Levocin-N

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LEVOCIN-N (LEVOCIN-N)

Composizione:

Principio attivo: levofloxacina;

100 ml di soluzione contengono 500 mg di levofloxacina;

Eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico diluito o sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo-verdastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici del gruppo dei chinoloni. Fluorochinoloni.

Codice ATC J01M A12.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Levofloxacina – un agente antibatterico sintetico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, è l'isomero S della miscela racemica del farmaco ofloxacina.

Meccanismo d'azione. Come agente antibatterico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA girasi e topoisomerasi IV.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica. Il grado di attività antibatterica della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) o l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) e la concentrazione minima inibitoria (MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza alla levofloxacina si sviluppa attraverso un processo graduale di mutazione del sito bersaglio in entrambi i tipi di topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Altri meccanismi di resistenza, come la ridotta permeabilità (frequente in Pseudomonas) e i meccanismi di efflusso, possono anch'essi influenzare la sensibilità alla levofloxacina.

È stata osservata resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni.

Grazie al suo meccanismo d'azione, generalmente non si verifica resistenza crociata tra levofloxacina e altre classi di agenti antibatterici.

Valori di soglia

I valori di soglia raccomandati dal Comitato europeo per la test della sensibilità antimicrobica (EUCAST) per la MIC della levofloxacina, che separano i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia (moderatamente resistenti) e i microrganismi con sensibilità intermedia da quelli resistenti, sono riportati nella Tabella 1 relativa al test della MIC (mg/l).

Tabella 1

Valori di soglia clinici MIC EUCAST per levofloxacina (versione 10.0, 01-01-2020)

Patogeno	Sensibili	Resistenti
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Staphylococcus spp. Stafilococchi coagulasi-negativi	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Enterococcus spp1	≤ 4 mg/l	> 4 mg/l
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	≤ 0,06 mg/l	> 0,06 mg/l
Moraxella catarrhalis	≤ 0,125 mg/l	> 0,125 mg/l
Helicobacter pylori	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Aerococcus sanguinicola e urinae2	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Aeromonas spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Valori soglia, non legati a specie	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l

1 solo infezioni urinarie non complicate

2 La sensibilità può essere determinata sulla base della sensibilità alla ciprofloxacina

La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate. È consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare uno specialista quando la prevalenza locale della resistenza è tale per cui l'utilità del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, è dubbia.

Spettro antibatterico

Specie solitamente sensibili

Batteri Gram-positivi aerobi

Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci gruppi C e G*, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.*

Batteri Gram-negativi aerobi

Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Batteri anaerobi

Peptostreptococcus.

Altri

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Specie per cui la resistenza acquisita (secondaria) può rappresentare un problema

Batteri Gram-positivi aerobi

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina*, Staphylococcus spp. coagulasi-negativo.

Batteri Gram-negativi aerobi

Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Batteri anaerobi

Bacteroides fragilis.

Stirpi naturalmente resistenti

Batteri Gram-positivi aerobi

Enterococcus faecium.

*Lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina ha un'elevata probabilità di presentare resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Assunta per via orale, la levofloxacina viene rapidamente e quasi completamente assorbita; la Cmax viene raggiunta entro 1-2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è di circa il 99-100%. L'alimentazione ha un lieve effetto sull'assorbimento della levofloxacina. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 48 ore con un regime di dosaggio di 500 mg da 1 a 2 volte al giorno.

Distribuzione

Circa il 30-40% della levofloxacina è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione medio della levofloxacina è di circa 100 litri dopo una dose singola e di 500 mg dopo dosi ripetute, indicando una vasta distribuzione nei tessuti corporei.

Penetrazione nei tessuti e nei fluidi corporei

La levofloxacina ha dimostrato di penetrare nella mucosa bronchiale, nel secreto bronchiale, nei tessuti polmonari, nei macrofagi alveolari, nei tessuti polmonari, nella pelle (liquido delle vescicole), nei tessuti prostatici e nell'urina. Tuttavia, la levofloxacina penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Biotrasformazione

La levofloxacina è metabolizzata in misura molto limitata; i metaboliti sono la desmetil-levofloxacina e l'ossido-N della levofloxacina. Questi metaboliti costituiscono meno del 5% della quantità del farmaco escreta con le urine. La levofloxacina è stereochemicalmente stabile e non subisce inversione della struttura chirale.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale e intravenosa, la levofloxacina viene eliminata lentamente dal plasma (emivita di eliminazione di 6-8 ore). Viene eliminata principalmente attraverso i reni (oltre l'85% della dose somministrata).

