Levasept

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO LEVASEPT (LEVASEPT)

Composizione:

Principio attivo: levofloxacina;

1 compressa rivestita con film contiene levofloxacina emiidrato equivalente a levofloxacina 500 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, talco, stearato di magnesio; rivestimento – Opadry 03B565038 (acido sorbico, idrossipropilcellulosa, biossido di titanio (E 171), ipromelosio, vanillina, lacca gialla chinolina all'alluminio (E 104), polisorbati, propilenglicole).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse allungate, biconvesse, di colore marrone, rivestite con film, con impresso «B500» su un lato e lisce sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Agenti antibatterici appartenenti al gruppo delle chinoloni. Fluorochinoloni. Levofloxacina.

Codice ATC J01MA12.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Levofloxacina è un agente antimicrobico sintetico della classe dei fluorochinoloni, ed è l’enantiomero S della sostanza attiva racemica ofloxacina.

Meccanismo d’azione

Come agente antimicrobico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e sulla topoisomerasi IV.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD)

Il grado di attività battericida della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel plasma (Cmax) o l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione inibitoria minima (MIC).

Meccanismi di sviluppo della resistenza

La resistenza alla levofloxacina si sviluppa attraverso mutazioni a livello del sito bersaglio nei due tipi di topoisomerasi II, DNA-girasi e topoisomerasi IV. Altri meccanismi di resistenza, come la permeabilità (tipico di Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso, possono inoltre influenzare la sensibilità alla levofloxacina.

È osservabile una resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni. Data il meccanismo d’azione, non esiste alcuna resistenza crociata tra levofloxacina e altre classi di agenti antimicrobici.

Concentrazioni soglia

L’EUCAST (Comitato europeo per la valutazione della sensibilità antimicrobica) raccomanda i valori di MIC per la levofloxacina al fine di determinare la sensibilità di microrganismi intermediamente sensibili e intermediamente resistenti, come riportato nella Tabella 1 in base ai test di MIC (mg/l).

Tabella 1

Valori di MIC clinici definiti da EUCAST per levofloxacina (versione 10.0, 01-01-2020)

La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per singole specie, pertanto sono molto importanti le informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe ricorrere a un parere specialistico quando la prevalenza locale della resistenza è tale per cui l'opportunità di utilizzare il medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, rimane dubbia.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina, Staphylococcus saprophyticus, streptococchi dei gruppi C e G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Aerobi Gram-negativi: Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Anaerobi: Peptostreptococcus.

Altri: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Specie con possibile resistenza acquisita

Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina#, stafilococchi coagulasi-negativi Staphylococcus spp.

Aerobi Gram-negativi: Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Anaerobi: Bacteroides fragilis.

Stirpi naturalmente resistenti

Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecium.

#S. aureus resistente alla meticillina ha un'alta probabilità di presentare corestanza ai fluorochinoloni, compreso levofloxacina.

Farmacocinetica

Absorbimento. Dopo somministrazione orale, levofloxacina viene rapidamente ed quasi completamente assorbita; la Cmax nel plasma viene raggiunta entro 1-2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è del 99-100%. L'assunzione di cibo influenza in modo trascurabile l'assorbimento. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 48 ore dopo l'assunzione di 500 mg 1-2 volte al giorno.

Distribuzione. Circa il 30-40% di levofloxacina è legato alle proteine plasmatiche. Il volume medio di distribuzione di levofloxacina è di circa 100 litri dopo dose singola e ripetuta di 500 mg, indicando una buona distribuzione nei tessuti dell'organismo.

Penetrazione nei tessuti e nei fluidi corporei. È stato dimostrato che levofloxacina penetra nella mucosa bronchiale, nel liquido dell'epitelio alveolare, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella pelle (liquido delle vescicole), nel tessuto della ghiandola prostatica e nell'urina. Tuttavia, levofloxacina penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Metabolismo. Levofloxacina è metabolizzata in misura trascurabile; i suoi metaboliti sono la desmethyl-levofloxacina e l'ossido N-levofloxacina. Questi metaboliti costituiscono meno del 5% della quantità di farmaco escreta con le urine. Levofloxacina è stereo-chimicamente stabile e non subisce inversione della struttura chirale.

