Levofloxacin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LEVOFTOR (LEVOFTOR)

Composizione:

principio attivo: levofloxacin;

1 ml di soluzione contiene levofloxacina emiidrato, equivalente a 5 mg di levofloxacina;
eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: Soluzione limpida, di colore giallo-verdastro, praticamente priva di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti antibatterici del gruppo delle chinoloni. Fluorochinoloni. Codice ATC J01M A12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Levofloxacin è un agente antibatterico sintetico del gruppo dei fluorochinoloni, l'isomero S della miscela racemica del farmaco ofloxacina. Come agente antibatterico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, levofloxacina agisce sul complesso DNA con DNA-girasi e topoisomerasi IV. Il meccanismo principale di resistenza è dovuto a mutazioni nei geni gyr-A.

In vitro esiste resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni. Valori limite. I valori limite del CMI raccomandati dal Comitato europeo per la prova di sensibilità antimicrobica (EUCAST) per levofloxacina, che distinguono i microrganismi sensibili dagli organismi intermedio-sensibili (moderatamente resistenti) e quelli intermedio-sensibili dagli organismi resistenti, sono riportati nella Tabella 1 relativa al test del CMI (mg/l). Valori limite del CMI EUCAST per levofloxacina:

Tabella 1

Patogeni	Sensibili	Resistenti
Enterobacteriaceae	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Staphylococcus spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
S. pneumoniae 1	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
H. influenzae 2, 3	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
M. catarrhalis 3	> 1 mg/l	> 1 mg/l
Valori limite non specifici per specie 4	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l

1 I valori limite per levofloxacina si riferiscono alla terapia con dosi elevate.

2 È possibile una bassa resistenza ai fluorochinoloni (MIC della ciprofloxacina 0,12−0,5 mg/l), ma non vi sono evidenze che tale resistenza abbia rilevanza clinica nelle infezioni delle vie respiratorie causate da H. influenzae.

3 I ceppi con valori di MIC superiori al valore limite tra ceppi sensibili e ceppi con sensibilità intermedia (moderatamente resistenti) sono estremamente rari o non ancora riportati. I test di identificazione e di sensibilità antimicrobica su tali isolati devono essere ripetuti e, qualora il risultato fosse confermato, l'isolato deve essere inviato a un laboratorio autorizzato. Finché non vi siano dati che dimostrino una risposta clinica per isolati confermati con MIC superiori all'attuale valore limite di resistenza, tali isolati devono essere riportati come resistenti.

4 I valori limite si riferiscono a dosi orali da 500 mg una volta al giorno fino a 500 mg due volte al giorno e a dosi endovenose da 500 mg una volta al giorno fino a 500 mg due volte al giorno.

Spettro antibatterico.

La prevalenza della resistenza per alcuni ceppi può variare geograficamente e nel tempo. È consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi.

Organismi generalmente sensibili:

Batteri aerobi Gram-positivi:

Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus* meticillino-sensibile, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci gruppi C e G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*.

Batteri aerobi Gram-negativi:

Burkholderia cepacia**, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae*, Haemophilus para-influenzae*, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis*, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Batteri anaerobi:

Peptostreptococcus.

Altri:

Chlamydophila pneumoniae*, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila*, Mycoplasma pneumoniae*, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum. Organismi per i quali la resistenza acquisita (secondaria) può rappresentare un problema:

Batteri aerobi Gram-positivi:

Enterococcus faecalis*, Staphylococcus aureus meticillino-resistente, Staphylococcus coagulase spp.

Batteri aerobi Gram-negativi:

Acinetobacter baumannii*, Citrobacter freundii*, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae*, Escherichia coli*, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii*, Proteus mirabilis*, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa*, Serratia marcescens*.

Batteri anaerobi:

Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus**, Bacteroides thetaiotaomicron**, Bacteroides vulgatus**, Clostridium difficile**.

Organismi naturalmente resistenti:

Batteri aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecium.

*L'efficacia clinica è stata dimostrata per isolati sensibili nelle indicazioni cliniche approvate.