Linearità

La levofloxacina segue una farmacocinetica lineare nell'intervallo 50-1000 mg.

Pazienti con insufficienza renale

Il grado di insufficienza renale influenza la farmacocinetica della levofloxacina. Con il deterioramento della funzionalità renale, l'eliminazione renale e la clearance diminuiscono, mentre l'emivita di eliminazione aumenta (vedere tabella 2).

Tabella 2

Farmacocinetica nell'insufficienza renale dopo una dose singola di levofloxacina 500 mg

Clearance della creatinina (ml/min)	< 20	20-49	50-80
Clearance renale (ml/min)	13	26	57
Periodo di dimezzamento (ore)	35	27	9

Pazienti anziani

Non ci sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina nei pazienti giovani e nei pazienti anziani, eccetto quelle correlate alla clearance della creatinina.

Differenze di genere

Un'analisi separata nei pazienti di sesso maschile e femminile ha mostrato lievi differenze nella farmacocinetica della levofloxacina in base al sesso. Non esistono prove che tali differenze di genere siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Levocin-N, soluzione per infusione, è indicato negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni causate da microrganismi sensibili al levofloxacino:

• polmonite non ospedaliera*;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli*;
• pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie;
• prostatite batterica cronica;
• forma polmonare del carbonchio: profilassi dopo contatto e trattamento.

* Per le infezioni sopra indicate, il levofloxacino deve essere utilizzato solo se si ritiene inefficace o inappropriato l'uso di altri agenti antibatterici solitamente indicati per il trattamento di tali infezioni.

Si devono prendere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo l'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Levocin-N, soluzione per infusione, non deve essere somministrato nei seguenti casi:

• ipersensibilità al levofloxacino o ad altri chinoloni, o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• epilessia;
• segnalazione di reazioni avverse ai tendini dopo precedente trattamento con chinoloni;
• età pediatrica (fino a 18 anni);
• gravidanza e allattamento.

Precauzioni particolari.

Solo per uso monouso. Smaltire qualsiasi soluzione non utilizzata.

Prima della somministrazione, il medicinale deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle e alterazioni del colore. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida, di colore giallo-verdastro, senza particelle visibili. Levocin-N, soluzione per infusione, deve essere utilizzato immediatamente (entro 3 ore) dopo la perforazione del setto in gomma, per prevenire qualsiasi contaminazione batterica. Non è necessaria la protezione dalla luce durante l'infusione.

Questo medicinale può essere somministrato singolarmente o insieme alle seguenti soluzioni: soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio; soluzione al 5 % di glucosio; soluzione di Ringer al 2,5 % con glucosio; soluzioni combinate per nutrizione parenterale (amminoacidi, carboidrati, elettroliti).

Per informazioni sulla incompatibilità, vedere la sezione «Incompatibilità».

Dal punto di vista microbiologico, dopo la prima apertura, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato subito, l'utente è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione durante l'uso.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Influenza di altri medicinali sul levofloxacino.

Teofillina, fenbufene o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei simili

Durante uno studio clinico non è stata osservata interazione farmacocinetica tra levofloxacino e teofillina. Tuttavia, è possibile un significativo abbassamento della soglia convulsiva con l'uso concomitante di chinoloni insieme a teofillina, farmaci antiinfiammatori non steroidei e altri agenti che riducono la soglia convulsiva. La concentrazione di levofloxacino in presenza di fenbufene è risultata circa il 13 % più alta rispetto a quella osservata con il solo levofloxacino.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l'eliminazione del levofloxacino. La clearance renale del levofloxacino diminuisce del 24 % in presenza di cimetidina e del 34 % in presenza di probenecid. Ciò avviene poiché entrambi i farmaci sono in grado di bloccare la secrezione tubulare del levofloxacino. Tuttavia, alle dosi testate negli studi, è improbabile che le differenze cinetiche statisticamente significative abbiano rilevanza clinica. Il levofloxacino deve essere utilizzato con cautela in concomitanza con farmaci che influenzano la secrezione tubulare, come probenecid e cimetidina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

Altre informazioni

Studi clinici di farmacologia hanno dimostrato che l'assunzione concomitante di levofloxacino con i seguenti medicinali non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del levofloxacino: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.