Eliminazione. Dopo somministrazione orale e endovenosa, levofloxacina viene eliminata lentamente dal plasma (emivita di eliminazione pari a 6-8 ore). L'eliminazione avviene principalmente attraverso i reni (oltre l'85% della dose somministrata). La clearance sistemica apparente media di levofloxacina dopo una dose orale singola di 500 mg è stata di 175 ± 29,2 ml/min.

Non vi è differenza sostanziale nella farmacocinetica di levofloxacina dopo somministrazione endovenosa e orale, il che permette di ritenere i due percorsi di somministrazione intercambiabili.

Linearità. Levofloxacina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosi da 50 a 1000 mg.

Popolazioni particolari

Pazienti con insufficienza renale

L'insufficienza renale influenza la farmacocinetica di levofloxacina. Con la riduzione della funzionalità renale, diminuiscono l'eliminazione renale e la clearance, mentre aumenta l'emivita di eliminazione, come mostrato nella tabella 2.

Tabella 2

Farmacocinetica nell'insufficienza renale dopo una dose orale singola di 500 mg

Pazienti anziani

Non ci sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina tra pazienti giovani e pazienti anziani, eccetto quelle legate alla clearance della creatinina.

Differenze di genere

Un'analisi separata dei pazienti di sesso femminile e maschile ha evidenziato lievi differenze nella farmacocinetica della levofloxacina in base al sesso. Non esistono prove che tali differenze di genere nella farmacocinetica siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Levasept è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti:

• pielonefrite acuta e infezioni urinarie complicate;
• prostatite batterica cronica;
• forma polmonare dell’antrace: profilassi post-esposizione e trattamento radicale.

Nel trattamento delle seguenti infezioni, il medicinale Levasept deve essere utilizzato solo quando non è possibile impiegare altri agenti antibatterici solitamente prescritti per il trattamento di tali infezioni.

• Sinusite batterica acuta;
• riacutizzazione della bronchite cronica ostruttiva, inclusa la bronchite;
• polmonite non ospedaliera;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• cistite non complicata.

Il medicinale Levasept in forma di compresse può essere inoltre utilizzato per completare il ciclo terapeutico in pazienti che hanno mostrato miglioramento durante il trattamento iniziale con levofloxacina per somministrazione endovenosa.

È necessario tenere conto delle raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levofloxacino, ad altri chinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Epilessia.

Lesione tendinea pregressa correlata all’uso di fluorochinoloni.

Età pediatrica.

Gravidanza o allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul levofloxacino

Salicati di ferro, salicati di zinco, antiacidi contenenti magnesio e alluminio, didanosina

L’assorbimento del levofloxacino è significativamente ridotto quando viene assunto contemporaneamente a salicati di ferro e antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (questo vale solo per le formulazioni di didanosina contenenti componenti tampone con alluminio o magnesio). L’assunzione concomitante di fluorochinoloni con multivitaminici contenenti zinco determina una riduzione della loro assorbimento orale.

Non è raccomandato assumere medicinali contenenti cationi bivalenti o trivalenti, come salicati di ferro, salicati di zinco o antiacidi contenenti magnesio o alluminio, o didanosina (solo formulazioni con componenti tampone contenenti alluminio o magnesio) entro 2 ore prima o dopo l’assunzione di levofloxacino in compresse (vedere la sezione «Modalità e posologia di somministrazione»). I salicati di calcio hanno un effetto minimo sull’assorbimento del levofloxacino per via orale.

Sucralfato

La biodisponibilità del levofloxacino è significativamente ridotta quando somministrato contemporaneamente al sucralfato. Se un paziente deve assumere sia sucralfato che levofloxacino, è preferibile assumere il sucralfato 2 ore dopo l’assunzione delle compresse di Levasept (vedere la sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

Teofillina, fenbufene o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) simili

Negli studi clinici non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra levofloxacino e teofillina. Tuttavia, è possibile un significativo abbassamento della soglia convulsiva cerebrale con l’uso concomitante di chinoloni insieme a teofillina, FANS e altri farmaci che riducono la soglia convulsiva.

La concentrazione del levofloxacino in presenza di fenbufene è risultata circa il 13% più alta rispetto all’assunzione di solo levofloxacino.

Probenecid e cimetidina

Il probenecid e la cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l’eliminazione del levofloxacino.

Il clearance renale del levofloxacino diminuisce del 24% con la cimetidina e del 34% con il probenecid quando somministrati contemporaneamente. Ciò è spiegato dal fatto che entrambi i farmaci possono bloccare la secrezione tubulare del levofloxacino. Tuttavia, le differenze cinetiche statisticamente significative osservate negli studi non hanno mostrato rilevanza clinica.