**Sensibilità moderata naturale.

Altri dati:

Le infezioni ospedaliere causate da Pseudomonas aeruginosa possono richiedere una terapia combinata.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione endovenosa e orale. Dopo somministrazione endovenosa, il farmaco si accumula nella mucosa bronchiale, nel secreto bronchiale e nel tessuto polmonare (le concentrazioni nei polmoni superano quelle nel plasma sanguigno) e nell'urina. La levofloxacina penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Distribuzione.

Circa il 30−40 % della levofloxacina è legato alle proteine plasmatiche. L'effetto di accumulo dopo somministrazione ripetuta di levofloxacina alla dose di 500 mg una volta al giorno è praticamente assente. Vi è un lieve ma prevedibile effetto di accumulo dopo somministrazione di dosi da 500 mg due volte al giorno. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 3 giorni.

Penetrazione nei tessuti e nei liquidi corporei.

Penetrazione nella mucosa bronchiale e nel secreto bronchiale polmonare. La concentrazione massima di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nel secreto bronchiale polmonare dopo somministrazione orale di 500 mg è stata rispettivamente di 8,3 e 10,8 µg/ml. Questi valori sono stati raggiunti entro 1 ora dall'assunzione del farmaco.

Penetrazione nei tessuti polmonari.

La concentrazione massima di levofloxacina nei tessuti polmonari dopo somministrazione orale di 500 mg è stata di circa 11,3 µg/g, raggiunta tra 4 e 6 ore dopo l'assunzione del farmaco. Le concentrazioni nei polmoni superano quelle nel plasma sanguigno.

Penetrazione nel contenuto delle vescicole (pelle).

La concentrazione massima di levofloxacina (4,0−6,7 µg/ml) nel contenuto delle vescicole è stata raggiunta tra 2 e 4 ore dopo la somministrazione del farmaco, durante 3 giorni di trattamento con dosi da 500 mg una o due volte al giorno rispettivamente.

Penetrazione nel liquido cerebrospinale (liquor).

La levofloxacina penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Penetrazione nei tessuti prostatici.

Dopo somministrazione di 500 mg di levofloxacina una volta al giorno per 3 giorni, le concentrazioni medie nei tessuti prostatici sono state di 8,7 µg/g, 8,2 µg/g e 2 µg/g rispettivamente a 2, 6 e 24 ore; il coefficiente medio di concentrazione prostata/plasma è stato di 1,84.

Concentrazione nell'urina.

La concentrazione media nell'urina a 8−12 ore dopo una singola dose orale di 150 mg, 300 mg e 500 mg di levofloxacina è stata rispettivamente di 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.

Biotrasformazione.

La levofloxacina è soggetta a un lieve metabolismo; i metaboliti sono la desmetil-levofloxacina e l'ossido-N della levofloxacina. Questi metaboliti rappresentano meno del 5 % della quantità di farmaco escreta nelle urine. La levofloxacina è stereochemicalmente stabile e non subisce inversione della configurazione chirale.

Eliminazione.

Dopo somministrazione orale ed endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma sanguigno in modo relativamente lento (emivita di eliminazione pari a 6−8 ore). Viene eliminata principalmente attraverso i reni (oltre l'85 % della dose somministrata).

Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione endovenosa e orale, indicando che questi due percorsi di somministrazione sono intercambiabili.

Linearità.

La levofloxacina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di 50−600 mg.

Pazienti con insufficienza renale.

L'insufficienza renale influenza la farmacocinetica della levofloxacina. Con il ridursi della funzionalità renale, l'eliminazione renale e la clearance diminuiscono, mentre l'emivita di eliminazione aumenta, come mostrato nella tabella 2.

Tabella 2

Clearance della creatinina (ml/min)	<20	20−49	50−80
Clearance renale (ml/min)	13	26	57
Periodo di emivita (ore)	35	27	9

Pazienti anziani.

Non ci sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina nei pazienti giovani e nei pazienti anziani, eccetto quelle correlate alla clearance della creatinina. Differenze di genere.

