Levofloxacin Darnytsia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LEVOfloxacina DARNYTSIA (LEVOfloxacina DARNYTSIA)

Composizione:

principio attivo: levofloxacin;

1 ml di soluzione contiene 5 mg di levofloxacina emiidrato calcolati come levofloxacina;

eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico diluito, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido di colore giallo fino a giallo con sfumature verdi.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici appartenenti al gruppo delle chinoloni. Fluorochinoloni. Codice ATC J01M A12.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Levofloxacina – un agente antibatterico sintetico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, è l'enantiomero S della miscela racemica del farmaco ofloxacina. Come agente antibatterico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA girasi e topoisomerasi IV. Il meccanismo principale di resistenza è dovuto a mutazioni nei geni gyr-A.

In vitro esiste resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni.

Valori soglia.

I valori soglia del CMI raccomandati dal Comitato europeo per i test di sensibilità antimicrobica (EUCAST) per la levofloxacina, che distinguono i microrganismi sensibili da quelli intermedio sensibili (moderatamente resistenti) e quelli intermedio sensibili da quelli resistenti, sono riportati nella Tabella 1 dei test del CMI (mg/l).

Valori soglia del CMI clinici EUCAST per la levofloxacina:

Tabella 1

Patogeni	Sensibili	Resistenti
Enterobacteriaceae	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
Staphylococcus spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
S. pneumoniae 1	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
H. influenzae 2, 3	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
M. catarrhalis 3	> 1 mg/l	> 1 mg/l
Valori di soglia non legati al ceppo 4	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l

1 I valori limite per levofloxacina si riferiscono alla terapia con dosi elevate.

2 Può verificarsi un basso livello di resistenza ai fluorochinoloni (MIC di ciprofloxacina 0,12−0,5 mg/l), ma non vi sono evidenze che tale resistenza abbia rilevanza clinica nelle infezioni delle vie respiratorie causate da H. influenzae.

3 I ceppi con valori di MIC superiori al valore limite tra ceppi sensibili e ceppi intermedio-sensibili (moderatamente resistenti) sono molto rari o non ancora riportati. I test di identificazione e di sensibilità antimicrobica su qualsiasi isolato devono essere ripetuti e, se il risultato viene confermato, l'isolato deve essere inviato a un laboratorio autorizzato. Finché esistono dati che indicano una risposta clinica per isolati confermati con MIC superiori all'attuale valore limite di resistenza, questi devono essere segnalati come resistenti.

4 I valori limite per le dosi orali da 500 mg singola dose a 500 mg × 2 volte al giorno e per le dosi endovenose da 500 mg singola dose a 500 mg × 2 volte al giorno.

Spettro antibatterico

La prevalenza di resistenza per alcune specie può variare geograficamente e nel tempo. È consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi.

Specie generalmente sensibili.

Batteri aerobi Gram-positivi: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus*, meticillina-sensibile, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci − gruppo C e G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*.

Batteri aerobi Gram-negativi: Burkholderia cepacia**, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae*, Haemophilus para-influenzae*, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis*, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Batteri anaerobi: Peptostreptococcus.

Altri: Chlamydophila pneumoniae*, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila*, Mycoplasma pneumoniae*, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Specie per cui la resistenza acquisita (secondaria) può rappresentare un problema.

Batteri aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis*, Staphylococcus aureus meticillina-resistente, Staphylococcus coagulase spp.

Batteri aerobi Gram-negativi: Acinetobacter baumannii*, Citrobacter freundii*, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae*, Escherichia coli*, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii*, Proteus mirabilis*, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa*, Serratia marcescens*.

Batteri anaerobi: Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus**, Bacteroides thetaiotamicron**, Bacteroides vulgatus**, Clostridium difficile**.

Specie naturalmente resistenti.

Batteri aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecium.

* L'efficacia clinica è stata dimostrata per gli isolati sensibili nelle indicazioni cliniche approvate.

** Sensibilità moderata naturale.

Altri dati.

