Lamifen®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LAMIPHEN® (LAMIPHEN)

Composizione:

Principio attivo: terbinafina;

1 compressa contiene terbinafina cloridrato in dose equivalente a 250 mg di terbinafina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, copovidone, polietilene glicole (macrogolo) 6000, amido di patata, ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa 50 cP), sodio amido glicolato (tipo A), sodio croscarmellosa, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma cilindrica piatta con riga di incisione e smussatura, di colore bianco o quasi bianco.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antimicotici per uso dermatologico. Antimicotici per uso sistemico. Terbinafina.

Codice ATC D01B A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Terbinafina è un alilammina con ampio spettro di attività antimicotica contro le infezioni della cute, dei capelli e delle unghie causate da dermatofiti come Trichophyton (ad esempio T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (ad esempio Microsporum canis), Epidermophyton floccosum e da lieviti del genere Candida (ad esempio Candida albicans) e Pityrosporum. A basse concentrazioni, la terbinafina esercita un'azione fungicida nei confronti dei dermatofiti, dei funghi filamentosi e di alcuni funghi dimorfi. L'attività nei confronti dei lieviti può essere fungicida o fungistatica, a seconda del ceppo.

La terbinafina agisce specificamente su un precoce stadio della biosintesi degli steroli nella cellula fungina, determinando una carenza di ergosterolo e l'accumulo intracellulare di squalene, con conseguente morte della cellula fungina. L'azione della terbinafina avviene tramite inibizione dell'enzima squalene epossidasi presente nella membrana cellulare del fungo. Questo enzima non appartiene al sistema del citocromo P450.

Quando somministrato per via orale, il farmaco si accumula nella cute a concentrazioni sufficienti a garantire un'azione fungicida.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, la terbinafina viene ben assorbita (> 70%); la biodisponibilità assoluta della terbinafina contenuta nei compresse di Lamifen® è di circa il 50% a causa del metabolismo presistemico. Una dose orale singola di 250 mg di terbinafina ha determinato una concentrazione plasmatica media massima di 1,30 µg/ml dopo 1,5 ore dall'assunzione. Con assunzione cronica, rispetto alla dose singola, la concentrazione massima plasmatica di terbinafina è risultata mediamente del 25% più elevata e l'AUC plasmatica è aumentata di 2,3 volte. Con l'aumento dell'AUC plasmatica, il periodo di emieliminazione efficace è di circa 30 ore. L'assunzione di cibo esercita un lieve effetto sulla biodisponibilità della terbinafina (un aumento dell'AUC inferiore al 20%), ma non tale da richiedere un aggiustamento della dose.

L'assunzione contemporanea di cibo ricco di grassi rallenta l'assorbimento della terbinafina e aumenta la biodisponibilità di circa il 20%.

La terbinafina si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99%). Il volume di distribuzione supera i 2000 l. Il farmaco diffonde rapidamente attraverso la dermide e si concentra nello strato corneo lipofilico.

La terbinafina si accumula nello strato corneo lipofilico. Viene inoltre escreta nel sebo cutaneo, raggiungendo così alte concentrazioni nei follicoli piliferi, nei capelli e nella cute ricca di sebo. È stato dimostrato che la terbinafina si distribuisce anche nelle unghie già nelle prime settimane dall'inizio della terapia. Non ci sono dati sufficienti riguardo al passaggio della terbinafina attraverso la barriera placentare. Meno dello 0,2% della dose assunta viene escreto nel latte materno. La terbinafina viene rapidamente ed estesamente metabolizzata con il coinvolgimento di almeno sette isoenzimi CYP, tra cui i principali sono: CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C19. I metaboliti prodotti dalla biotrasformazione della terbinafina non possiedono attività antimicotica e vengono eliminati principalmente attraverso le urine.

Non si osservano variazioni significative della farmacocinetica del farmaco in relazione all'età del paziente, ma la velocità di eliminazione del farmaco può risultare ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, portando a un aumento dei livelli ematici di terbinafina.