Un'analisi separata dei gruppi di pazienti di sesso femminile e maschile ha mostrato lievi differenze nella farmacocinetica della levofloxacina in base al sesso. Non esistono evidenze che tali differenze di genere nella farmacocinetica siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Levofloxacina, soluzione per infusione, è indicata nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti:

− polmonite non ospedaliera*;

− infezioni complicate della cute e dei tessuti molli*;

− pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie;

− prostatite batterica cronica;

− forma polmonare del carbonchio: profilassi post-contatto e trattamento radicale.

*Per le infezioni sopra indicate, la levofloxacina deve essere utilizzata solo in caso di insufficiente efficacia di altri agenti antibatterici, solitamente impiegati come trattamento iniziale di tali infezioni.

Si devono tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

− Ipersensibilità alla levofloxacina, ad altri chinoloni o a qualsiasi componente del medicinale.

− Reazioni avverse ai tendini dopo un precedente trattamento con chinoloni.

− Epilessia.

− Età pediatrica (sotto i 18 anni).

− Gravidanza o allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Teofillina, fenbufene o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). È possibile un significativo abbassamento della soglia convulsiva con l’uso concomitante di chinoloni insieme a teofillina, FANS e altre sostanze che riducono la soglia convulsiva. La concentrazione di levofloxacina in presenza di fenbufene è circa il 13% più alta rispetto all’assunzione di soltanto levofloxacina.

Probenecide e cimetidina.

Probenecide e cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l’eliminazione della levofloxacina. Il clearance renale della levofloxacina si riduce del 34% in presenza di probenecide e del 24% con cimetidina. Entrambi i farmaci possono quindi bloccare l’escrezione tubulare della levofloxacina. Devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza renale.

Ciclosporina.

L’emivita della ciclosporina aumenta del 33% quando somministrata contemporaneamente alla levofloxacina.

Antagonisti della vitamina K.

Quando somministrati contemporaneamente ad antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin), aumentano i valori dei test di coagulazione (PT/rapporto normalizzato internazionale). È possibile una marcata emorragia. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione.

Farmaci che prolungano l'intervallo QT.

La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono farmaci che prolungano l'intervallo QT (in particolare antiaritmici delle classi IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici).

Teofillina.

La levofloxacina non influenza la farmacocinetica della teofillina, che è principalmente metabolizzata tramite CYP1A2; pertanto si può ritenere che la levofloxacina non sia un inibitore di CYP1A2.

Glucocorticoidi.

L’uso concomitante con glucocorticoidi aumenta il rischio di rottura tendinea.

Altro.

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della levofloxacina quando somministrata insieme ai seguenti medicinali: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina. Non è raccomandato l’uso concomitante di levofloxacina con alcol.

Caratteristiche di impiego.

Si deve evitare l'uso del medicinale in pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse all'applicazione di chinoloni o fluorochinoloni. Il trattamento di tali pazienti con levofloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Reazioni avverse gravi, invalidanti e potenzialmente irreversibili. In rari casi, in pazienti che assumevano fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dai fattori di rischio presenti, sono state riportate reazioni avverse gravi, durature (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei contemporaneamente o singolarmente (apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso, psiche e organi di senso). L'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e si deve consultare il medico.

Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale, con marcato aterosclerosi dei vasi cerebrali, disturbi della circolazione cerebrale, si deve prestare cautela nell'uso del medicinale. Durante tutto il trattamento deve essere controllata la funzionalità renale ed epatica. Durante l'uso del medicinale si deve astenersi dal consumo di alcol. In casi molto gravi di polmonite causata da pneumococchi, la levofloxacina potrebbe non manifestare un effetto terapeutico ottimale. Le infezioni ospedaliere causate da Pseudomonas aeruginosa possono richiedere una terapia combinata.