È necessario prescrivere il levofloxacino con cautela in concomitanza con medicinali che influenzano la secrezione tubulare, come probenecid e cimetidina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

Altre informazioni

Studi clinici farmacologici hanno dimostrato che l’assunzione concomitante di levofloxacino con carbonato di calcio, digossina, glibenclamide e ranitidina non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del levofloxacino.

Effetto del levofloxacino su altri medicinali

Ciclosporina

Il tempo di dimezzamento della ciclosporina aumenta del 33% quando somministrato contemporaneamente al levofloxacino.

Antagonisti della vitamina K

Sono stati segnalati aumenti dei parametri dei test di coagulazione (tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (PT/INR)) e/o emorragie, talvolta gravi, con l’uso concomitante di antagonisti della vitamina K (ad esempio, warfarin). Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedere la sezione «Precauzioni particolari per l’uso»).

Farmaci che prolungano l’intervallo QT

Il levofloxacino, come altri fluorochinoloni, deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l’intervallo QT (ad esempio, antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi e farmaci antipsicotici), vedere la sezione «Precauzioni particolari per l’uso».

Altre informazioni rilevanti

Uno studio sull’interazione farmacocinetica non ha evidenziato alcun effetto del levofloxacino sulla farmacocinetica della teofillina (substrato marcatore per l’enzima CYP1A2), indicando che il levofloxacino non è un inibitore del CYP1A2.

Altre forme di interazione

Alimentazione

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative con il cibo. Pertanto, le compresse di Levasept possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Caratteristiche di impiego.

Si deve evitare l'uso del medicinale in pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse al trattamento con chinoloni e fluorochinoloni. Il trattamento di tali pazienti con levofloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

S. aureus meticillino-resistenti (MRSA)

Nei confronti dei S. aureus meticillino-resistenti esiste un'elevata probabilità di cross-resistenza ai fluorochinoloni, compresa la levofloxacina. Per questo motivo la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni in cui il patogeno noto o sospettato sia MRSA, salvo nei casi in cui i test di laboratorio abbiano confermato la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina (l'uso di antibiotici comunemente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA è considerato inappropriato).

La levofloxacina può essere utilizzata per il trattamento della sinusite batterica acuta e delle esacerbazioni della bronchite cronica, se tali infezioni sono state correttamente diagnosticate.

La resistenza ai fluorochinoloni da parte di E. coli (il patogeno più comune nelle infezioni del tratto urinario) varia nei diversi paesi dell'UE. Il medico, prescrivendo un fluorochinolone, deve tenere conto della diffusione locale della resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

L'uso in caso di forma polmonare di carbonchio si basa su dati di sensibilità di Bacillus anthracis ottenuti in vitro e in studi sugli animali, nonché su dati limitati riguardanti l'uso nell'uomo. I medici devono seguire le raccomandazioni nazionali e/o internazionali concordate per il trattamento del carbonchio.

Reazioni avverse gravi, invalidanti e potenzialmente irreversibili

In rari casi, in pazienti che assumono chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio, sono state riportate reazioni avverse gravi, prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei, talvolta più di uno contemporaneamente (in particolare il sistema muscolo-scheletrico, nervoso, psichico e gli organi di senso). L'uso del medicinale deve essere interrotto immediatamente alla comparsa dei primi segni o sintomi di una qualsiasi reazione avversa e si deve consultare il medico.

Tendinite e rottura dei tendini

Tendinite e rottura dei tendini (incluso il tendine d'Achille), talvolta bilaterali, possono verificarsi già entro 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e anche mesi dopo l'interruzione della terapia.

I pazienti più suscettibili a tendinite e rottura dei tendini sono quelli di età avanzata, i pazienti con disfunzione renale, i pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e coloro che assumono contemporaneamente corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di corticosteroidi.

In caso di comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), l'uso della levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo. Si deve iniziare un trattamento adeguato (ad esempio immobilizzazione) per l'arto (o gli arti) interessato. Non si devono usare corticosteroidi in caso di tendinopatia.