Studi di farmacocinetica con dosi singole di terbinafina in pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min) o con patologie epatiche preesistenti hanno mostrato che il clearance di Lamifen® può essere ridotto di circa il 50%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni fungine della cute e delle unghie causate da Trichophyton (ad esempio T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis e Epidermophyton floccosum:

• Tinea (tigna della cute liscia, tinea cruris e tinea pedis) quando l'estensione, la gravità o la localizzazione delle lesioni giustificano un trattamento per via orale;
• onicomicosi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al terbinafina o a qualsiasi eccipiente del medicinale. Malattie epatiche croniche o acute.

Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni.

Effetto di altri medicinali sul terbinafina

Il metabolismo del terbinafina coinvolge gli isoenzimi del citocromo P450 (CYP450). La clearance plasmatica del terbinafina può essere aumentata da farmaci che inducono questi enzimi e ridotta da farmaci che inibiscono il citocromo P450. In caso di terapia concomitante con tali farmaci, la posologia di Lamifen® deve essere adeguatamente aggiustata.

Inibitori degli enzimi

La cimetidina ha ridotto la clearance del terbinafina del 30% e aumentato l'AUC del 34%.

Il fluconazolo ha aumentato i valori di Cmax e AUC del terbinafina rispettivamente del 52% e del 69%, a causa dell'inibizione degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Un analogo aumento dei parametri può verificarsi con l'uso concomitante di terbinafina e farmaci che inibiscono CYP2C9 e CYP3A4, come gli antifungini azolici, gli antibiotici macrolidi o l'amiodarone.

Induttori degli enzimi

La rifampicina (induttore del CYP3A4) ha aumentato la clearance del terbinafina del 100%. I valori di AUC e Cmax sono diminuiti rispettivamente del 50% e del 45%.

Effetto del terbinafina sulla farmacocinetica di altri medicinali

Substrati del CYP2D6: studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che il terbinafina inibisce il CYP2D6. Questi risultati riguardano soprattutto le sostanze metabolizzate principalmente tramite questo enzima, specialmente se hanno un ristretto intervallo terapeutico (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»). Ciò riguarda, ad esempio, alcuni farmaci appartenenti alle seguenti classi: antidepressivi triciclici, beta-bloccanti, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, farmaci antiaritmici (inclusi i classi IA, IB e IC) o inibitori della monoamminoossidasi di tipo B.

Il terbinafina riduce la clearance della desipramina dell'82% e aumenta l'AUC di cinque volte.

Nei metabolizzatori rapidi del CYP2D6, il terbinafina aumenta il rapporto metabolico dextrometorfano/dextrorfano nelle urine mediamente da 16 a 97 volte. Ciò indica che il terbinafina rallenta il metabolismo dei substrati del CYP2D6 nei metabolizzatori rapidi («estensivi»), rendendo il loro metabolismo simile a quello dei metabolizzatori lenti («poveri metabolizzatori»).

Substrati di altri enzimi CYP450: i risultati degli studi in vitro e condotti su volontari sani mostrano che il terbinafina ha un potenziale trascurabile di inibizione o induzione del metabolismo della maggior parte dei farmaci metabolizzati dal sistema del citocromo P450 (ad esempio terfenadina, triazolam o contraccettivi orali).

Altri percorsi metabolici: il terbinafina aumenta la clearance della ciclosporina del 15% (riduzione dell'AUC del 13%).

L'eventuale interazione tra terbinafina e anticoagulanti comunemente prescritti non è stata studiata. Durante uno studio con warfarin, non è stata osservata alcuna interazione.

Durante studi clinici non sono state osservate interazioni significative sulla farmacocinetica di co-trimossazolo (trimetoprim e sulfametossazolo), digossina, fluconazolo, fenazone, teofillina o zidovudina.

Caratteristiche d'uso.