Influenza del levofloxacino su altri medicinali.

Ciclosporina

Il tempo di dimezzamento della ciclosporina aumenta del 33 % quando somministrata contemporaneamente al levofloxacino.

Antagonisti della vitamina K

Durante la somministrazione concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio, warfarin), sono stati riportati aumenti dei test di coagulazione (PT/rapporto normalizzato internazionale) e/o emorragie, che possono essere gravi. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedere sezione «Precauzioni particolari»).

Farmaci che prolungano l'intervallo QT

Il levofloxacino, come altri fluorochinoloni, deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (ad esempio, agenti antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, neurolettici) (vedere sezione «Precauzioni particolari» (Prolungamento dell'intervallo QT)).

Altre informazioni rilevanti

Non è stato osservato alcun effetto del levofloxacino sulla farmacocinetica della teofillina (che è un substrato marcatore per l'enzima CYP1A2), indicando che il levofloxacino non è un inibitore del CYP1A2.

Caratteristiche particolari di impiego.

Si deve evitare l'uso del medicinale nei pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse all'uso di chinoloni o fluorochinoloni. Il trattamento di questi pazienti con levofloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Reazioni avverse gravi, persistenti, invalidanti e potenzialmente irreversibili

In rari casi, in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio, sono state segnalate reazioni avverse gravi, persistenti (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei, singolarmente o contemporaneamente (in particolare apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso, psiche e organi di senso). L'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e si deve consultare immediatamente il medico.

Durata dell'infusione

La durata raccomandata dell'infusione è di almeno 60 minuti per la soluzione di levofloxacina 500 mg per infusione.

Con l'ofloxacina è noto che durante l'infusione possano verificarsi tachicardia e un abbassamento temporaneo della pressione arteriosa. In rari casi può verificarsi, come conseguenza, un marcato abbassamento della pressione arteriosa e un collasso circolatorio. Se durante l'infusione di levofloxacina (isomero l- dell'ofloxacina) si osserva un marcato abbassamento della pressione arteriosa, l'infusione deve essere immediatamente interrotta.

Antrace polmonare

L'esperienza clinica si basa su studi in vitro di sensibilità di Bacillus anthracis, dati sperimentali su animali e dati limitati su studi nell'uomo. I medici devono fare riferimento a documenti nazionali e/o internazionali concordati per il trattamento dell'antrace.

Stafilococco aureo resistente alla meticillina (MRSA)

Lo Stafilococco aureo resistente alla meticillina è molto probabilmente cross-resistente ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. Pertanto, la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni da MRSA note o sospette, a meno che i risultati di laboratorio non confermino la sensibilità alla levofloxacina (vedi sezione «Farmacodinamica»).

La resistenza di Escherichia coli, il microrganismo più comune responsabile delle infezioni del tratto urinario, ai fluorochinoloni varia nei diversi paesi dell'Unione Europea. Nella prescrizione della levofloxacina, i medici devono tenere conto della diffusione locale della resistenza di Escherichia coli ai fluorochinoloni.

Tendinite e rottura dei tendini

Tendinite e rottura dei tendini (non limitata al tendine d'Achille), talvolta bilaterali, possono verificarsi già entro 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e, come riportato, anche per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento, in pazienti trattati con dosi giornaliere di 1000 mg di levofloxacina. Il rischio di sviluppare tendinite e rottura tendinea aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi e nei pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di corticosteroidi.

Alla comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo. L'arto(-i) interessato(-i) deve essere adeguatamente trattato (ad esempio immobilizzato). I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

Mioclonus

Sono stati segnalati casi di mioclonus in pazienti che assumevano levofloxacina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare mioclonus aumenta nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale, se la dose di levofloxacina non è stata adeguatamente aggiustata in base alla clearance della creatinina. La levofloxacina deve essere immediatamente sospesa alla prima comparsa di mioclonus e deve essere avviato un trattamento appropriato.