Le infezioni nosocomiali causate da Pseudomonas aeruginosa possono richiedere una terapia combinata.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Non vi è alcuna differenza significativa nella farmacocinetica di levofloxacina dopo somministrazione endovenosa e orale. Dopo somministrazione endovenosa, il farmaco si accumula nella mucosa bronchiale, nel secreto bronchiale e nel tessuto polmonare (la concentrazione nei polmoni supera quella nel plasma sanguigno) e nell'urina. La levofloxacina penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Distribuzione

Circa il 30−40 % della levofloxacina si lega alle proteine plasmatiche. L'effetto cumulativo dopo somministrazione ripetuta di levofloxacina alla dose di 500 mg una volta al giorno è praticamente assente. Vi è un lieve ma prevedibile effetto cumulativo dopo somministrazione di dosi da 500 mg due volte al giorno. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 3 giorni.

Penetrazione nei tessuti e nei liquidi corporei

Penetrazione nella mucosa bronchiale e nel secreto bronchiale polmonare

La concentrazione massima di levofloxacina nella mucosa bronchiale e nel secreto bronchiale polmonare dopo somministrazione orale di 500 mg è stata rispettivamente di 8,3 e 10,8 µg/ml. Questi valori sono stati raggiunti entro 1 ora dall'assunzione del farmaco.

Penetrazione nel tessuto polmonare

La concentrazione massima di levofloxacina nel tessuto polmonare dopo somministrazione orale di 500 mg è stata di circa 11,3 µg/g, raggiunta tra 4 e 6 ore dopo la somministrazione del farmaco. La concentrazione nei polmoni supera quella nel plasma sanguigno.

Penetrazione nel contenuto delle vescicole (pelle)

La concentrazione massima di levofloxacina (4,0−6,7 µg/ml) nel contenuto delle vescicole è stata raggiunta 2−4 ore dopo la somministrazione del farmaco, durante 3 giorni di trattamento con dosi di 500 mg una o due volte al giorno rispettivamente.

Penetrazione nel liquido cerebrospinale (liquor)

La levofloxacina penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Penetrazione nel tessuto prostatico

Dopo somministrazione di 500 mg di levofloxacina una volta al giorno per 3 giorni, le concentrazioni medie nel tessuto prostatico hanno raggiunto rispettivamente 8,7 µg/g, 8,2 µg/g e 2 µg/g a 2, 6 e 24 ore; il coefficiente medio di concentrazione prostatica/plasma è stato di 1,84.

Concentrazione nell'urina

La concentrazione media nell'urina 8−12 ore dopo una singola dose orale di 150 mg, 300 mg e 500 mg di levofloxacina è stata rispettivamente di 44 mg/l, 91 mg/l e 200 mg/l.

Biotrasformazione

La levofloxacina è minimamente metabolizzata; i metaboliti sono la desmetil-levofloxacina e l'N-ossido di levofloxacina. Questi metaboliti costituiscono meno del 5 % della quantità di farmaco escreta nell'urina. La levofloxacina è stereo-chimicamente stabile e non subisce inversione della struttura chirale.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale ed endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma sanguigno relativamente lentamente (emivita di eliminazione di 6−8 ore). Viene eliminata principalmente attraverso i reni (oltre l'85 % della dose somministrata).

Non vi è alcuna differenza significativa nella farmacocinetica di levofloxacina dopo somministrazione endovenosa e orale, indicando che questi due percorsi di somministrazione sono intercambiabili.

Linearità

La levofloxacina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo da 50 a 600 mg.

Pazienti con insufficienza renale

L'insufficienza renale influenza la farmacocinetica di levofloxacina. Con il deterioramento della funzionalità renale, l'eliminazione renale e il clearance diminuiscono, mentre l'emivita di eliminazione aumenta, come mostrato nella Tabella 2.

Tabella 2

Clearance della creatinina (ml/min)	< 20	20−49	50−80
Clearance renale (ml/min)	13	26	57
Emivita (ore)	35	27	9

Pazienti di età avanzata

Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina tra pazienti giovani e pazienti di età avanzata, eccetto quelle relative al clearness del creatinina.