Durata dell'infusione. La durata raccomandata dell'infusione del medicinale è di almeno 60 minuti per la soluzione da 500 mg per infusione. Per l'ofloxacina è noto che durante l'infusione possono verificarsi tachicardia e un aumento temporaneo della pressione arteriosa. In rari casi può verificarsi una rapida diminuzione della pressione arteriosa, collasso circolatorio. Se durante l'infusione di levofloxacina si osserva una marcata diminuzione della pressione arteriosa, l'infusione del medicinale deve essere immediatamente interrotta. Aneurisma e dissecazione dell'aorta e rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca. Studi epidemiologici riportano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione (scomposizione) dell'aorta, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'uso di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche in pazienti con anamnesi familiare positiva per aneurisma o malformazioni valvolari congenite, o in pazienti con diagnosi preesistente di aneurisma e/o dissecazione dell'aorta o malattia valvolare cardiaca, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni favorevoli:

• sia per aneurisma e dissecazione dell'aorta che per rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca (ad esempio, disturbi del tessuto connettivo come sindrome di Marfan o sindrome vascolare di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, arterite di Takayasu, arterite gigantocellulare, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide, aterosclerosi nota) oppure in aggiunta:
• per aneurisma e dissecazione dell'aorta (ad esempio, disturbi vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, o aterosclerosi nota, o sindrome di Sjögren) oppure in aggiunta:

§ per rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca (ad esempio, endocardite infettiva). Il rischio di aneurisma, dissecazione e rottura dell'aorta può essere aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, dolore al petto o alla schiena, si deve consigliare al paziente di rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza. Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente al medico in caso di dispnea acuta, nuovo episodio di palpitazioni o comparsa di gonfiore addominale o degli arti inferiori. Stafilococco aureo meticillino-resistente (MRSA). È probabile che lo stafilococco aureo meticillino-resistente presenti resistenza crociata ai fluorochinoloni, compresa la levofloxacina. Pertanto, la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni note o sospette da MRSA, salvo nei casi in cui i risultati dei test di laboratorio abbiano confermato la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina. Resistenza di E. coli. La resistenza di E. coli, il microrganismo più comune nelle infezioni delle vie urinarie, ai fluorochinoloni varia nei diversi paesi dell'Unione Europea. Durante la prescrizione della levofloxacina, i medici devono tenere conto della diffusione locale della resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

Forma polmonare di carbonchio. La pratica clinica si basa su studi di sensibilità in vitro di Bacillus anthracis, nonché su dati sperimentali da studi sugli animali insieme a dati limitati da studi sull'uomo. I medici devono seguire le linee guida nazionali e/o internazionali concordate per il trattamento del carbonchio.

Tendinite e rottura del tendine. Tendinite e rottura dei tendini (non limitata al tendine di Achille), talvolta bilaterale, possono verificarsi già entro 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e anche nei mesi successivi all'interruzione del trattamento in pazienti che hanno ricevuto dosi giornaliere di 1000 mg di levofloxacina. Il rischio di sviluppare tendinite e rottura del tendine aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, nei pazienti sottoposti a trapianto d'organo e nei pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l'uso contemporaneo del medicinale con corticosteroidi. Alla comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio, gonfiore doloroso, infiammazione), il trattamento deve essere interrotto e si deve considerare un'alternativa terapeutica. L'arto(i) interessato(i) deve essere adeguatamente trattato (ad esempio, immobilizzato). I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

Miomielo.

Sono stati riportati casi di mioclonia in pazienti che assumevano levofloxacina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare mioclonia aumenta nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale se la dose di levofloxacina non è stata adeguatamente aggiustata in base alla clearance della creatinina. La levofloxacina deve essere immediatamente sospesa alla comparsa di mioclonia e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Malattie causate da Clostridium difficile. La diarrea, specialmente se grave, persistente o con sangue, durante o dopo il trattamento con levofloxacina, può essere sintomo di una malattia causata da Clostridium difficile, la cui forma più grave è il colite pseudomembranosa. In caso di sospetto di colite pseudomembranosa, la levofloxacina deve essere immediatamente sospesa e deve essere immediatamente iniziato un trattamento appropriato (ad esempio, vancomicina). I farmaci che inibiscono la motilità intestinale sono controindicati in questa situazione clinica.