Malattie da Clostridium difficile

La diarrea, specialmente nei casi gravi, persistente e/o emorragica, che si verifica durante o dopo il trattamento con levofloxacina (talvolta anche settimane dopo il trattamento), può essere sintomo di una malattia causata da Clostridium difficile (CDAD). La gravità della CDAD varia da lieve a condizioni potenzialmente letali. La forma più grave è il colite pseudomembranosa. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. Se si sospetta colite pseudomembranosa, si deve immediatamente interrompere l'infusione di levofloxacina e iniziare immediatamente un trattamento appropriato. Gli agenti che inibiscono la motilità intestinale sono controindicati in questa situazione clinica.

Pazienti predisposti alle convulsioni

I chinoloni possono ridurre la soglia convulsiva e indurre convulsioni. La levofloxacina è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia e, come per gli altri chinoloni, deve essere usata con estrema cautela nei pazienti predisposti alle convulsioni, come pazienti con precedenti lesioni del sistema nervoso centrale o in concomitanza con farmaci che riducono la soglia convulsiva cerebrale, ad esempio teofillina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di crisi convulsive, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con deficit latenti o conclamati dell'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche durante il trattamento con agenti antibatterici appartenenti alla classe dei chinoloni; pertanto, la levofloxacina deve essere usata con cautela in questi pazienti e si deve monitorare costantemente il rischio di emolisi.

Pazienti con insufficienza renale

Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni di ipersensibilità

La levofloxacina può occasionalmente causare gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio angioedema fino allo shock anafilattico), potenzialmente letali, dopo la somministrazione della dose iniziale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In tal caso, il paziente deve interrompere immediatamente il trattamento e rivolgersi al medico o chiamare il servizio di emergenza per le necessarie misure di emergenza.

Reazioni cutanee gravi

Durante l'uso di levofloxacina sono stati segnalati casi di reazioni avverse dermatologiche gravi (RADG), come la necrolisi epidermica tossica (NET, nota anche come sindrome di Lyell), la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la sindrome da rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Al momento della prescrizione del medicinale, si raccomanda di informare i pazienti su tali manifestazioni e sintomi e di monitorarli attentamente. In caso di comparsa di sintomi correlati a tali reazioni, si raccomanda di interrompere l'assunzione di levofloxacina e di considerare un trattamento alternativo. Se il paziente sviluppa gravi reazioni avverse come SSJ, NET o reazione DRESS, l'assunzione di levofloxacina deve essere immediatamente interrotta e si deve consultare il medico.

I primi segni di SSJ/NET sono macchie rosse a forma di bersaglio o eruzioni circolari con vesciche al centro. Possono inoltre comparire ulcere in bocca, gola, naso, genitali e occhi (occhi rossi e gonfi). Queste eruzioni cutanee gravi sono spesso precedute da febbre e altri sintomi simili all'influenza. Le eruzioni possono progredire fino a un ampio distacco della pelle, complicanze pericolose o esiti letali.

I primi segni della sindrome DRESS sono sintomi simili all'influenza e eruzioni sul viso, che poi progrediscono verso un'eruzione estesa con febbre alta, aumento degli enzimi epatici rilevati con l'analisi del sangue, aumento dei globuli bianchi (eosinofilia) e ingrandimento dei linfonodi.

In caso di sviluppo di eruzioni gravi o di altri sintomi sopra indicati, è necessario interrompere immediatamente l'assunzione di levofloxacina e rivolgersi al medico.

Variazioni della glicemia

Come con altri chinoloni, sono state segnalate variazioni della glicemia, inclusi casi di iperglicemia e ipoglicemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia nei pazienti con diabete mellito (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Prevenzione della fotosensibilizzazione

Sebbene la fotosensibilizzazione sia molto rara con la levofloxacina, per prevenirla si raccomanda ai pazienti di evitare, senza particolare necessità, l'esposizione a forti raggi solari o a radiazioni ultraviolette artificiali (ad esempio lampade UV artificiali, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo la sua interruzione.