Differenze di genere

Un'analisi separata dei gruppi di pazienti di sesso femminile e maschile ha dimostrato lievi differenze nella farmacocinetica della levofloxacina in base al sesso. Non esistono prove che tali differenze di genere nella farmacocinetica siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Levofloxacin Darnytsia, soluzione per infusione, è indicato negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni causate da microrganismi sensibili a levofloxacina:

− polmonite comunitaria*;

− infezioni complicate della cute e dei tessuti molli*;

− pielonefrite acuta e infezioni complicate del tratto urinario;

− prostatite batterica cronica;

− forma polmonare del carbonchio: profilassi post-contatto e trattamento radicale.

*Per le infezioni sopra indicate, la levofloxacina deve essere utilizzata solo in caso di insufficiente efficacia di altri agenti antibatterici comunemente impiegati come terapia iniziale per tali infezioni.

Si devono rispettare le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

− Ipersensibilità alla levofloxacina, ad altri chinoloni o a qualsiasi componente del medicinale.

− Reazioni avverse ai tendini dopo precedente trattamento con chinoloni.

− Epilessia.

− Età pediatrica (sotto i 18 anni).

− Gravidanza o allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Teofillina, fenbufene o analoghi farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

L’associazione contemporanea di chinoloni con teofillina, FANS e altre sostanze che abbassano la soglia convulsiva può determinare una significativa riduzione della soglia convulsiva. La concentrazione di levofloxacina in presenza di fenbufene è circa il 13% più elevata rispetto all’assunzione di sola levofloxacina.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l’eliminazione della levofloxacina. Il clearance renale della levofloxacina è ridotto del 34% in presenza di probenecid e del 24% in presenza di cimetidina. Entrambi i farmaci possono pertanto bloccare l’escrezione tubulare della levofloxacina. Devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con insufficienza renale.

Ciclosporina

L’emivita della ciclosporina aumenta del 33% quando somministrata contemporaneamente a levofloxacina.

Antagonisti della vitamina K

L’associazione con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin) determina un aumento dei valori dei test di coagulazione (PT/Rapporto Normalizzato Internazionale). Sono possibili emorragie significative. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione.

Farmaci che prolungano l’intervallo QT

La levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che assumono farmaci che prolungano l’intervallo QT (in particolare antiaritmici delle classi IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici).

Teofillina

La levofloxacina non influenza la farmacocinetica della teofillina, che è principalmente metabolizzata tramite CYP1A2; pertanto si può ritenere che la levofloxacina non sia un inibitore di CYP1A2.

Corticosteroidi

L’associazione con corticosteroidi aumenta il rischio di rottura tendinea.

Altro

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della levofloxacina quando somministrata in associazione con i seguenti medicinali: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.

Non è raccomandato l’uso contemporaneo di levofloxacina con alcol.

Caratteristiche d'uso.

Si deve evitare l'uso del medicinale nei pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse all'applicazione di chinoloni o fluorochinoloni. Il trattamento di tali pazienti con levofloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Reazioni avverse gravi, invalidanti e potenzialmente irreversibili

In rari casi, nei pazienti che hanno ricevuto fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dai fattori di rischio presenti, sono state riportate reazioni avverse gravi, durature (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei, singolarmente o più sistemi contemporaneamente (apparato muscoloscheletrico, sistema nervoso, psiche e organi di senso). L'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e si deve consultare immediatamente il medico.

Nei pazienti con marcato deterioramento della funzionalità renale, nonché con marcata aterosclerosi dei vasi cerebrali, alterazioni della circolazione cerebrale, si raccomanda cautela nell'uso del medicinale.

Durante l'intero periodo di trattamento è necessario monitorare la funzionalità renale ed epatica.

Durante l'uso del medicinale si deve astenersi dal consumo di alcol.

In caso di polmonite gravissima causata da pneumococchi, la levofloxacina potrebbe non fornire un effetto terapeutico ottimale.