Pazienti con predisposizione alle convulsioni. I chinoloni possono ridurre la soglia convulsiva e indurre convulsioni. La levofloxacina è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia. Come per altri chinoloni, il medicinale deve essere usato con estrema cautela in pazienti predisposti alle convulsioni, ad esempio pazienti con lesioni del sistema nervoso centrale, in terapia concomitante con fenbufene e farmaci simili o con farmaci che aumentano la predisposizione alle convulsioni (riducono la soglia convulsiva), come la teofillina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di comparsa di convulsioni, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. I pazienti con deficit latente o manifesto dell'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi sono soggetti a reazioni emolitiche durante il trattamento con agenti antibatterici chinolonici; pertanto, la levofloxacina deve essere usata con cautela in tali pazienti a causa della possibile insorgenza di emolisi.

Insufficienza renale. Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, nei pazienti con insufficienza renale è necessaria una correzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni di ipersensibilità. La levofloxacina può occasionalmente causare gravi reazioni di ipersensibilità potenzialmente letali (ad esempio, angioedema, shock anafilattico), anche dopo la prima somministrazione. In caso di reazioni di ipersensibilità, l'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta, si deve consultare il medico e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Reazioni bollose gravi. Sono state riportate gravi reazioni cutanee (SCAR), inclusa la necrolisi epidermica tossica (TEN), nota anche come sindrome di Lyell, la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e le reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono tali segni e sintomi, l'uso di levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo. Se un paziente sviluppa una grave reazione come SJS, TEN o DRESS durante il trattamento con levofloxacina, il trattamento con levofloxacina non deve mai essere ripreso. Ai pazienti si deve consigliare di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di reazioni cutanee e/o mucose prima di proseguire il trattamento.

Variazione del livello di glucosio nel sangue. Durante l'uso di chinoloni, specialmente in pazienti con diabete mellito che assumono contemporaneamente ipoglicemizzanti orali (in particolare glibenclamide) o insulina, sono state riportate variazioni del livello di glucosio nel sangue (iperglicemia e ipoglicemia). Sono stati osservati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti con diabete mellito è necessario monitorare il livello di zucchero nel sangue.

Prevenzione delle reazioni di fotosensibilità. Sono state riportate reazioni di fotosensibilità durante il trattamento con levofloxacina. Per prevenire tali reazioni, ai pazienti che assumono levofloxacina si deve raccomandare di evitare l'esposizione al sole e alle radiazioni UV (lampade artificiali a raggi ultravioletti, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo l'interruzione della levofloxacina. Nei pazienti che assumono antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione durante l'assunzione concomitante di levofloxacina e antagonisti della vitamina K (warfarin) a causa del potenziale rischio di aumento dei parametri di coagulazione (tempo di protrombina/INR) e/o emorragia.

Reazioni psicotiche. Sono state osservate reazioni psicotiche in pazienti che assumevano chinoloni, inclusa la levofloxacina. In rarissimi casi, queste reazioni sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesionisti, a volte già dopo una singola dose di levofloxacina. In caso di comparsa di tali reazioni, l'uso di levofloxacina deve essere interrotto e devono essere adottate le misure appropriate. Si raccomanda di usare la levofloxacina con cautela in pazienti con disturbi psicotici e in pazienti con anamnesi di malattie psichiatriche.

Prolungamento dell'intervallo QT. Sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QT con l'uso di fluorochinoloni. Si deve prestare cautela nell'uso di fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in pazienti con noti fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT:

− sindrome da prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT;

− uso concomitante di medicinali che prolungano l'intervallo QT (inclusi antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici);

− squilibrio elettrolitico (in particolare ipokaliemia, ipomagnesiemia);

− malattie cardiache (insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia). I pazienti anziani sono più sensibili ai farmaci che prolungano l'intervallo QT. Pertanto, l'uso di fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in questi pazienti deve essere effettuato con cautela.