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

A causa della possibile aumentata attività dei test di coagulazione (PT/rapporto normalizzato internazionale) e/o di emorragie in pazienti che assumono levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarina), si raccomanda di monitorare i test di coagulazione quando questi medicinali sono somministrati contemporaneamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni psicotiche

Sono state osservate reazioni psicotiche in pazienti che assumevano chinoloni, inclusa la levofloxacina. In rari casi, queste reazioni sono progredite fino a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta già dopo una singola dose di levofloxacina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se il paziente manifesta tali reazioni, l'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta e devono essere adottate le misure appropriate. Si raccomanda di usare la levofloxacina con cautela nei pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie psichiatriche.

Prolungamento dell'intervallo QT

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, devono essere usati con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT:

• sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT;
• uso concomitante di medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, neurolettici);
• squilibrio elettrolitico non corretto (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• pazienti anziani e donne, che possono avere una maggiore sensibilità ai farmaci che prolungano l'intervallo QT;
• malattie cardiache (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, bradicardia) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Modalità di somministrazione e posologia», «Sovradosaggio», «Effetti indesiderati»).

Neuropatia periferica

In pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni sono stati riportati casi di polineuropatia sensoriale o sensorio-motoria, che può causare parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. Ai pazienti in trattamento con il medicinale si deve raccomandare di informare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi neuropatici come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, per prevenire lo sviluppo di uno stato potenzialmente irreversibile.

Opioidi

Nei pazienti trattati con levofloxacina, il dosaggio degli oppiacei nelle urine può dare un falso positivo. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi con metodi più specifici.

Disturbi epatobiliari

Durante l'assunzione di levofloxacina sono stati segnalati casi di epatite necrotizzante, fino all'insufficienza epatica potenzialmente letale, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base (ad esempio sepsi, vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si deve raccomandare di interrompere il trattamento e di consultare il medico in caso di comparsa di sintomi di malattia epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Peggioramento della miastenia grave

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, possono causare blocco neuromuscolare e peggioramento della debolezza muscolare in pazienti con miastenia grave. Gravi reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing, inclusi casi letali e necessità di supporto respiratorio, sono state associate all'uso di fluorochinoloni in pazienti con miastenia grave. La levofloxacina non è raccomandata nei pazienti con anamnesi di miastenia grave.

Disturbi della vista

In caso di alterazione della vista o di qualsiasi disturbo agli occhi, si deve consultare immediatamente un oculista (vedi sezioni «Capacità di influenzare l'attenzione e la reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari» ed «Effetti indesiderati»).

Superinfezione

L'uso di levofloxacina, specialmente per periodi prolungati, può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili al medicinale. Se si verifica una superinfezione durante la terapia, si devono adottare le misure appropriate.

La levofloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis, pertanto può dare risultati falsamente negativi nella diagnosi batteriologica della tubercolosi.

Aneurisma e dissecazione dell'aorta e rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache

Studi epidemiologici riportano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'uso di fluorochinoloni. Sono stati segnalati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi esiti letali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche in pazienti con anamnesi familiare positiva per aneurisma o malformazioni congenite delle valvole cardiache, o in pazienti con diagnosi di aneurisma e/o dissecazione dell'aorta o malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni favorevoli:

• per aneurisma e dissecazione dell'aorta e per rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio alterazioni del tessuto connettivo come sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide) o in aggiunta;
• per aneurisma e dissecazione dell'aorta (ad esempio malattie vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, o aterosclerosi nota, o sindrome di Sjögren) o in aggiunta;
• per rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio endocardite infettiva). Il rischio di aneurisma, dissecazione e rottura dell'aorta può essere aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza.

Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente al medico in caso di dispnea acuta, palpitazioni nuove o comparsa di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Pancreatite acuta

Nei pazienti che assumono levofloxacina può verificarsi pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. I pazienti che manifestano nausea, malessere, disagio addominale, dolore addominale acuto o vomito devono essere immediatamente visitati da un medico. In caso di sospetta pancreatite acuta, l'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta e, se confermata, non deve essere ripresa. Si deve usare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Alterazioni ematiche

Durante il trattamento con levofloxacina può svilupparsi insufficienza del midollo osseo, inclusa leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di una di queste alterazioni, si devono monitorare i risultati degli esami ematici. In caso di risultati anomali, si deve considerare l'interruzione del trattamento con levofloxacina.