Le infezioni ospedaliere causate da Pseudomonas aeruginosa possono richiedere una terapia combinata.

Durata dell'infusione

La durata raccomandata dell'infusione del medicinale è di almeno 60 minuti per la soluzione da 500 mg per infusione. Per l'ofloxacina è noto che durante l'infusione possono verificarsi tachicardia e un temporaneo aumento della pressione arteriosa. In rari casi può verificarsi un improvviso calo della pressione arteriosa, collasso circolatorio. Se durante l'infusione di levofloxacina si osserva un marcato calo della pressione arteriosa, l'infusione deve essere immediatamente interrotta.

Aneurisma e dissecazione aortica

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione aortica dopo l'uso di fluorochinoloni, specialmente negli anziani.

Pertanto i fluorochinoloni devono essere usati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare di aneurisma, o con diagnosi di aneurisma aortico e/o dissecazione aortica, o con fattori di rischio o condizioni predisponenti a tali patologie (ad esempio, sindrome di Marfan, sindrome vascolare di Ehlers-Danlos, arterite di Takayasu, arterite gigantocellulare, malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, aterosclerosi conclamata).

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, si deve consigliare al paziente di rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza.

Stafilococco aureo resistente alla meticillina (MRSA)

È probabile che lo stafilococco aureo resistente alla meticillina presenti resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. Pertanto la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni note o sospette da MRSA, salvo nei casi in cui i risultati dei test di laboratorio abbiano confermato la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina.

Resistenza di E. coli

La resistenza di E. coli, il microrganismo più comune nelle infezioni delle vie urinarie, ai fluorochinoloni varia nei diversi paesi dell'Unione Europea. I medici, prescrivendo la levofloxacina, devono tenere conto della diffusione locale della resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

Forma polmonare del carbonchio

La pratica clinica si basa su studi in vitro sulla sensibilità di Bacillus anthracis, nonché su dati sperimentali ottenuti su animali e su dati limitati di studi nell'uomo. I medici devono seguire le linee guida nazionali e/o internazionali concordate per il trattamento del carbonchio.

Tendinite e rottura dei tendini

Tendinite e rottura dei tendini (non limitata al tendine d'Achille), talvolta bilaterali, possono manifestarsi già entro 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e, come riportato, anche nei mesi successivi all'interruzione della terapia, in pazienti trattati con dosi giornaliere di 1000 mg di levofloxacina. Il rischio di tendinite e rottura tendinea aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, nei pazienti sottoposti a trapianto d'organo e nei pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto si deve evitare l'uso contemporaneo del medicinale con corticosteroidi.

Alla comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), il trattamento deve essere interrotto e si deve considerare un'alternativa terapeutica. L'arto(i) interessato(i) deve essere adeguatamente trattato (ad esempio con immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

Mioclonia

Sono stati riportati casi di mioclonia in pazienti trattati con levofloxacina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di mioclonia aumenta nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale se la dose di levofloxacina non è stata adeguatamente aggiustata in base alla clearance della creatinina. Alla prima comparsa di mioclonia, la levofloxacina deve essere immediatamente sospesa e deve essere avviato il trattamento necessario.

Malattie causate da Clostridium difficile

La diarrea, specialmente se grave, persistente o con sangue, durante o dopo il trattamento con levofloxacina, può essere sintomo di una malattia causata da Clostridium difficile, la cui forma più grave è il colite pseudomembranosa. In caso di sospetto di colite pseudomembranosa, la levofloxacina deve essere immediatamente sospesa e deve essere immediatamente iniziato un trattamento appropriato (ad esempio vancomicina). I farmaci che inibiscono la motilità intestinale sono controindicati in questa situazione clinica.

Pazienti con predisposizione alle convulsioni

I chinoloni possono ridurre la soglia convulsiva e indurre convulsioni. La levofloxacina è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia.

