e iperglicemia, solitamente osservati in pazienti con diabete mellito in terapia concomitante con farmaci ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti con diabete mellito si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Se un paziente riferisce alterazioni della glicemia, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e si devono considerare alternative terapeutiche antibiotiche non fluorochinoloniche.

• Prevenzione della fotosensibilizzazione*

Sono stati riportati casi di fotosensibilizzazione durante il trattamento con levofloxacino (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Per prevenire la fotosensibilizzazione, si raccomanda ai pazienti di evitare l'esposizione non necessaria a radiazioni solari intense o a fonti artificiali di raggi UV (ad esempio lampade UV "sole artificiale", lettini solari) durante il trattamento e per 48 ore dopo l'interruzione del levofloxacino.

• Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K*

A causa del possibile aumento dei valori di coagulazione (tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale) e/o aumento della frequenza di complicanze emorragiche nei pazienti che ricevono levofloxacino in combinazione con un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarin), durante l'uso concomitante di questi medicinali è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

• Reazioni psicotiche*

Sono state riportate reazioni psicotiche in pazienti che assumevano chinoloni, inclusi levofloxacino. Molto raramente queste reazioni sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta già dopo una singola dose di levofloxacino (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente manifesta tali reazioni, l'assunzione di levofloxacino deve essere interrotta e si devono adottare misure appropriate. Si raccomanda di usare levofloxacino con cautela nei pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie psichiatriche.

• Prolungamento dell'intervallo QT*

Si deve usare cautela nell'uso di fluorochinoloni, inclusi levofloxacino, nei pazienti con noti fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, come:

• sindrome congenita o acquisita di prolungamento dell'intervallo QT;

• uso concomitante di medicinali che possono prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici);

• squilibrio elettrolitico (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia);

• malattie cardiache (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Modalità di somministrazione e posologia (Pazienti anziani)», «Sovradosaggio», «Effetti indesiderati»);

• i pazienti anziani e le donne più giovani possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano l'intervallo QT. Pertanto, si deve usare cautela nell'uso di fluorochinoloni, inclusi levofloxacino, in questi gruppi di pazienti.

• Neuropatia periferica*

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica sensoriale o sensorimotoria, che ha portato a parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza, in pazienti che assumevano fluorochinoloni, inclusi levofloxacino. L'assunzione di levofloxacino deve essere interrotta se il paziente manifesta sintomi di neuropatia, come dolore, sensazione di bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, per prevenire lo sviluppo di uno stato irreversibile.

• Disturbi epatobiliari*

Durante l'uso di levofloxacino (soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, ad esempio sepsi) sono stati riportati casi di epatite necrotica fino all'insufficienza epatica con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si deve raccomandare di interrompere il trattamento e di consultare il medico in caso di comparsa di sintomi di malattia epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

• Pancreatite acuta*

Nei pazienti che assumono levofloxacino può svilupparsi pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. I pazienti che manifestano nausea, malessere, disagio addominale, dolore addominale acuto o vomito devono essere immediatamente visitati da un medico. Se sospettata pancreatite acuta, l'uso di levofloxacino deve essere interrotto e, se confermata, non deve essere ripreso. Si deve usare cautela nel trattare pazienti con anamnesi di pancreatite (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

• Disturbi del sistema ematico*

Durante il trattamento con levofloxacino può verificarsi un danno al midollo osseo, inclusi leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Se sospettati disturbi ematici, si devono monitorare i parametri ematici. In caso di deviazioni dalla norma, si deve considerare l'interruzione del trattamento con levofloxacino.

• Effetti indesiderati seri, prolungati, invalidanti e potenzialmente irreversibili*

In rari casi, in pazienti che ricevono chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dai fattori di rischio, sono stati riportati effetti indesiderati seri, prolungati (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili che interessano diversi sistemi corporei, talvolta più di uno contemporaneamente (in particolare muscolo-scheletrico, nervoso, psichico e organi di senso). L'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi effetto indesiderato serio e si deve consultare un medico.