Sodio

Questo medicinale contiene 7,7 mmol (177,1 mg) di sodio in 50 ml di soluzione e 15,4 mmol (354,2 mg) di sodio in 100 ml di soluzione. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio e nei casi in cui è richiesta una limitazione dell'assunzione di liquidi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sugli studi sull'uso di levofloxacina durante la gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull'uomo e sulla base di dati sperimentali che indicano il rischio di danni alla cartilagine articolare in organismi in crescita da parte dei fluorochinoloni, la levofloxacina non deve essere somministrata alle donne in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

La levofloxacina è controindicata nelle donne che allattano. Non ci sono informazioni sufficienti sull'escrezione della levofloxacina nel latte materno, sebbene altri fluorochinoloni attraversino il latte materno. A causa della mancanza di studi sull'uomo e sulla base di dati sperimentali che indicano il rischio di danni alla cartilagine articolare in organismi in crescita da parte dei fluorochinoloni, la levofloxacina non deve essere somministrata alle donne che allattano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

La levofloxacina non causa alterazioni della fertilità o della funzione riproduttiva negli animali.

Capacità di influenzare l'attenzione e la reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio vertigini, sonnolenza, disturbi della vista) possono alterare la capacità del paziente di concentrazione e reazione e, pertanto, possono rappresentare un rischio in situazioni in cui tale capacità è particolarmente importante (ad esempio guida di autoveicoli o lavoro con macchinari).

Modalità e posologia.

Levocin-N, soluzione per infusione, deve essere somministrato lentamente per via endovenosa 1-2 volte al giorno. La posologia dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla sensibilità del probabile agente infettivo. Si può passare dalla somministrazione endovenosa iniziale di levofloxacina a un'assunzione orale appropriata in base al foglio illustrativo del medicinale in forma di compresse, a seconda delle condizioni del paziente. Considerando l'equivalenza biologica tra le forme orale e parenterale, è possibile mantenere la stessa posologia.

Tabella 3

Per il trattamento di adulti con normale funzionalità renale, nei quali il clearance della creatinina è superiore a 50 ml/min, solitamente si raccomandano le seguenti dosi del medicinale:

Indicazioni	N° di somministrazioni al giorno (secondo la gravità)	Durata totale del trattamento 1
Pneumonia non ospedaliera	500 mg 1-2 volte al giorno	7-14 giorni
Pielonefrite acuta	500 mg 1 volta al giorno	7-10 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie	500 mg 1 volta al giorno	7-14 giorni
Prostatite batterica cronica	500 mg 1 volta al giorno	28 giorni
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	500 mg 1-2 volte al giorno	7-14 giorni
Forma polmonare del carbonchio	500 mg 1 volta al giorno	8 settimane

1 La durata del trattamento comprende la somministrazione endovenosa e orale. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale dipende dal quadro clinico, ma di solito avviene dopo 2-4 giorni.

Poiché il levofloxacino viene eliminato principalmente attraverso i reni, la dose deve essere ridotta nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Tabella 4

Dosaggio per adulti con compromissione della funzionalità renale, in cui il clearance della creatinina è ≤ 50 ml/min

Clearance della creatinina, ml/min	Regime di dosaggio (a seconda della gravità dell'infezione e della forma nosologica)
50-20	250 mg/24 ore	500 mg/24 ore	500 mg/12 ore
	prima dose − 250 mg, successive − 125 mg/24 ore	prima dose − 500 mg, successive − 250 mg/24 ore	prima dose − 500 mg, successive − 250 mg/12 ore
19-10	prima dose − 250 mg, successive − 125 mg/48 ore	prima dose − 500 mg, successive − 125 mg/24 ore	prima dose − 500 mg, successive − 125 mg/12 ore
<10 (nonché durante emodialisi e PDCA1)	prima dose − 250 mg, successive − 125 mg/48 ore	prima dose − 500 mg, successive − 125 mg/24 ore	prima dose − 500 mg, successive − 125 mg/24 ore

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (CAPD), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Dosaggio nei pazienti con compromissione epatica. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio poiché la levofloxacina è minimamente metabolizzata dal fegato ed è eliminata principalmente attraverso i reni.