Malattie causate da Clostridium difficile

La diarrea, specialmente se grave, persistente e/o emorragica, durante o dopo il trattamento (fino a diverse settimane dopo la fine del trattamento) può essere sintomo di una malattia causata da Clostridium difficile (CDAD). La gravità della CDAD può variare da forme lievi a condizioni potenzialmente letali; la forma più grave è il colite pseudomembranosa. È quindi importante considerare la possibilità di sviluppo di tale malattia in pazienti con diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. In caso di sospetto o conferma di colite pseudomembranosa, si deve interrompere immediatamente l'uso della levofloxacina e iniziare rapidamente un trattamento appropriato (ad esempio somministrazione orale di metronidazolo o vancomicina).

I farmaci che inibiscono la motilità intestinale sono controindicati in questa situazione clinica.

Pazienti predisposti alle convulsioni

I chinoloni possono ridurre la soglia convulsiva e indurre convulsioni. La levofloxacina è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedi sezione «Controindicazioni»). Come per gli altri chinoloni, il medicinale Levasept deve essere usato con particolare cautela nei pazienti predisposti alle convulsioni o in trattamento concomitante con farmaci che riducono la soglia convulsiva, ad esempio teofillina. In caso di comparsa di convulsioni, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.

Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con deficit latenti o conclamati dell'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche durante il trattamento con antibiotici chinolonici; pertanto, durante l'uso della levofloxacina in tali pazienti, si deve monitorare la possibile comparsa di emolisi.

Pazienti con insufficienza renale

Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, è necessaria un'adeguata correzione della dose nei pazienti con disfunzione renale.

Reazioni di ipersensibilità

La levofloxacina può causare gravi reazioni di ipersensibilità, potenzialmente letali (ad esempio angioedema fino allo shock anafilattico) dopo la somministrazione della dose iniziale. I pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e rivolgersi al medico o al servizio di emergenza, che dovrà avviare le opportune misure di emergenza.

Reazioni avverse cutanee gravi

Durante l'uso della levofloxacina sono state segnalate reazioni cutanee avverse gravi (SCAR), compreso il necrolisi epidermica tossica (noto anche come sindrome di Lyell), la sindrome di Stevens-Johnson e le reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. In caso di comparsa di tali segni e sintomi, si deve interrompere immediatamente l'uso della levofloxacina e si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo. Se un paziente sviluppa una grave reazione come necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson o DRESS durante il trattamento con levofloxacina, il trattamento con levofloxacina non deve mai essere ripreso in tale paziente.

Modificazioni del livello di glucosio nel sangue

Durante l'uso di tutti i chinoloni, specialmente in pazienti con diabete mellito che assumono contemporaneamente ipoglicemizzanti orali (incluso il glibenclamide) o insulina, sono state riportate alterazioni del livello di glucosio nel sangue (sia iperglicemia che ipoglicemia). Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti con diabete mellito è necessario monitorare il livello di glucosio nel sangue.

L'uso della levofloxacina deve essere immediatamente interrotto se il paziente riferisce alterazioni del livello di glucosio nel sangue e si deve prescrivere un trattamento antibiotico alternativo non appartenente alla classe dei fluorochinoloni.

Prevenzione della fotosensibilizzazione

Sono stati riportati casi di fotosensibilizzazione durante il trattamento con levofloxacina. Per prevenirli, ai pazienti non si raccomanda di esporsi a forti raggi solari o a radiazioni UV artificiali (ad esempio lampade UV artificiali, solarium) durante l'assunzione di levofloxacina e per 48 ore dopo l'interruzione del trattamento.

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

A causa del potenziale rischio di aumento dei parametri dei test di coagulazione (tempo di protrombina/INR) e/o di emorragie nei pazienti che assumono levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarin), in caso di uso concomitante si devono monitorare i parametri della coagulazione.

Reazioni psicotiche

Sono state riportate reazioni psicotiche in pazienti che assumevano chinoloni, inclusa la levofloxacina.

In rari casi, tali reazioni sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesionisti, talvolta dopo una singola dose di levofloxacina. Se un paziente manifesta tali reazioni, l'assunzione di levofloxacina deve essere immediatamente interrotta ai primi segni o sintomi e il paziente deve rivolgersi al medico per ricevere indicazioni.

Si raccomanda di prescrivere una terapia alternativa non appartenente alla classe dei fluorochinoloni e di adottare le opportune misure.

Si raccomanda di usare la levofloxacina con cautela nei pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie psichiatriche.

