Ламифен®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛАМИФЕН® (LAMIPHEN)

Состав:

действующее вещество: тербинафин;

1 таблетка содержит тербинафина гидрохлорид в дозе, эквивалентной 250 мг тербинафина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, полиэтиленгликоль (макрогол) 6000, крахмал картофельный, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза 50 сР), натрия крахмалгликолят (тип А), натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки плоскоцилиндрической формы с риской и фаской, белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые препараты для применения в дерматологии. Противогрибковые препараты для системного применения. Тербинафин.

Код АТХ D01B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тербинафин является аллиламином, обладающим широким спектром противогрибкового действия в отношении инфекций кожи, волос и ногтей, вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (например, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, а также дрожжевыми грибками рода Candida (например, Candida albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов в зависимости от вида может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически воздействует на ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это приводит к дефициту эргостерола и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450.

При внутреннем применении препарат накапливается в коже в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие препарата.

Фармакокинетика.

После перорального приема тербинафин хорошо всасывается (> 70 %); абсолютная биодоступность тербинафина, входящего в состав Ламифена® в таблетках, вследствие пресистемного метаболизма составляет около 50 %. При однократном пероральном приеме дозы 250 мг тербинафина среднее значение пиковых концентраций в плазме крови составило 1,30 мкг/мл через 1,5 часа после приема препарата. При постоянном приеме по сравнению с однократной дозой максимальная концентрация тербинафина была в среднем на 25 % выше, а плазменная AUC увеличивалась в 2,3 раза. С увеличением плазменной AUC эффективный период полувыведения составляет (~30 часов). Прием пищи оказывает умеренное влияние на биодоступность тербинафина (увеличение AUC менее чем на 20 %), но не настолько, чтобы требовалось коррекции дозы.

Одновременный прием жирной пищи замедляет всасывание тербинафина и увеличивает биодоступность примерно на 20 %.

Тербинафин прочно связывается с белками плазмы крови (99 %). Объем распределения превышает 2000 л. Он быстро диффундирует через дерму и концентрируется в липофильном роговом слое.

Тербинафин накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется в кожном сале и, таким образом, достигает высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже, богатой кожным салом. Также доказано, что тербинафин распределяется в ногтевые пластинки в течение первых недель после начала терапии. Недостаточно данных о том, проникает ли тербинафин через плацентарный барьер. Менее чем 0,2 % принятой дозы экскретируется с грудным молоком. Тербинафин быстро и обширно метаболизируется с участием по меньшей мере семи изоферментов CYP, среди которых активно задействованы: CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C19. В результате биотрансформации тербинафина образуются метаболиты, не обладающие противогрибковой активностью, и выводятся преимущественно с мочой.

Изменений фармакокинетики препарата в зависимости от возраста пациента не наблюдается, однако скорость выведения препарата может быть снижена у пациентов с нарушением функции почек или печени, что приводит к повышению уровней тербинафина в крови.

Исследования фармакокинетики однократных доз тербинафина с участием пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) или с уже существующими заболеваниями печени показали, что клиренс Ламифена® может быть снижен примерно на 50 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Грибковые инфекции кожи и ногтей, вызванные Trichophyton (например, T. rubrum,
T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum:

• стригущий лишай (трихофития гладкой кожи, трихофития складок и дерматофития стоп), когда локализация поражения, выраженность или распространенность инфекции обуславливают целесообразность пероральной терапии;
• онихомикоз.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к тербинафину или к любому из вспомогательных веществ препарата. Хронические или острые заболевания печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на тербинафин

В метаболизме тербинафина участвуют изоферменты цитохрома Р450 (CYP450). Клиренс тербинафина в плазме крови может повышаться под действием препаратов, индуцирующих эти ферменты, и может снижаться под действием препаратов, ингибирующих цитохром Р450. При необходимости одновременного применения таких препаратов дозировку Ламифена® следует соответствующим образом корректировать.

Ингибиторы ферментов

Циметидин снижал клиренс тербинафина на 30 % и повышал AUC на 34 %.

Флуконазол увеличивал показатели Cmax и AUC тербинафина на 52 % и 69 % соответственно вследствие ингибирования ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Такое же увеличение показателей может наблюдаться при одновременном применении тербинафина с препаратами, подавляющими CYP2C9 и CYP3A4, такими как азольные противогрибковые средства, макролидные антибиотики или амиодарон.