• Peggioramento della myasthenia gravis*

I fluorochinoloni, inclusi levofloxacino, hanno effetto di blocco neuromuscolare e possono peggiorare la debolezza muscolare in pazienti con myasthenia gravis. Nel periodo post-marketing, nei pazienti con myasthenia gravis trattati con fluorochinoloni sono state riportate gravi reazioni avverse, inclusi esiti fatali e condizioni che hanno richiesto supporto respiratorio. Il levofloxacino non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di myasthenia gravis.

• Disturbi visivi*

In caso di alterazioni della vista o effetti indesiderati sugli organi visivi durante l'assunzione di levofloxacino, si deve consultare immediatamente un oftalmologo (vedi sezioni «Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari», «Effetti indesiderati»).

• Superinfezione*

L'uso di levofloxacino, specialmente prolungato, può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili (resistenti) al farmaco. Se si sviluppa una superinfezione durante la terapia, si devono adottare le misure appropriate.

• Effetto sui risultati degli esami di laboratorio*

Nei pazienti che ricevono levofloxacino, il test per gli oppiacei nelle urine può dare un falso positivo. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi ottenuti con test di screening mediante metodi più specifici.

Il levofloxacino può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis e, di conseguenza, portare a risultati falsamente negativi nella diagnosi batteriologica della tubercolosi.

• Eccipienti*

Questo medicinale contiene 15,4 mmol (355 mg) di sodio per 100 ml di soluzione. Si deve usare cautela nei pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.

• Uso durante la gravidanza o l'allattamento.*

• Gravidanza.*

I dati sull'uso di levofloxacino in donne in gravidanza sono limitati.

A causa della mancanza di studi sull'uomo e del possibile danno da parte dei chinoloni alla cartilagine articolare in crescita, il levofloxacino è controindicato nelle donne in gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con il farmaco, si deve informare il medico.

• Periodo di allattamento.*

Il levofloxacino è controindicato durante l'allattamento. Le informazioni sulla penetrazione del levofloxacino nel latte materno sono insufficienti, sebbene altri fluorochinoloni siano escreti nel latte materno. A causa della mancanza di studi sull'uomo e del possibile danno da parte dei fluorochinoloni alla cartilagine articolare in crescita, il levofloxacino non deve essere somministrato alle donne che allattano.

• Fertilità.* Il levofloxacino non ha causato alterazioni della fertilità e della funzione riproduttiva negli animali.

• Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.*

Il medicinale ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad esempio vertigini/vertigine, sonnolenza, disturbi visivi) possono compromettere la capacità del paziente di concentrazione e la velocità di reazione e, di conseguenza, aumentare il rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (ad esempio guida di autoveicoli o lavoro con macchinari).

Modalità e dosi di somministrazione.

Levofloxacino, soluzione per infusione, deve essere somministrato lentamente per via endovenosa 1-2 volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla sensibilità del probabile agente patogeno. Si può passare dal trattamento iniziale con levofloxacino per via endovenosa a un appropriato trattamento orale in base alle istruzioni per l'uso medicinale del medicinale in forma di compresse rivestite con film, a seconda delle condizioni del paziente. Considerando l'equivalenza biologica tra le forme orale e parenterale, è possibile utilizzare lo stesso dosaggio.

Modalità di somministrazione

Per la somministrazione di levofloxacino sono raccomandati i seguenti dosaggi:

Dosaggio per pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina > 50 ml/min)

Tabella 3

Indicazioni	Numero di somministrazioni al giorno (secondo la gravità)	Durata complessiva del trattamento1
Pneumonie non ospedaliere	500 mg una o due volte al giorno	7–14 giorni
Pielonefrite	500 mg una volta al giorno	7–10 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie	500 mg una volta al giorno	7–14 giorni
Prostatite batterica cronica	500 mg una volta al giorno	28 giorni
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	500 mg 1-2 volte al giorno	7–14 giorni
Forma polmonare di carbonchio	500 mg una volta al giorno	8 settimane

1La durata del trattamento comprende la somministrazione endovenosa e orale. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale dipende dal quadro clinico, ma di solito avviene dopo 2-4 giorni.

