ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LACOSAMIDE (LACOSAM)

Composizione:

Principio attivo: lacosamide;

1 compressa contiene 200 mg di lacosamide;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, crospovidone, idrossipropilcellulosa, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

film di rivestimento: alcool polivinilico (E 1203), diossido di titanio (E 171), macrogol 3350 (E 1521), talco (E553 b), FD&C Blue #2/lacca alluminica di indigocarminio (E 132).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse allungate blu, biconvesse, rivestite con film, con impresso «200» su un lato e liscie sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Altri antiepilettici.

Codice ATC N03A X18.

Proprietà farmacologiche

Meccanismo d'azione

Il principio attivo Lacosamide (R-2-acetamido-N-benzil-3-metossipropionamide) è un'amminoacido funzionalizzato.

Il meccanismo esatto dell'azione antiepilettica della lacosamide non è stato chiarito. Negli studi elettrofisiologici in vitro si è dimostrato che la lacosamide aumenta selettivamente l'inattivazione lenta dei canali del sodio dipendenti dal voltaggio, favorendo la stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitabili.

Farmacodinamica

L'efficacia anticonvulsivante della lacosamide è stata dimostrata in diversi studi sugli animali con crisi parziali e generalizzate primarie e nel ritardare lo sviluppo del fenomeno di kindling (effetto epilettogenico in animali sperimentali). Negli studi preclinici, la lacosamide ha mostrato un'azione anticonvulsivante sinergica o additiva in combinazione con levetiracetam, carbamazepina, fenitoina, valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentin.

Efficacia clinica e sicurezza

L'efficacia della lacosamide come terapia aggiuntiva alle dosi raccomandate (200 mg al giorno, 400 mg al giorno) è stata dimostrata in tre studi clinici multicentrici randomizzati, controllati con placebo, con un periodo di mantenimento di 12 settimane. L'efficacia della dose di 600 mg al giorno di lacosamide è stata anch'essa dimostrata negli studi controllati di terapia aggiuntiva, sebbene l'efficacia di questa dose fosse simile a quella di 400 mg al giorno, mentre i pazienti tolleravano meglio la dose inferiore, poiché con l'assunzione di 600 mg al giorno si verificavano reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale e dell'apparato gastrointestinale. Pertanto, non è raccomandata la dose di 600 mg al giorno. La dose massima raccomandata è di 400 mg al giorno. Lo scopo di questi studi, ai quali hanno partecipato 1308 pazienti con crisi parziali in media da 23 anni in anamnesi, era valutare l'efficacia e la sicurezza della lacosamide quando somministrata contemporaneamente a 1-3 altri farmaci antiepilettici in pazienti con crisi parziali non controllate, sia con secondaria generalizzazione che senza. Nel complesso, la percentuale di pazienti nei quali si è verificata una riduzione del 50% della frequenza delle crisi è stata del 23%, 34% e 40% rispettivamente con placebo, 200 mg e 400 mg di lacosamide al giorno.

La farmacocinetica e la sicurezza di una singola dose di carico endovenosa di lacosamide sono state valutate in uno studio multicentrico aperto, progettato per valutare la sicurezza e la tollerabilità di un rapido inizio del trattamento con lacosamide mediante una singola dose di carico endovenosa (in particolare 200 mg), seguita da somministrazione orale bidose (equivalente alla dose endovenosa) come terapia aggiuntiva in adulti di età compresa tra 16 e 60 anni con crisi parziali.

Farmacocinetica

Assorbimento

La lacosamide viene rapidamente e completamente assorbita dopo somministrazione orale. La biodisponibilità della lacosamide in compresse è di circa il 100%. Dopo l'assunzione orale, la concentrazione plasmatica di lacosamide invariata aumenta rapidamente, raggiungendo la Cmax entro 0,5-4 ore. Le formulazioni farmaceutiche di lacosamide compresse rivestite con film e sciroppo orale sono bioequivalenti. Il cibo non influenza la velocità né il grado di assorbimento.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 0,6 l/kg, il grado di legame alle proteine plasmatiche è inferiore al 15%.