Lamifen® per uso orale deve essere utilizzato solo quando l'applicazione locale del farmaco non è possibile.

Funzione epatica

Lamifen® in compresse è controindicato nei pazienti con malattia epatica cronica o acuta. Prima di prescrivere Lamifen® in compresse, è necessario valutare tutte le preesistenti patologie epatiche.

Almeno i livelli di ALT e AST devono essere determinati per ottenere valori basali da confrontare con quelli ottenuti durante il trattamento. Nei pazienti con patologie epatiche preesistenti, il clearance della terbinafina può ridursi di circa il 50%.

La epatotossicità può manifestarsi sia in pazienti con preesistenti patologie epatiche che in quelli senza, pertanto si raccomanda un monitoraggio periodico della funzione epatica (dopo 4-6 settimane di trattamento). L'uso del farmaco Lamifen® in compresse deve essere immediatamente interrotto in caso di aumento dell'attività degli esami funzionali epatici. Nei pazienti che hanno assunto terbinafina in compresse, sono stati riportati molto raramente casi di grave insufficienza epatica (alcuni dei quali con esito fatale o che hanno richiesto trapianto epatico). Nella maggior parte dei casi di insufficienza epatica, i pazienti presentavano gravi malattie sistemiche preesistenti (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

I pazienti che assumono Lamifen® devono essere informati della necessità di informare immediatamente il medico in caso di qualsiasi segno o sintomo che indichi un'alterazione della funzione epatica, come nausea persistente, perdita di appetito, ittero, vomito, aumento della stanchezza, dolore nell'area superiore destra dell'addome o urine scure e feci decolorate. Nei pazienti con tali sintomi, l'assunzione orale di terbinafina deve essere interrotta e la funzione epatica deve essere immediatamente valutata.

Reazioni di ipersensibilità/Reazioni cutanee gravi

Sono stati riportati molto raramente casi di gravi reazioni cutanee (come la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzioni con eosinofilia e sintomi sistemici [sindrome DRESS]) in pazienti trattati con terbinafina in compresse. Come le reazioni cutanee e l'eosinofilia, la sindrome DRESS può coinvolgere uno o più organi, causando epatite, nefrite interstiziale, polmonite interstiziale, miocardite, pericardite. In caso di eruzioni cutanee progressive o di altri possibili sintomi di ipersensibilità, il trattamento con Lamifen® in compresse deve essere interrotto.

Lupus eritematoso/Psoriasi

Lamifen® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con psoriasi o lupus eritematoso cutaneo o sistemico, poiché sono stati segnalati casi di peggioramento di queste malattie.

Effetti ematologici

Sono stati riportati molto raramente alterazioni patologiche del sangue (neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, pancitopenia) in pazienti che assumevano terbinafina in compresse. È necessario valutare la causa di qualsiasi alterazione patologica ematica nei pazienti e considerare la possibilità di modificare il regime terapeutico, inclusa l'interruzione del trattamento con Lamifen® in compresse.

Studi di farmacocinetica con dose singola in pazienti con malattia epatica hanno mostrato che il clearance della terbinafina può essere ridotto di circa il 50%.

Funzione renale

L'uso di Lamifen® in compresse nei pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min o livello di creatinina nel siero superiore a 300 µmol/l) non è stato adeguatamente studiato e pertanto non è raccomandato.

Interazioni

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la terbinafina è un inibitore del CYP2D6 epatico. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (ad esempio antidepressivi triciclici, beta-bloccanti, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, farmaci antiaritmici (inclusi classe 1A, 1B e 1C) o inibitori della monoaminoossidasi di tipo B), specialmente se questi farmaci hanno un ristretto intervallo terapeutico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Studi di tossicità riproduttiva negli animali non hanno evidenziato rischi per il feto, tuttavia non sono stati condotti studi clinici controllati su donne in gravidanza. L'esperienza clinica con l'uso di Lamisil® in donne in gravidanza è molto limitata; pertanto Lamifen® non deve essere utilizzato durante la gravidanza, eccetto che in caso di assoluta necessità.