Prolungamento dell'intervallo QT

I fluorochinoloni, incluso il medicinale Levasept, devono essere usati con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, come ad esempio:

• sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT;
• uso concomitante di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici);
• squilibrio elettrolitico non corretto (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• malattie cardiache (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai farmaci che prolungano l'intervallo QT; pertanto, si deve usare cautela nell'uso di fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in queste categorie di pazienti.

Neuropatia periferica

Sono stati riportati casi di neuropatia periferica sensoriale o sensorimotoria in pazienti che assumevano chinoloni e fluorochinoloni, con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. In caso di comparsa di sintomi di neuropatia, come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, i pazienti in trattamento con il medicinale devono informare immediatamente il medico prima di proseguire la terapia, al fine di prevenire lo sviluppo di uno stato potenzialmente irreversibile.

Disturbi epatobiliari

Durante l'uso della levofloxacina sono stati riportati casi di epatite non necrotizzante fino all'insufficienza epatica fatale, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, come sepsi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si deve raccomandare di interrompere il trattamento e di consultare il medico in caso di comparsa di sintomi di malattia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Esacerbazione della miastenia grave

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, possono bloccare la trasmissione neuromuscolare e indurre debolezza muscolare in pazienti con miastenia grave. Dopo l'immissione in commercio sono stati riportati gravi effetti avversi, inclusi casi fatali e necessità di supporto respiratorio, in pazienti con miastenia grave in trattamento con fluorochinoloni. La levofloxacina non è raccomandata nei pazienti con anamnesi di miastenia grave.

Disturbi della vista

In caso di alterazioni della vista o di altri effetti sugli occhi, si deve consultare immediatamente un oftalmologo (vedi sezioni «Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari» e «Effetti indesiderati»).

Superinfezione

Durante l'uso della levofloxacina, specialmente prolungato, è possibile la crescita di microrganismi resistenti. Se durante il trattamento si sviluppa una superinfezione, si devono adottare le opportune misure.

Effetti sugli esami di laboratorio

Nei pazienti che assumono levofloxacina, il test per gli oppiacei nelle urine può dare risultati falsamente positivi. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi con metodi più specifici.

La levofloxacina inibisce la crescita di Mycobacterium tuberculosis, pertanto è possibile un risultato falsamente negativo nei test batteriologici in pazienti con tubercolosi.

Aneurisma o dissecazione dell'aorta e rigurgito/insufficienza valvolare

Studi epidemiologici riportano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'uso di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare positiva per aneurisma o con malformazioni valvolari congenite, o nei pazienti con diagnosi accertata di aneurisma e/o dissecazione dell'aorta, o con malattia valvolare, o con altri fattori di rischio o condizioni favorevoli:

• sia per aneurisma e dissecazione dell'aorta che per rigurgito/insufficienza valvolare (ad esempio malattie del tessuto connettivo come sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos o sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, artrite reumatoide), oppure in aggiunta
• per aneurisma e dissecazione dell'aorta (ad esempio malattie vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, aterosclerosi nota o sindrome di Sjögren), oppure in aggiunta
• per rigurgito/insufficienza valvolare (ad esempio endocardite infettiva).

Il rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta e della loro rottura può essere aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza.

Ai pazienti si deve raccomandare di cercare immediatamente assistenza medica in caso di dispnea acuta, nuovo episodio di palpitazioni o comparsa di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Pancreatite acuta

Nei pazienti che assumono levofloxacina può svilupparsi pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. I pazienti che sviluppano nausea, malessere, disagio addominale, dolore addominale acuto o vomito devono essere immediatamente sottoposti a valutazione medica. In caso di sospetto di pancreatite acuta, la levofloxacina deve essere sospesa e, in caso di conferma della diagnosi, non deve essere ripresa. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di pancreatite.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, quindi è considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso della levofloxacina in donne in gravidanza sono limitati.

Gli studi sugli animali non indicano effetti negativi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. Tuttavia, a causa della mancanza di studi nell'uomo e sulla base di dati sperimentali che indicano un possibile danno alla cartilagine articolare in organismi in crescita da parte dei fluorochinoloni, il medicinale Levasept non deve essere somministrato durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

Il medicinale Levasept è controindicato durante l'allattamento.