Индукторы ферментов

Рифампицин (индуктор CYP3A4) увеличивал клиренс тербинафина на 100 %. Показатели AUC и Cmax снижались на 50 % и 45 % соответственно.

Влияние тербинафина на фармакокинетику других лекарственных средств

Субстраты CYP2D6: исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин ингибирует CYP2D6. Эти результаты особенно важны для веществ, которые преимущественно метаболизируются с участием этого фермента, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Особенности применения»). К ним относятся, например, некоторые препараты следующих классов: трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая классы 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминооксидазы типа B.

Тербинафин снижал клиренс дезипрамина на 82 %, а AUC увеличивал в 5 раз.

У быстрых метаболизаторов CYP2D6 тербинафин увеличивал коэффициент метаболической взаимосвязи декстрометорфана/декстрорфана в моче в среднем в 16–97 раз. Это свидетельствует о том, что тербинафин замедляет метаболизм субстратов CYP2D6 у быстрых метаболизаторов CYP2D6 («экстенсивных метаболизаторов»), то есть метаболизм у этих пациентов максимально приближается к метаболизму у медленных метаболизаторов («слабых метаболизаторов»).

Субстраты других ферментов CYP450. Результаты исследований, проведённых in vitro и с участием здоровых добровольцев, показывают, что тербинафин обладает незначительным потенциалом ингибирования или усиления клиренса большинства препаратов, метаболизирующихся с участием системы цитохрома Р450 (например, терфенадина, триазолама или пероральных контрацептивов).

Другие метаболические пути: тербинафин увеличивал клиренс циклоспорина на 15 % (снижение AUC на 13 %).

Возможность взаимодействия между тербинафином и обычно назначаемыми антикоагулянтами не изучалась. В исследовании с варфарином взаимодействий не наблюдалось.

В ходе клинических исследований соответствующего влияния на фармакокинетику ко-тримоксазола (триметоприма и сульфаметоксазола), дигоксина, флуконазола, феназона, теофиллина или зидовудина не выявлено.

Особенности применения.

Ламифен® для перорального применения следует назначать только в тех случаях, когда местное применение препарата невозможно.

Функция печени

Ламифен® в таблетках противопоказан пациентам с хроническими или острыми заболеваниями печени. Перед назначением Ламифена® в таблетках необходимо оценить все уже существующие заболевания печени.

Как минимум следует определить уровни АЛТ и АСТ, чтобы получить исходные значения для их последующего сравнения с показателями, полученными во время лечения. У пациентов с уже существующими заболеваниями печени клиренс тербинафина может снижаться примерно на 50 %.

Гепатотоксичность может развиваться как у пациентов с предшествующими заболеваниями печени, так и у пациентов без них, поэтому рекомендуется периодический мониторинг функции печени (через 4–6 недель лечения). Применение препарата Ламифен® в таблетках следует немедленно прекратить при повышении активности показателей функциональных печеночных проб. У пациентов, принимавших тербинафин в таблетках, очень редко регистрировались случаи тяжелой печеночной недостаточности (некоторые из них имели летальный исход или требовали трансплантации печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности у пациентов имелись тяжелые системные основные заболевания (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Пациентов, принимающих Ламифен®, следует предупредить о необходимости немедленно сообщить врачу о любых признаках или симптомах, указывающих на нарушение функции печени, таких как постоянная тошнота, потеря аппетита, желтуха, рвота, повышенная утомляемость, боли в правой верхней части живота, потемнение мочи или обесцвеченный стул. Пациентам с такими симптомами следует прекратить прием тербинафина внутрь, а функцию печени необходимо немедленно оценить.

Реакции гиперчувствительности/тяжелые кожные реакции

Очень редко сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций (таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь с эозинофилией и системными симптомами [синдром DRESS]) у пациентов, получавших тербинафин в таблетках. Как и кожные реакции и эозинофилия, синдром DRESS может затрагивать один или несколько органов, вызывая гепатит, интерстициальный нефрит, интерстициальную пневмонию, миокардит, перикардит. При появлении прогрессирующей сыпи на коже или других возможных симптомах гиперчувствительности лечение Ламифеном® в таблетках следует прекратить.

Красная волчанка/псориаз

Ламифен® следует применять с осторожностью у пациентов с псориазом или кожной или системной красной волчанкой, поскольку поступали сообщения о случаях обострения этих заболеваний.