Come per altri chinoloni, il medicinale deve essere usato con estrema cautela nei pazienti predisposti alle convulsioni, ad esempio pazienti con lesioni del sistema nervoso centrale, pazienti in trattamento con fenbufene e farmaci analoghi o con farmaci che aumentano la suscettibilità convulsiva (riducono la soglia convulsiva), come la teofillina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di comparsa di convulsioni, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con deficit latente o conclamato dell'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi sono predisposti a reazioni emolitiche durante il trattamento con antibiotici chinolonici; pertanto la levofloxacina deve essere usata con cautela in tali pazienti a causa del possibile rischio di emolisi.

Insufficienza renale

Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, nei pazienti con insufficienza renale è necessaria una correzione della dose (vedi sezione «Modalità e posologia d'uso»).

Reazioni di ipersensibilità

La levofloxacina può occasionalmente causare gravi reazioni di ipersensibilità potenzialmente letali (ad esempio angioedema, shock anafilattico), anche dopo la prima somministrazione. In caso di reazioni di ipersensibilità, l'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta, si deve consultare il medico e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Reazioni bollose gravi

Durante l'uso della levofloxacina sono state riportate gravi reazioni bollose, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. In caso di comparsa di reazioni bollose, l'assunzione di levofloxacina deve essere immediatamente interrotta, si deve consultare il medico e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Variazione dei livelli di glucosio nel sangue

Durante l'uso di chinoloni, specialmente in pazienti con diabete mellito che assumono contemporaneamente ipoglicemizzanti orali (in particolare glibenclamide) o insulina, sono stati riportati cambiamenti nei livelli di glucosio nel sangue (iperglicemia e ipoglicemia). Sono stati osservati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti con diabete mellito è necessario monitorare il livello di zucchero nel sangue.

Prevenzione delle reazioni di fotosensibilità

Sono state riportate reazioni di fotosensibilità durante il trattamento con levofloxacina. Per prevenire tali reazioni, i pazienti che assumono levofloxacina devono evitare l'esposizione diretta al sole e alle radiazioni UV (lampade artificiali a raggi ultravioletti, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo l'interruzione della levofloxacina.

Nei pazienti che assumono antagonisti della vitamina K, si raccomanda di monitorare i parametri di coagulazione durante l'assunzione contemporanea di levofloxacina e antagonisti della vitamina K (warfarin), a causa del potenziale rischio di aumento dei parametri di coagulazione (tempo di protrombina/RAP) e/o di emorragie.

Reazioni psicotiche

Sono stati riportati casi di reazioni psicotiche in pazienti trattati con chinoloni, inclusa la levofloxacina. In rari casi, queste reazioni sono progredite fino a pensieri suicidari e comportamenti autolesionisti, talvolta dopo una singola dose di levofloxacina. In caso di comparsa di tali reazioni, l'uso di levofloxacina deve essere interrotto e devono essere adottate le misure appropriate. Si raccomanda di usare la levofloxacina con cautela nei pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie psichiatriche.

Prolungamento dell'intervallo QT

Durante l'assunzione di fluorochinoloni sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QT. Si raccomanda cautela nell'uso di fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, nei pazienti con noti fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT:

− sindrome del QT lungo congenita o acquisita;

− assunzione contemporanea di medicinali che prolungano l'intervallo QT (inclusi antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici);

− squilibrio elettrolitico (in particolare ipokaliemia, ipomagnesiemia);

− malattie cardiache (insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani sono più sensibili ai farmaci che prolungano l'intervallo QT. Pertanto l'uso di fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in questa categoria di pazienti deve essere effettuato con cautela.

Neuropatia periferica

Nei pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni sono stati riportati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che hanno causato parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. In caso di comparsa di sintomi di neuropatia, come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, i pazienti in trattamento devono informare immediatamente il medico per prevenire lo sviluppo di uno stato potenzialmente irreversibile.