Neuropatia periferica. In pazienti che assumevano chinoloni e fluorochinoloni sono stati riportati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che hanno causato parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. In caso di comparsa di sintomi neuropatici come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, i pazienti in trattamento devono informare immediatamente il medico per prevenire lo sviluppo di uno stato potenzialmente irreversibile.

Disturbi epatobiliari. Durante l'uso di levofloxacina sono stati riportati casi di necrosi epatica fino all'insufficienza epatica potenzialmente letale, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, ad esempio sepsi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si deve raccomandare di interrompere il trattamento e di consultare il medico in caso di comparsa di sintomi di malattia epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Peggioramento della miastenia grave. I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, bloccano la trasmissione neuromuscolare e possono indurre debolezza muscolare in pazienti con miastenia grave. Dopo l'immissione in commercio, sono stati riportati gravi effetti indesiderati, inclusi casi letali e necessità di supporto respiratorio, in pazienti con miastenia grave che assumevano fluorochinoloni. La levofloxacina non è raccomandata nei pazienti con anamnesi di miastenia grave.

Disturbi visivi. In caso di disturbi della vista o di altri effetti sugli occhi, si deve consultare immediatamente un oftalmologo.

Alterazioni ematiche.

Durante il trattamento con levofloxacina può svilupparsi insufficienza del midollo osseo, inclusa leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di una di queste alterazioni, si devono controllare i risultati degli esami ematici. In caso di risultati anomali, si deve considerare l'interruzione del trattamento con levofloxacina. Superinfezione. L'uso di levofloxacina, specialmente per periodi prolungati, può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili al farmaco. Se si sviluppa una superinfezione durante il trattamento, si devono adottare le misure appropriate. Effetto sugli esami di laboratorio. Nei pazienti che assumono levofloxacina, il test per gli oppiacei nelle urine può dare un falso positivo. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi con metodi più specifici. La levofloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis, pertanto è possibile un falso negativo nell'esame batteriologico in pazienti con tubercolosi.

Informazioni importanti sulle eccipienti.

Questo medicinale contiene 860 mg/dose di sodio. Si deve prestare cautela nell'uso del medicinale in pazienti che seguono una dieta controllata nel contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

A causa della mancanza di studi e del possibile danno causato dai chinoloni alla cartilagine articolare in crescita, il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con il medicinale, si deve informare il medico.

La levofloxacina non ha causato alterazioni della fertilità o della funzione riproduttiva negli animali.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio, vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità del paziente di concentrarsi e la rapidità delle reazioni, aumentando così il rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (ad esempio, durante la guida di veicoli a motore o l'uso di macchinari).

Modalità e dosi di somministrazione.

La posologia dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla sensibilità all'agente medicinale del possibile agente patogeno.

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa lenta 1-2 volte al giorno mediante infusione in goccia. La durata della somministrazione di 1 flacone di levofloxacina (100 ml di soluzione per uso endovenoso contenente 500 mg di levofloxacina) deve essere di almeno 60 minuti.

Miscelazione con soluzioni per infusione.

Il medicinale è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:

soluzione 0,9 % di cloruro di sodio, glucosio monoidrato al 5 %, destrosio al 2,5 % nella soluzione di Ringer, soluzioni multicomponente per nutrizione parenterale (amminoacidi, carboidrati, elettroliti). La soluzione deve essere utilizzata entro 3 ore dalla perforazione del flacone. Il trattamento con levofloxacina, dopo un'iniziale somministrazione in forma endovenosa, può essere completato con la forma orale, purché tale trattamento sia appropriato per il singolo paziente.

Considerata la bioequivalenza delle forme medicinali parenterali e orali, è possibile utilizzare una dose identica. La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. Come per l'uso di altri agenti antibatterici, si raccomanda di continuare l'assunzione del medicinale almeno per 48-72 ore dopo la normalizzazione della temperatura corporea o dopo la conferma microbiologica dell'eradicazione dell'agente patogeno. La posologia per adulti con funzione renale normale, nei quali il clearance della creatinina è superiore a 50 ml/min, è riportata nella tabella 3.