Una piccola quantità di terbinafina passa nel latte materno; pertanto le donne che allattano non devono assumere il trattamento con Lamifen®.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici. I pazienti che manifestano capogiri o disturbi visivi come effetti indesiderati del farmaco (vedi sezione «Effetti indesiderati») devono evitare la guida di veicoli e l'uso di macchinari.

Modalità e posologia.

Il medicinale è destinato all'assunzione orale. Le compresse devono essere deglutite con acqua, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Negli adulti la dose raccomandata è di 1 compressa da 250 mg una volta al giorno.

La durata del trattamento dipende dalla natura e dalla gravità dell'infezione. È importante garantire che il trattamento venga effettuato per il periodo di tempo adeguato. Una durata inadeguata del trattamento e/o un uso irregolare del medicinale possono portare a una recidiva dell'infezione. È necessario seguire le norme di igiene personale per prevenire il reinfezionamento (ad esempio, da biancheria intima, calzini, scarpe, ecc.).

Durata raccomandata del trattamento:

• Dermatofitosi del piede (interdigitale, plantare/tipo "moccasin") – 2-6 settimane;
• Tigna della cute liscia – 4 settimane;
• Tigna dell'inguine – da 2 a 4 settimane;
• Candidosi cutanea – da 2 a 4 settimane;
• Tigna del cuoio capelluto – 4 settimane;
• Onicomicosi causata da dermatofiti – 6−12 settimane. Un trattamento più lungo può essere necessario nei pazienti con crescita ungueale lenta.

Infezioni delle unghie: nella maggior parte dei casi, 6 settimane di trattamento sono sufficienti.

Infezioni dell'alluce: nella maggior parte dei casi, 12 settimane di trattamento sono sufficienti.

Nei casi di infezioni fungine delle unghie, l'effetto clinico si manifesta generalmente dopo diversi mesi dal termine del trattamento micologico, a causa della ricrescita dell'unghia sana.

Popolazioni speciali.

Pazienti con compromissione epatica

Lamifen® compresse è controindicato nei pazienti con malattia epatica cronica o acuta.

Pazienti con compromissione renale

L'uso di Lamifen® compresse nei pazienti con compromissione renale non è stato adeguatamente studiato e pertanto non è raccomandato in questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

Non vi sono evidenze che i pazienti anziani richiedano dosi diverse rispetto ai pazienti più giovani. In questa fascia di età, si deve tenere in considerazione la possibile compromissione della funzionalità epatica o renale durante l'assunzione del medicinale.

Procedura in caso di dimenticanza della dose

Se il paziente dimentica di assumere una dose, deve prenderla non appena se ne ricorda. Tuttavia, considerando le proprietà farmacocinetiche della terbinafina, la dose dimenticata non deve essere assunta se l'intervallo tra l'assunzione della dose dimenticata e quella successiva è inferiore a 4 ore.

Popolazione pediatrica

I dati sull'uso del medicinale nei bambini sono limitati; pertanto, l'uso non è raccomandato in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio (assunzione orale fino a 5 g di terbinafina). In tali casi sono stati osservati mal di testa, nausea, dolore epigastrico e vertigini. Il trattamento raccomandato in caso di sovradosaggio include l'eliminazione del farmaco, principalmente mediante l'uso di carbone attivo, e, se necessario, l'applicazione di una terapia sintomatica di supporto.

Effetti indesiderati.

Per la valutazione della frequenza di insorgenza di diversi effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente classificazione: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100); rari (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

7 compresse in un blister; 1, 2 o 4 blister in una confezione.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore. PRAТ «FITOFARM».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 84500, regione di Donetsk, città di Bakhmut, via Sibyrtseva, 2.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. PRAТ «FITOFARM».

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Ucraina, 02100, città di Kiev, via Verkhovnoї Rady, 7, piano 3, locale 18.