Гематологические эффекты

Очень редко сообщалось о патологических изменениях со стороны крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения) у пациентов, получавших тербинафин в таблетках. Необходимо оценить причину возникновения любых патологических изменений со стороны крови у пациентов и рассмотреть вопрос о возможной коррекции режима лечения, включая прекращение терапии препаратом Ламифен® в таблетках.

Исследования фармакокинетики однократной дозы препарата у пациентов с заболеваниями печени показали, что клиренс тербинафина может быть снижен примерно на 50 %.

Функция почек

Применение Ламифена® в таблетках пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови более 300 мкмоль/л) должным образом не изучалось и поэтому не рекомендуется.

Взаимодействия

Исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин является ингибитором печеночного фермента CYP2D6. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, если они одновременно принимают препараты, метаболизирующиеся преимущественно с участием фермента CYP2D6 (например, трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая классы 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминооксидазы типа B), особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или лактации.

Исследования репродуктивной токсичности на животных показали отсутствие риска для плода, однако контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин не проводилось. Клинический опыт применения Ламизила® у беременных женщин очень ограничен, поэтому Ламифен® не следует применять во время беременности, за исключением случаев явной необходимости.

Незначительное количество тербинафина проникает в грудное молоко, поэтому женщинам, кормящим грудью, не следует применять Ламифен®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Соответствующие исследования не проводились. Пациентам, у которых возникает головокружение и нарушение зрения как побочный эффект при применении препарата (см. раздел «Побочные реакции»), следует избегать управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для перорального применения. Таблетки следует глотать, запивая водой, желательно в одно и то же время суток. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослым назначают по 1 таблетке 250 мг 1 раз в сутки.

Длительность лечения зависит от характера и тяжести течения заболевания. Следует следить за тем, чтобы лечение проводилось в течение надлежащего периода времени. Ненадлежащая продолжительность лечения и/или нерегулярный прием лекарственного средства может привести к рецидиву инфекции. Следует соблюдать правила личной гигиены для профилактики повторного заражения (нижнее белье, носки, обувь и т.д.).

Рекомендуемая продолжительность лечения:

• дерматофития стоп (межпальцевая, подошвенная/типа «мокасины») – 2–6 недель;
• трихофития гладкой кожи – 4 недели;
• трихофития промежности – от 2 до 4 недель;
• кожный кандидоз – от 2 до 4 недель;
• трихофития волосистой части головы – 4 недели;
• онихомикоз, вызванный дерматофитами – 6–12 недель. Более длительное лечение может потребоваться пациентам с медленным ростом ногтей.

Инфекции ногтей: в большинстве случаев достаточно 6 недель лечения.

Инфекции большого пальца ноги: в большинстве случаев достаточно 12 недель лечения.

При грибковых инфекциях ногтей клинический эффект обычно наступает через несколько месяцев после микологического излечения. Это связано с отрастанием здорового ногтя.

Особые популяции.

Пациенты с нарушением функции печени

Ламифен® в таблетках противопоказан к применению у пациентов с хроническим или острым заболеванием печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение Ламифена® в таблетках у пациентов с нарушением функции почек не было должным образом изучено и поэтому не рекомендуется данной группе больных.

Пациенты пожилого возраста

Нет данных, свидетельствующих о том, что пациенты пожилого возраста нуждаются в применении доз препарата, отличающихся от таковых у пациентов более молодого возраста. В данной возрастной группе при применении препарата следует учитывать возможность нарушения функции печени или почек.

Процедура в случае пропуска приема дозы

Если пациент забыл принять очередную дозу, следующую дозу следует принять как можно скорее, как только он об этом вспомнит. Однако, учитывая фармакокинетические свойства тербинафина, пропущенную дозу не следует принимать, если интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы составляет менее 4 часов.

Дети.

Данные по применению препарата у детей ограничены, поэтому его применение не рекомендуется данной возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Известно о нескольких случаях передозировки (прием внутрь до 5 г тербинафина). При этом отмечались головная боль, тошнота, боль в эпигастрии и головокружение. Лечение, которое рекомендуется при передозировке, включает выведение препарата, в первую очередь с помощью активированного угля и, при необходимости, применение симптоматической поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использована следующая классификация: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере; по 1 или 2 или 4 блистера в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту

Производитель. ГП «ФИТОФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 84500, Донецкая обл., г. Бахмут, ул. Сибирцева, 2.

Заявитель. ГП «ФИТОФАРМ».

Местонахождение заявителя.

Украина, 02100, г. Киев, бульвар Верховной Рады, дом 7, этаж 3, помещение 18.