Dosaggio per adulti con compromissione della funzionalità renale,

in cui il clearancio della creatinina < 50 ml/min

Tabella 4

	Regime di dosaggio
	250 mg/24 ore	500 mg/24 ore	500 mg/12 ore
Clearance della creatinina	prima dose: 250 mg	prima dose: 500 mg	prima dose: 500 mg
50–20 ml/min	poi: 125 mg/ 24 ore	poi: 250 mg/ 24 ore	poi: 250 mg/ 12 ore
19–10 ml/min	poi: 125 mg/ 48 ore	poi: 125 mg/ 24 ore	poi: 125 mg/ 12 ore
< 10 ml/min (inclusa emodialisi e PDCA)1	poi: 125 mg/ 48 ore	poi: 125 mg/ 24 ore	poi: 125 mg/ 24 ore

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (CAPD), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Posologia nei pazienti con compromissione epatica

Non è richiesta alcuna correzione posologica poiché il levofloxacino viene minimamente metabolizzato nel fegato ed è eliminato principalmente attraverso i reni.

Posologia nei pazienti anziani

Se la funzionalità renale è normale, non è necessaria alcuna correzione posologica.

Modalità di somministrazione

Levofloxacino Euro, soluzione per infusione, è indicato solo per infusione endovenosa lenta. La soluzione deve essere somministrata 1-2 volte al giorno. La durata dell'infusione del levofloxacino deve essere di almeno 30 minuti per la dose da 250 mg o di almeno 60 minuti per la dose da 500 mg (vedere la sezione «Informazioni particolari di impiego***»*** ).

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente (entro 3 ore) dopo la perforazione del tappo di gomma per prevenire contaminazioni batteriche. Durante l'infusione non è richiesta alcuna protezione dalla luce. Il medicinale è destinato all'uso monouso.

Prima dell'uso, la soluzione deve essere ispezionata visivamente. Solo soluzioni limpide, libere da particelle, devono essere utilizzate.

Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformità con i requisiti vigenti.

Miscibilità con altre soluzioni per infusione

Il medicinale è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:

• Soluzione fisiologica allo 0,9 %;
• Soluzione glucosata al 5 % per iniezione;
• Soluzione glucosata al 2,5 % nella soluzione di Ringer;
• Soluzioni combinate per nutrizione parenterale (aminoacidi, glucosio, elettroliti).

Per quanto riguarda l'incompatibilità, vedere la sezione «Incompatibilità».

Popolazione pediatrica.

Il levofloxacino è controindicato nei bambini e negli adolescenti.

Sovradosaggio.

Sulla base di studi di tossicità sugli animali e di studi clinici e farmacologici effettuati con dosi superiori a quelle terapeutiche, i sintomi più gravi che si possono verificare in seguito a un sovradosaggio acuto di levofloxacino, soluzione per infusione, sono sintomi a carico del sistema nervoso centrale (SNC), come confusione mentale, capogiri, alterazione della coscienza e crisi convulsive, nonché allungamento dell'intervallo QT.

Durante le indagini post-marketing sono stati osservati effetti indesiderati a carico del SNC come confusione mentale, convulsioni, mioclono, allucinazioni e tremore.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, deve essere adottato un trattamento sintomatico. È necessario effettuare un monitoraggio dell'ECG poiché esiste il rischio di allungamento dell'intervallo QT. L'emodialisi, compresa la dialisi peritoneale e la dialisi peritoneale ambulatoriale cronica, non è efficace per rimuovere il levofloxacino dall'organismo. Non esistono antidoti specifici.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100, <1/10), non frequenti (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Tabella 5