Disturbi epatobiliari

Durante l'uso di levofloxacina sono stati riportati casi di necrosi epatica fino all'insufficienza epatica potenzialmente letale, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, come la sepsi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda ai pazienti di interrompere il trattamento e di consultare il medico in caso di comparsa di sintomi di malattia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Peggioramento della miastenia grave

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, bloccano la trasmissione neuromuscolare e possono indurre debolezza muscolare in pazienti con miastenia grave. Dopo l'immissione in commercio, durante l'uso di fluorochinoloni sono state riportate gravi reazioni avverse, inclusi casi fatali e necessità di supporto respiratorio, in pazienti con miastenia grave. La levofloxacina non è raccomandata nei pazienti con anamnesi di miastenia grave.

Disturbi visivi

In caso di comparsa di disturbi visivi o di altri effetti sugli occhi, si deve consultare immediatamente un oftalmologo.

Superinfezione

L'uso di levofloxacina, specialmente per periodi prolungati, può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili al farmaco. Se durante il trattamento si sviluppa una superinfezione, devono essere adottate le misure appropriate.

Effetto sugli esami di laboratorio

Nei pazienti che assumono levofloxacina, il test per gli oppiacei nelle urine può dare risultati falsamente positivi. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi con metodi più specifici.

La levofloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis, pertanto è possibile un risultato falsamente negativo nell'esame batteriologico in pazienti con tubercolosi.

Disturbi ematici

Durante il trattamento con levofloxacina può svilupparsi un'alterazione della funzione del midollo osseo, inclusa leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di una di queste alterazioni, si devono monitorare i risultati degli esami ematici. In caso di risultati anomali, si deve considerare l'interruzione del trattamento con levofloxacina.

Informazioni importanti sulle sostanze eccipienti

Questo medicinale contiene 860 mg/dose di sodio. Si raccomanda cautela nell'uso del medicinale nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

A causa della mancanza di studi e del possibile danno da parte dei chinoloni alla cartilagine articolare in organismi in crescita, il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. Se durante il trattamento con il medicinale insorge una gravidanza, si deve informare il medico.

La levofloxacina non ha causato alterazioni della fertilità o della funzione riproduttiva negli animali.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio vertigini/vertigine, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità del paziente di concentrazione e la rapidità delle reazioni e, di conseguenza, aumentare il rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio nella guida di autoveicoli o di macchinari).

Modalità e posologia.

La posologia dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla sensibilità all'agente medicinale del possibile agente patogeno.

Il medicinale deve essere somministrato lentamente per via endovenosa 1−2 volte al giorno mediante infusione in gocce. La durata di somministrazione di 1 flacone di levofloxacina (100 ml di soluzione per somministrazione endovenosa contenente 500 mg di levofloxacina) deve essere di almeno 60 minuti.

Compatibilità con soluzioni per infusione.

Il medicinale è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:

soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio, soluzione al 5 % di glucosio monoidrato, soluzione al 2,5 % di destrosio nella soluzione di Ringer, soluzioni multicomponente per nutrizione parenterale (amminoacidi, carboidrati, elettroliti).

La soluzione deve essere utilizzata entro 3 ore dalla perforazione del flacone.

Il trattamento con levofloxacina, dopo un'iniziale somministrazione della forma endovenosa, può essere completato con la forma orale, qualora tale trattamento sia appropriato per il singolo paziente. Considerata la bioequivalenza delle forme farmaceutiche parenterali e orali, è possibile utilizzare una dose equivalente.

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. Come per l'uso di altri agenti antibatterici, si raccomanda di continuare l'assunzione del medicinale almeno per 48−72 ore dopo la normalizzazione della temperatura corporea o dopo la conferma microbiologica dell'eradicazione dell'agente patogeno.

La posologia per pazienti adulti con funzionalità renale normale, nei quali il clearance della creatinina è superiore a 50 ml/min, è riportata nella Tabella 3.

Tabella 3

Indicazioni	Dose giornaliera (mg)	Numero di somministrazioni al giorno	Durata complessiva del trattamento1
Pneumonia non ospedaliera	500	1−2 volte	7–14 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie	500	1 volta	7–14 giorni
Pielonefrite acuta	500	1 volta	7–10 giorni
Prostatite batterica cronica	500	1 volta	28 giorni
Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli	500	1−2 volte	7–14 giorni
Forma polmonare del carbonchio	500	1 volta	8 settimane

1 In base alle condizioni del paziente, dopo alcuni giorni è possibile passare dalla somministrazione iniziale di levofloxacina per via endovenosa a quella orale, mantenendo lo stesso dosaggio.

Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, nei pazienti con funzionalità renale ridotta la dose deve essere ridotta.

Il dosaggio per adulti con alterazioni della funzionalità renale, nei quali il clearance della creatinina è inferiore a 50 ml/min, è riportato nella Tabella 4.

Tabella 4

Clearance della creatinina, (ml/min)	Regime di dosaggio (in base alla gravità dell'infezione e alla forma nosologica)
	250 mg/24 ore	500 mg/24 ore	500 mg/12 ore
	dose iniziale: 250 mg	dose iniziale: 500 mg	dose iniziale: 500 mg
50−20	successive: 125 mg/24 ore	successive: 250 mg/24 ore	successive: 250 mg/12 ore
19−10	successive: 125 mg/48 ore	successive: 125 mg/24 ore	successive: 125 mg/12 ore
<10 (nonché durante emodialisi e PDN1)	successive: 125 mg/48 ore	successive: 125 mg/24 ore	successive: 125 mg/24 ore

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Dose per pazienti con compromissione epatica.

Non è richiesta alcuna correzione della dose poiché la levofloxacina è minimamente metabolizzata nel fegato ed è eliminata principalmente attraverso i reni.

Dose per pazienti anziani.

Se la funzionalità renale è normale, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Non inserire l'ago(-i) in aree non previste del flacone polimerico, ma soltanto nei porti sterili!

Per la somministrazione della terapia per infusione, seguire il seguente algoritmo:

1. Rimuovere il cappuccio protettivo in plastica con sistema di controllo antimanomissione (se presente).
2. Rimuovere il tappo(i) protettivo(i) n. 1, come mostrato in fig. 1 e fig. 2 (il produttore può utilizzare diversi tipi e materiali per i tappi protettivi).
3. Rimuovere il cappuccio dall'ago ed inserirlo in uno qualsiasi dei porti speciali n. 2 del flacone contenente il medicinale per infusione (vedi fig. 1 e fig. 2).
4. L'altro porto sterile può essere utilizzato per aggiungere altri medicinali nel flacone per infusione (n. 4, vedi fig. 3), oppure, in caso di flusso insufficiente, per un ago di ventilazione (n. 4, vedi fig. 3).
5. Appendere il flacone con la soluzione, utilizzando l'anello apposito n. 3 situato alla base del flacone (vedi fig. 3).

Bambini.

Il medicinale è controindicato nei bambini poiché non può essere escluso il rischio di danno alla cartilagine articolare.

Sovradosaggio.

Sintomi: vertigini, alterazione/confusione dello stato di coscienza, convulsioni, mioclonus, tremore, allungamento dell'intervallo QT.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente, compresa l'ECG. Il trattamento è sintomatico. L'emodialisi, compresa la dialisi peritoneale e la dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non è efficace nell'eliminare la levofloxacina dall'organismo. Non esistono antidoti specifici.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1000, <1/100), raro (≥ 1/10000, <1/1000), molto raro (≤ 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi dell’occhio*: raro – alterazioni visive, come offuscamento della vista; frequenza non nota – perdita temporanea della vista, uveite.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto*: non comune – vertigini; raro – acufene; frequenza non nota – alterazioni dell’udito, perdita dell’udito.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: non comune – dispnea; frequenza non nota – broncospasmo, polmonite allergica.

Disturbi gastrointestinali: comune – diarrea, vomito, nausea; non comune – dolore addominale, dispepsia, meteorismo, stitichezza; frequenza non nota – diarrea emorragica, che può indicare enterocolite, inclusa colite pseudomembranosa; pancreatite.

Disturbi epatici e della colecisti: comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT); non comune – aumento della bilirubina nel sangue; frequenza non nota – ittero e gravi danni epatici, inclusi casi di insufficienza epatica acuta, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, epatite.