Non ci sono dati sufficienti sull'escrezione della levofloxacina nel latte materno umano, anche se altri fluorochinoloni sono escreti nel latte materno. A causa della mancanza di studi nell'uomo e sulla base di dati sperimentali che indicano un possibile danno alla cartilagine articolare in organismi in crescita da parte dei fluorochinoloni, il medicinale Levasept non deve essere somministrato alle donne che allattano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

La levofloxacina non ha causato alterazioni della fertilità e della funzione riproduttiva nei ratti.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Levasept ha un effetto trascurabile o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad esempio vertigini, sonnolenza, disturbi della vista) possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e reagire, e pertanto possono rappresentare un pericolo in situazioni in cui tale capacità è particolarmente importante (ad esempio guidare veicoli o usare macchinari).

Modalità e dosi di somministrazione.

I compresse di Levasept vanno assunte 1–2 volte al giorno. La dose dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione nonché dalla sensibilità del probabile agente patogeno.

Le compresse di Levasept possono essere utilizzate anche per completare il ciclo terapeutico completo nei pazienti che hanno mostrato miglioramento durante la terapia iniziale con levofloxacina per somministrazione endovenosa. Poiché le forme parenterale e orale sono bioequivalenti, può essere utilizzata la stessa dose.

Dosaggio

Le raccomandazioni per il dosaggio della levofloxacina in compresse sono riportate nelle tabelle 3–4 riportate di seguito.

Tabella 3

Dosaggio per pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 50 ml/min)

Popolazioni particolari

Tabella 4

Dosaggio per pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (CAPD), non sono necessarie dosi aggiuntive.

* Poiché la compressa non è divisibile, in caso di dosaggio inferiore a 500 mg devono essere utilizzati medicinali a base di levofloxacina con dosaggio appropriato.

Dose per pazienti con compromissione epatica. Non è necessaria alcuna correzione posologica poiché la levofloxacina è minimamente metabolizzata nel fegato ed è eliminata principalmente attraverso i reni.

Dosaggio per pazienti anziani. Se la funzionalità renale è normale, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Modalità di somministrazione

Le compresse di Levasept devono essere ingerite intere, senza masticare, accompagnate da un’adeguata quantità di liquidi. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Il medicinale deve essere somministrato almeno 2 ore prima o 2 ore dopo l’assunzione di sali di ferro, sali di zinco, antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina (solo per le formulazioni contenenti alluminio o magnesio nei sistemi tampone) e sucralfato, poiché questi medicinali possono ridurre l’assorbimento.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale Levasept è controindicato nei bambini di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

Sulla base degli studi di tossicità sugli animali o degli studi clinico-farmacologici condotti con dosi superiori a quelle terapeutiche, i segni più rilevanti che si possono osservare in seguito a un sovradosaggio acuto di levofloxacina sono alterazioni del sistema nervoso centrale (confusione mentale, capogiri, alterazione della coscienza, convulsioni); reazioni a carico del sistema gastrointestinale, come nausea ed erosione delle mucose; allungamento dell’intervallo QT. Durante l’uso post-commercializzazione sono stati osservati effetti sul SNC, inclusi confusione mentale, convulsioni, allucinazioni e tremore.

Trattamento: trattamento sintomatico. È opportuno effettuare un monitoraggio ECG poiché può verificarsi un allungamento dell’intervallo QT. Per proteggere la mucosa gastrica si possono utilizzare agenti antiacidi. L’emodialisi, compresa la dialisi peritoneale o la CAPD, non è efficace per l’eliminazione della levofloxacina dall’organismo. Non esistono antidoti specifici.

Effetti indesiderati

Le informazioni riportate di seguito si basano su dati di studi clinici condotti su oltre 8300 pazienti e su una vasta esperienza post-commercializzazione.

La frequenza degli effetti indesiderati è stata determinata utilizzando i seguenti criteri: molto comune (> 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da > 1/1000 a < 1/100), raro (da > 1/10 000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni:

non comune: infezioni fungine, comprese quelle da Candida, resistenza microbica.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

non comune: leucopenia, eosinofilia;

raro: trombocitopenia, neutropenia;

frequenza non nota: agranulocitosi, pancitopenia, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario:

raro: angioedema, ipersensibilità (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»);

frequenza non nota: shock anafilattico, shock anafilattoide (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

non comune: anoressia;

raro: ipoglicemia, specialmente nei pazienti diabetici, coma ipoglicemico (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»);

frequenza non nota: iperglicemia (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Patologie del sistema endocrino:

raro: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Patologie psichiatriche *:

comune: insonnia;

non comune: nervosismo, confusione mentale, ansia;

raro: disturbi psicotici (inclusi allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, sogni insoliti, incubi notturni;

frequenza non nota: reazioni psicotiche con comportamento autodistruttivo, compresi pensieri o azioni suicidarie (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Patologie del sistema nervoso *:

comune: cefalea, capogiri;

non comune: sonnolenza, tremore, disgeusia;

raro: convulsioni (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), parestesia;

frequenza non nota: neuropatia periferica sensoriale o sensorimotoria (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), parosmia, inclusa anosmia, discinesia, disturbi extrapiramidali, ageusia, sincope, ipertensione intracranica benigna.