Dosaggio nei pazienti anziani. Se la funzionalità renale non è compromessa, non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti anziani (vedere sezione «Informazioni particolari sull’uso»).

La soluzione per infusione endovenosa deve essere somministrata per via endovenosa lentamente mediante infusione in goccia 1-2 volte al giorno. La durata dell’infusione del medicinale Levocin-N deve essere di almeno 60 minuti per il dosaggio da 500 mg (vedere anche la sezione «Informazioni particolari sull’uso***»*** ).

Per informazioni sull’incompatibilità del medicinale Levocin-N con altre soluzioni per infusione, vedere la sezione «Incompatibilità», e per informazioni sulla compatibilità, vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza».

La durata del trattamento dipende dall’andamento della malattia e non deve superare i 14 giorni.

Bambini.

Il medicinale è controindicato nei bambini (di età inferiore a 18 anni) poiché non può essere escluso il danno alla cartilagine articolare.

Sovradosaggio.

Manifestazioni: capogiri, alterazione/confusione dello stato di coscienza, crisi convulsive, tremore, allungamento dell’intervallo QT o accentuazione delle manifestazioni di altre reazioni avverse. Sono stati osservati effetti sul sistema nervoso centrale, inclusi confusione mentale, convulsioni, mioclonus, allucinazioni e tremore, nel periodo post-registrazione. In caso di sovradosaggio, è necessario effettuare un attento monitoraggio del paziente, compresa l’ECG.

Trattamento − sintomatico. Non esistono antidoti specifici. L’emodialisi, compresa la dialisi peritoneale o la CAPD, non è efficace nell’eliminare la levofloxacina dall’organismo.

Effetti indesiderati

Le informazioni riportate di seguito si basano sui dati degli studi clinici effettuati su oltre 8300 pazienti e su una vasta esperienza post-commercializzazione.

La frequenza riportata nella seguente tabella è definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Classe del sistema organo	Spesso (≥1/100, <1/10)	Non spesso (≥1/1000, <1/100)	Raramente (≥1/10000, <1/1000)	Sconosciuto (non può essere valutato con i dati disponibili)
Infezioni e infestazioni		infezioni fungine, comprese quelle causate da funghi del genere Candida; resistenza dei microrganismi patogeni
Patologie del sistema emolinfopoietico		leucopenia, eosinofilia	trombocitopenia, neutropenia	insufficienza del midollo osseo, compresa anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica
Patologie del sistema immunitario			angioedema, ipersensibilità	shock anafilattico, shock anafilattoide
Patologie del metabolismo e della nutrizione		anoressia	ipoglicemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito, coma ipoglicemico (vedi sezione «Avvertenze particolari»)	iperglicemia, (vedi sezione «Avvertenze particolari»)
Patologie del sistema nervoso*	insonnia	ansia, confusione mentale, nervosismo	reazioni psicotiche (ad esempio, con allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, sogni insoliti, incubi	reazioni psicotiche con comportamento autodistruttivo, compresi pensieri o azioni suicidarie (vedi sezione «Avvertenze particolari»), mania
Patologie del sistema nervoso*	capogiri, mal di testa	sonnolenza, tremore, disgeusia	convulsioni (vedi sezione «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari»), parestesia, disturbi della memoria	neuropatia sensoriale o sensorimotoria periferica (vedi sezione «Avvertenze particolari»); parosmia (disturbo dell'olfatto), inclusa anosmia (perdita dell'olfatto); discinesia, disturbi extrapiramidali, ageusia, sincopi, ipertensione intracranica benigna, mioclonus
Patologie dell'occhio*			disturbi visivi, come offuscamento della vista (vedi sezione «Avvertenze particolari»)	perdita transitoria della vista (vedi sezione «Avvertenze particolari»), uveite, neurite ottica
Patologie dell'orecchio e del labirinto*		vertigini	ronzio alle orecchie	perdita dell'udito, disturbi dell'udito
Patologie cardiache**			tachicardia, sensazione di battito cardiaco	tachicardia ventricolare che può portare all'arresto cardiaco; aritmia ventricolare e tachicardia torsione di punta (osservata principalmente in pazienti con fattori di rischio di allungamento dell'intervallo QT), allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma (vedi sezioni «Avvertenze particolari» e «Sovradosaggio»)
Patologie vascolari**	Si applica solo alla forma iniettabile: flebite		ipotensione arteriosa
Patologie del sistema respiratorio		dispnea		broncospasmo, polmonite allergica
Patologie gastrointestinali	diarrea, vomito, nausea	dolore addominale, dispepsia, gonfiore addominale, costipazione		diarrea emorragica, che in casi molto rari può indicare enterocolite, inclusa colite pseudomembranosa, pancreatite (vedi sezione «Avvertenze particolari»)
Patologie epatiche e della via biliare	aumento degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT)	aumento della bilirubina nel sangue		sono stati segnalati casi di itterizia e gravi danni epatici, inclusi casi di insufficienza epatica acuta fatale con assunzione di levofloxacina, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base (vedi sezione «Avvertenze particolari»); epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		eruzione cutanea, prurito, orticaria, aumento della sudorazione	reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedi sezione «Avvertenze particolari»); eritema fisso da farmaco	necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, reazioni di fotosensibilità (vedi sezione «Avvertenze particolari»); vasculite leucocitoclastica, stomatite, iperpigmentazione della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*		artralgia, mialgia	danno tendineo (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari»), incluso tendinite (ad esempio, del tendine d'Achille); debolezza muscolare, che può essere particolarmente rilevante per i pazienti con miastenia (vedi sezione «Avvertenze particolari»)	necrosi acuta del muscolo scheletrico, rottura del tendine (ad esempio, del tendine d'Achille) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari»); rottura dei legamenti, rottura dei muscoli, artrite
Patologie renali e delle vie urinarie		aumento della creatinina nel sangue	insufficienza renale acuta (ad esempio, dovuta a nefrite interstiziale)
Patologie generali e condizioni nel sito di somministrazione*	Si applica solo alla forma iniettabile: reazioni nel sito di infusione (dolore, arrossamento)	astenia	piressia	dolore (inclusi dolore alla schiena, al torace e agli arti)

a Reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la prima dose.

b Reazioni cutanee e mucose possono talvolta verificarsi anche dopo la prima dose.

*Casi molto rari di reazioni avverse gravi, persistenti (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, associate all'uso di chinoloni e fluorochinoloni, che interessano più sistemi organici, talvolta multipli, e organi di senso (inclusi casi di tendinite, rottura del tendine, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione; in alcuni casi sono stati riportati casi di neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno e alterazioni dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto), indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»); sono stati inoltre riportati ansia, pensieri suicidi, attacchi di panico, neuralgia e disturbi di concentrazione come potenziali aspetti di reazioni avverse gravi, persistenti e invalidanti indotte da fluorochinoloni.

**In pazienti che hanno ricevuto fluorochinoloni sono stati riportati casi di aneurismi e dissezioni dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Altre reazioni avverse associate alla somministrazione di fluorochinoloni: crisi di porfiria in pazienti affetti da porfiria.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Durata della validità dopo la prima apertura del flacone

Levocin-N per infusione deve essere utilizzato immediatamente dopo la perforazione del setto in gomma del tappo (entro 3 ore) per prevenire qualsiasi contaminazione batterica.

Il contenuto non utilizzato del flacone deve essere eliminato e non deve essere conservato per un uso successivo.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

La soluzione per infusione Levocin-N non deve essere mescolata con eparina o soluzioni alcaline (ad esempio, bicarbonato di sodio). Per l'elenco delle soluzioni compatibili con il medicinale, vedere il paragrafo «Precauzioni particolari di conservazione».

Confezionamento.

100 ml o 150 ml in un flacone; 1 flacone per confezione o 10 flaconi per scatola.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

VIOSEAR S.A. PARENTERAL SOLUTIONS INDUSTRY.

Società a responsabilità limitata «PHARMASELL».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

9° km della Strada Nazionale Trikala-Larissa, Taxiarchis Trikala, 42100, Grecia.

Ucraina, 07408, Oblast' di Kiev, distretto di Brovary, villaggio di Kvitneve, via Prorizna, 3.