Disturbi renali e urinari: non comune – aumento dei livelli di creatinina nel siero; frequenza non nota – insufficienza renale acuta (ad esempio, a seguito di nefrite interstiziale).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – anoressia; raro – ipoglicemia, specialmente nei pazienti con diabete; frequenza non nota – iperglicemia, coma ipoglicemico. I segni di ipoglicemia possono includere aumento dell’appetito, irrequietezza, sudorazione eccessiva, tremori agli arti.

Sistema nervoso*: comune – cefalea, capogiri; non comune – sonnolenza, tremore, disgeusia; raro – convulsioni, parestesie; frequenza non nota – neuropatia sensoriale periferica o neuropatia sensorimotoria, alterazioni della sensibilità tattile, parosmia, inclusa anosmia, discinesia, disturbi extrapiramidali, altri disturbi della coordinazione motoria, anche durante la deambulazione, rigidità muscolare, ageusia, perdita di coscienza, ipertensione endocraniale benigna, mioclono.

Disturbi psichiatrici*: comune – insonnia; non comune – ansia, confusione mentale, irritabilità, agitazione; raro – disturbi psicotici (in particolare allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, sogni patologici, incubi notturni, stato di paura; frequenza non nota – disturbi psicotici con comportamento autodistruttivo, inclusi pensieri o comportamenti suicidari, mania.

Sistema cardiocircolatorio: raro – tachicardia, palpitazioni; frequenza non nota – tachicardia ventricolare, che può portare all’arresto cardiaco; aritmia ventricolare e aritmia di tipo torsade de pointes (soprattutto in pazienti con fattori di rischio di allungamento dell’intervallo QT), allungamento dell’intervallo QT all’ECG, ipotensione arteriosa, collasso, vasculite, flebite.

Sangue e sistema linfatico: non comune – leucopenia, eosinofilia; raro – neutropenia, trombocitopenia, che può causare maggiore tendenza a emorragie o sanguinamenti; frequenza non nota – alterazioni della funzione del midollo osseo, inclusa anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Sistema immunitario: raro – angioedema, reazioni di ipersensibilità, inclusi shock anafilattico e shock anafilattoide (le reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la prima dose).

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – eruzioni cutanee, prurito, orticaria, arrossamento della pelle, iperidrosi; frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme essudativo, reazioni di fotosensibilità, aumento della sensibilità alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette, vasculite leucocitoclastica, stomatite, iperpigmentazione della pelle.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo*: non comune – artralgia, mialgia; raro – lesioni tendinee, inclusa tendinite (ad esempio, del tendine d’Achille), debolezza muscolare, che può assumere particolare rilevanza nei pazienti con grave miastenia gravis; frequenza non nota – rabdomiolisi, rottura di tendini, legamenti, muscoli, artrite.

Infezioni e infestazioni: non comune – infezioni micotiche, inclusi funghi del genere Candida, resistenza dei microrganismi patogeni.

Disturbi generali e condizioni in sede di infusione*: comune – reazione in sede di infusione, inclusi arrossamento e dolore; non comune – astenia; raro – aumento della temperatura corporea; frequenza non nota – debolezza generale, dolore (inclusi dolore alla schiena, al torace e agli arti); come con altri fluorochinoloni, possono verificarsi crisi di porfiria in pazienti con porfiria.

* In casi molto rari, in pazienti che hanno ricevuto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio, sono state segnalate reazioni avverse gravi, durature (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei e organi di senso, talvolta contemporaneamente (inclusi eventi come tendinite, rottura del tendine, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatia associata a parestesie, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno, alterazioni dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di notifica.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore ai 25 °C. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

La soluzione non deve essere mescolata con eparina o soluzioni alcaline (ad esempio, bicarbonato di sodio), né con altri medicinali.

Confezionamento.

100 ml in flacone; 1 flacone in confezione; 100 ml in flaconi.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.
Società farmaceutica «Darnytsia» S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiльska, 13.