Tabella 3

Indicazioni	Dose giornaliera (mg)	Numero di somministrazioni al giorno	Durata complessiva del trattamento1
Pneumonia non ospedaliera	500	1−2 volte	7–14 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie	500	1 volta	7–14 giorni
Pielonefrite acuta	500	1 volta	7–10 giorni
Prostatite batterica cronica	500	1 volta	28 giorni
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	500	1−2 volte	7–14 giorni
Forma polmonare del carbonchio	500	1 volta	8 settimane

1La durata del trattamento comprende la somministrazione endovenosa e orale. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa alla somministrazione orale dipende dal quadro clinico, ma di solito avviene dopo 2-4 giorni.

Poiché il levofloxacino viene eliminato principalmente attraverso i reni, nei pazienti con funzionalità renale ridotta la dose deve essere ridotta.

Il dosaggio per adulti con compromissione della funzionalità renale, nei quali il clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min, è indicato nella tabella 4.

Tabella 4

Clearance della creatinina (ml/min)	Regime di dosaggio (a seconda della gravità dell'infezione e della forma nosologica)
	250 mg/24 ore	500 mg/24 ore	500 mg/12 ore
	prima dose: 250 mg	prima dose: 500 mg	prima dose: 500 mg
50−20	successive: 125 mg/24 ore	successive: 250 mg/24 ore	successive: 250 mg/12 ore
19−10	successive: 125 mg/48 ore	successive: 125 mg/24 ore	successive: 125 mg/12 ore
<10 (nonché durante emodialisi e DPAN1)	successive: 125 mg/48 ore	successive: 125 mg/24 ore	successive: 125 mg/24 ore

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Dose per pazienti con compromissione epatica.

Non è richiesta alcuna correzione della dose, poiché la levofloxacina è minimamente metabolizzata nel fegato ed è eliminata principalmente attraverso i reni.

Dose per pazienti anziani.

Se la funzionalità renale è normale, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pediatria.

Il medicinale è controindicato nei bambini, poiché non è escluso il danno alla cartilagine articolare.

Sovradosaggio.

Sintomi: vertigini, alterazione/confusione dello stato di coscienza, convulsioni, mioclono, tremore, allungamento dell'intervallo QT.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, è necessario effettuare un attento monitoraggio del paziente, inclusa l'ECG. Il trattamento è sintomatico. L'emodialisi, compresa la dialisi peritoneale e la CAPD, non è efficace nell'eliminare la levofloxacina dall'organismo. Non esistono antidoti specifici.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono riportati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Patologie dell’occhio*: raro – disturbi visivi, come offuscamento della vista; frequenza non nota – perdita temporanea della vista, uveite.

Patologie dell’orecchio e del labirinto*: non comune – vertigini; raro – acufene; frequenza non nota – alterazione dell’udito, perdita dell’udito.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: non comune – dispnea; frequenza non nota – broncospasmo, pneumonite allergica.

Patologie gastrointestinali: comune – diarrea, vomito, nausea; non comune – dolore addominale, dispepsia, meteorismo, stitichezza; frequenza non nota – diarrea emorragica, che può indicare enterocolite, inclusa colite pseudomembranosa; pancreatite.

Patologie epatiche e della colecisti: comune – aumento degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT); non comune – aumento della bilirubina nel sangue; frequenza non nota – ittero e gravi danni epatici, inclusi casi di insufficienza epatica acuta, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, epatite.

Patologie renali e urinarie: non comune – aumento della creatinina nel siero; frequenza non nota – insufficienza renale acuta (ad esempio, a seguito di nefrite interstiziale).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – anoressia; raro – ipoglicemia, specialmente nei pazienti con diabete; frequenza non nota – iperglicemia, coma ipoglicemico. I segni di ipoglicemia possono includere aumento dell’appetito, agitazione, sudorazione eccessiva, tremori agli arti.