Patologie dell’occhio *:

raro: disturbi visivi, come offuscamento della vista (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»);

frequenza non nota: perdita temporanea della vista (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), uveite.

Patologie dell’orecchio e del labirinto *:

non comune: vertigini;

raro: tinnito;

frequenza non nota: perdita dell’udito, disturbi dell’udito.

Patologie cardiache**:

raro: tachicardia, palpitazioni;

frequenza non nota: tachicardia ventricolare, che può portare ad arresto cardiaco, aritmia ventricolare e aritmia torsade de pointes, segnalate principalmente in pazienti con fattori di rischio per allungamento dell’intervallo QT, allungamento dell’intervallo QT all’ECG (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Sovradosaggio»).

Patologie vascolari:

raro: ipotensione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

non comune: dispnea;

frequenza non nota: broncospasmo, polmonite allergica.

Patologie gastrointestinali:

comune: diarrea, nausea, vomito;

non comune: dolore addominale, dispepsia, meteorismo, stipsi;

frequenza non nota: diarrea emorragica, che in casi molto rari può indicare enterocolite, inclusa colite pseudomembranosa (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), pancreatite.

Patologie epatobiliari:

comune: aumento degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT);

non comune: aumento della bilirubina ematica;

frequenza non nota: ittero e gravi danni epatici, inclusi casi di insufficienza epatica acuta (a volte letali), soprattutto in pazienti con gravi malattie di base (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

non comune: eruzioni cutanee, prurito, orticaria, iperidrosi;

raro: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), eritema fisso da farmaci;

frequenza non nota: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, reazioni di fotosensibilità (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), vasculite leucocitoclastica, stomatite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

non comune: artralgia, mialgia;

raro: lesioni tendinee (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), compresa tendinite, ad esempio del tendine d’Achille, debolezza muscolare, che può essere particolarmente rilevante nei pazienti con miastenia grave (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»);

frequenza non nota: rabdomiolisi, rottura del tendine (ad esempio, del tendine d’Achille) (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»), rottura dei legamenti, rottura dei muscoli, artrite.

Patologie renali e urinarie:

non comune: aumento della creatinina ematica;

raro: insufficienza renale acuta (ad esempio, dovuta a nefrite interstiziale).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione *:

non comune: astenia;

raro: piressia;

frequenza non nota: dolore (incluso dolore alla schiena, al torace e agli arti).

a Reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la prima dose.

b Reazioni cutanee e delle mucose possono talvolta verificarsi anche dopo la prima dose.

* Sono stati riportati casi molto rari di effetti indesiderati seri, cronici (fino a mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi organi e funzioni corporee (inclusi effetti come tendinite, rottura del tendine, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno, perdita dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto), in seguito all’uso di chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio preesistenti (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

** Sono stati riportati casi di aneurismi e dissezioni dell’aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Altri effetti indesiderati associati all’uso di fluorochinoloni includono:

• crisi di porfiria in pazienti con porfiria.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 5 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone (confezione n. 5); 10 compresse in blister, 1 blister in confezione di cartone (confezione n. 10).

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Baifna Pharmaceuticals Ltd., India/Bafna Pharmaceuticals Ltd., India.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

147, Madhavaram Red Hills Road, Grantlyon Village, Vadakarai, Chennai, Tamil Nadu IN 600052, India/147, Madhavaram Red Hills Road Grantlyon Village Vadakarai Chennai Tamil Nadu IN 600052, India.

Richiedente. JIVDHARA PHARMA PRIVATE LIMITED.

Indirizzo del richiedente. 504, Block-B, Shiv Angan Complex, Sallaiya, Bhopal, Madhya Pradesh, 462026, India/504, Block-B, Shiv Angan Complex, Sallaiya, Bhopal, Bhopal, Madhya Pradesh, 462026, India.