Classi e sistemi	Spesso	Non spesso	Raramente	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni		infezioni fungine, comprese quelle causate da funghi del genere Candida; resistenza dei microrganismi patogeni
Patologie del sistema emolinfopoietico		leucopenia, eosinofilia	trombocitopenia, neutropenia	disturbi della funzione del midollo osseo (compresa anemia aplastica), pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica
Patologie del sistema immunitario			angioedema, ipersensibilità	shock anafilattico1 shock anafilattoide1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		anoressia	ipoglicemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito	iperglicemia, coma ipoglicemico
Patologie del sistema nervoso*	insonnia	ansia, confusione mentale, irrequietezza	reazioni psicotiche (ad esempio, con allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, disturbi del sonno, incubi	disturbi psicotici con comportamento pericoloso per il paziente, compresi pensieri o tentativi di suicidio, mania
Patologie del sistema nervoso*	cefalea, capogiri	sonnolenza, tremore, disgeusia	convulsioni, parestesia	neuropatia sensoriale periferica, neuropatia sensoriale-motoria periferica, parosmia, compresa anosmia, discinesia, disturbi extrapiramidali, ageusia, svenimento, ipertensione endocranica benigna, mioclono
Patologie dell'occhio*			disturbi della vista, come offuscamento della vista	perdita temporanea della vista, uveite
Patologie dell'orecchio e del labirinto*		vertigini	acufene	perdita dell'udito, peggioramento dell'udito
Patologie cardiocircolatorie**	flebite		tachicardia, sensazione di battito cardiaco, ipotensione arteriosa	tachicardia ventricolare, che può portare all'arresto cardiaco, aritmia ventricolare e tachicardia ventricolare tipo "torsione di punta" (osservata principalmente in pazienti con fattori di rischio per l'allungamento dell'intervallo QT), allungamento dell'intervallo QT rilevato all'ECG
Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico		dispnea		broncospasmo, pneumonite allergica
Patologie gastrointestinali	diarrea, vomito, nausea	dolore addominale, dispepsia, flatulenza, costipazione		diarrea emorragica, che raramente può essere un segno di enterocolite, inclusa colite pseudomembranosa, pancreatite
Patologie epatiche e della colecisti	aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT)	aumento dei livelli di bilirubina nel sangue		ittero e gravi lesioni epatiche, compresi casi di insufficienza epatica acuta fatale, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 2		eruzioni cutanee, prurito, orticaria, iperidrosi	reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere sezione "Informazioni importanti sull'uso del medicinale"); eruzioni cutanee da farmaci persistenti	necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, reazioni di fotosensibilizzazione, vasculite leucocitoclastica, stomatite, iperpigmentazione della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletrico*		artralgia, mialgia	lesioni tendinee, compresa tendinite (ad esempio, del tendine d'Achille); debolezza muscolare, che può essere rilevante nei pazienti con miastenia	rabdomiolisi, rottura del tendine (ad esempio, del tendine d'Achille), rottura dei legamenti, rottura muscolare, artrite
Patologie del sistema urinario		aumento dei livelli di creatinina nel sangue	insufficienza renale acuta (ad esempio, dovuta a nefrite interstiziale)
Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione*	reazione nel sito di infusione (dolore, arrossamento)	astenia	febbre	dolore (compreso dolore alla schiena, al torace, agli arti)
Patologie del sistema endocrino			sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH)

1Le reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose del medicinale.

2Le reazioni delle mucose possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose del medicinale.

*In rari casi, in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio, sono state riportate reazioni avverse gravi, prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei e organi di senso, singolarmente o contemporaneamente (inclusi ad esempio tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno, alterazioni dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto) (vedere il paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza»); sono state inoltre riportate ansia, ideazione suicidaria, attacchi di panico, nevralgia e disturbi della concentrazione, come potenziali aspetti di reazioni avverse gravi, prolungate e invalidanti indotte dai fluorochinoloni.

**In pazienti trattati con fluorochinoloni sono stati riportati casi di aneurismi e dissecazioni dell’aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e rigurgiti/insufficienze di qualsiasi valvola cardiaca (vedere il paragrafo «Informazioni importanti di sicurezza»).

Altri effetti indesiderati associati all’assunzione di fluorochinoloni:

• attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, nella confezione originale, al riparo dalla luce. Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere mescolato con soluzioni per infusione o iniezioni che presentano instabilità fisica e chimica a un pH compreso tra 3 e 4 (ad esempio bicarbonato di sodio, penicillina, eparina).

Non mescolare con altri medicinali nella stessa soluzione, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Modalità e posologia».

Confezionamento.

100 ml in un contenitore di polivinilcloruro, 1 contenitore in una pellicola polimerica, in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Società affiliata «Farmatreyd».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

via Sambirska, 85, città di Drohobych, regione di Lviv, Ucraina.