Patologie del sistema endocrino: raro – sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Patologie del sistema nervoso*: comune – cefalea, capogiri; non comune – sonnolenza, tremore, disgeusia; raro – convulsioni, parestesie; frequenza non nota – mioclono, neuropatia sensoriale o sensorimotoria periferica, alterazioni della sensibilità tattile, parosmia, inclusa anosmia, discinesia, disturbi extrapiramidali, altri disturbi della coordinazione motoria, compresa la deambulazione, claudicatio, ageusia, perdita di coscienza, ipertensione intracranica benigna.

Patologie psichiatriche*: comune – insonnia; non comune – ansia, confusione mentale, irritabilità, irrequietezza; raro – disturbi psicotici (inclusi allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, sogni patologici, incubi notturni, stato di paura; frequenza non nota – mania, disturbi psicotici con comportamento autodistruttivo, inclusi pensieri o comportamenti suicidari.

Patologie cardiache**: raro – tachicardia, palpitazioni; frequenza non nota – tachicardia ventricolare, che può portare ad arresto cardiaco; aritmia ventricolare e aritmia di tipo torsade de pointes (soprattutto in pazienti con fattori di rischio di prolungamento dell’intervallo QT), prolungamento dell’intervallo QT all’ECG, ipotensione arteriosa, collasso, vasculite, flebite. Aneurisma, dissecazione aortica, rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca.

Patologie del sangue e del sistema linfatico: non comune – leucopenia, eosinofilia; raro – neutropenia, trombocitopenia, che può causare una maggiore predisposizione a emorragie o sanguinamenti; frequenza non nota – insufficienza del midollo osseo, inclusa anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Patologie del sistema immunitario: raro – angioedema, reazioni di ipersensibilità, inclusi shock anafilattico e shock anafilattoide (le reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la prima dose).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune – eruzioni cutanee, prurito, orticaria, arrossamento della pelle, iperidrosi; raro – reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema medicamentoso persistente; frequenza non nota – iperpigmentazione della pelle, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme esudativo, reazioni di fotosensibilità, aumento della sensibilità alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette, vasculite leucocitoclastica, stomatite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*: non comune – artralgia, mialgia; raro – lesioni tendinee, inclusa tendinite (ad esempio, del tendine d’Achille), debolezza muscolare, che può essere particolarmente rilevante in pazienti con grave miastenia gravis; frequenza non nota – rabdomiolisi, rottura di tendini, legamenti, muscoli, artrite.

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni fungine, inclusi funghi del genere Candida, resistenza di microrganismi patogeni.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione*: comune – reazione in sede di somministrazione, inclusi arrossamento e dolore; non comune – astenia; raro – aumento della temperatura corporea; frequenza non nota – debolezza generale, dolore (inclusi dolore alla schiena, al torace e agli arti); come con altri fluorochinoloni, possono verificarsi crisi di porfiria in pazienti con porfiria.

* Sono stati riportati casi molto rari di effetti indesiderati gravi, invalidanti e potenzialmente irreversibili, di lunga durata (fino a mesi o anni), che coinvolgono più sistemi organici e organi di senso, talvolta multipli (inclusi effetti come tendinite, rottura del tendine, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione; in alcuni casi sono stati riportati neuropatie associate a parestesie, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno e alterazioni dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto), associati all’uso di chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»); sono stati inoltre riportati ansia, pensieri suicidari, attacchi di panico, nevralgia e disturbi di concentrazione come possibili aspetti di effetti indesiderati prolungati e invalidanti indotti dai fluorochinoloni, che possono portare a perdita della capacità lavorativa.

** In pazienti trattati con fluorochinoloni sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Dopo l’apertura del flacone, conservare a temperatura ambiente per 3 giorni. Dopo la perforazione del tappo di gomma: utilizzare immediatamente (entro e non oltre 3 ore).

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

La soluzione non deve essere mescolata con eparina o soluzioni alcaline (ad esempio, bicarbonato di sodio). La soluzione può essere mescolata solo con i medicinali elencati nella sezione «Modalità e posologia».

Confezione.

100 ml in un flacone; 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

VEM Ilac San. ve Tik. A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Cerkezkoy Organize Sanay Bölgesi, Karaagac Mahallesi, Fatih Bulvari No 38 Kapakli / Tekirdag / Turchia.