Biotrasformazione

Il 95% della dose viene escreta nelle urine sotto forma di lacosamide e metaboliti. Il metabolismo della lacosamide non è completamente chiarito.

I principali composti escreti nelle urine sono la lacosamide invariata (circa il 40% della dose) e il suo metabolita O-desmetilato (meno del 30%).

La frazione polare nelle urine (probabilmente derivati della serina) rappresenta circa il 20%, ma è stata rilevata solo in piccole quantità (0-2%) nel plasma di alcuni pazienti. Una piccola quantità di altri metaboliti rilevati nelle urine rappresenta lo 0,5-2%.

I dati in vitro indicano che CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 sono in grado di catalizzare la formazione del metabolita O-desmetilato, ma il ruolo principale dell'isoenzima coinvolto non è stato confermato in vivo. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione alla lacosamide confrontando la farmacocinetica tra metabolizzatori estensivi (persone con CYP2C19 funzionale) e metabolizzatori lenti (persone con carenza di CYP2C19 funzionale). Inoltre, uno studio sull'interazione con omeprazolo (inibitore di CYP2C19) ha dimostrato l'assenza di variazioni clinicamente significative nella concentrazione plasmatica di lacosamide, indicando un ruolo minimo di questo percorso metabolico.

La concentrazione del metabolita O-desmetilato nel plasma è di circa il 15% rispetto alla concentrazione di lacosamide. Questo metabolita principale non possiede attività farmacologica nota.

Eliminazione

La lacosamide viene principalmente eliminata dalla circolazione sistemica attraverso escrezione renale e biotrasformazione. Dopo somministrazione orale e endovenosa di lacosamide marcati radioattivamente, circa il 95% della radioattività è stata ritrovata nelle urine e meno dello 0,5% nelle feci. L'emivita di eliminazione della lacosamide invariata è di circa 13 ore. La farmacocinetica è proporzionale alla dose, non cambia nel tempo ed è caratterizzata da bassa variabilità intersoggetto e intrasoggetto. Con la somministrazione bidose, le concentrazioni di equilibrio nel plasma vengono raggiunte entro 3 giorni. L'accumulo è accompagnato da un aumento della concentrazione plasmatica di circa 2 volte.

L'applicazione di una singola dose di carico di 200 mg avvicina la concentrazione di equilibrio della lacosamide nel plasma a quella ottenibile con la somministrazione orale di 100 mg di lacosamide due volte al giorno.

Farmacocinetica in gruppi di pazienti particolari

Sesso. Gli studi clinici hanno dimostrato che il sesso non ha un impatto clinicamente significativo sulla concentrazione plasmatica di lacosamide.

Compromissione renale. I valori di AUC della lacosamide aumentavano di circa il 30% nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata, del 60% nei pazienti con grave compromissione renale e nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale che richiedono emodialisi. Tuttavia, queste alterazioni non influenzano la Cmax.

La lacosamide viene efficacemente eliminata dal plasma durante emodialisi. Dopo 4 ore di emodialisi, l'AUC della lacosamide diminuisce di circa il 50%. Pertanto, dopo emodialisi è raccomandato un aumento della dose del farmaco (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). L'esposizione al metabolita O-desmetilato aumenta di diverse volte nei pazienti con compromissione renale moderata e grave. Se l'emodialisi non viene effettuata nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, questi valori risultano aumentati e in costante crescita, come evidenziato dagli analisi effettuate entro 24 ore. Non è noto se l'aumento dell'esposizione al metabolita della lacosamide nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale possa causare reazioni avverse, tuttavia non è stata rilevata alcuna attività farmacologica di questo metabolita.

Compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) è stata osservata un'aumentata concentrazione di lacosamide (AUCnorm circa il 50% più alta). L'aumento dell'esposizione alla lacosamide era in parte dovuto alla ridotta funzionalità renale nei pazienti inclusi nello studio. La riduzione del clearance non renale nei pazienti dello studio ha determinato un aumento dei valori di AUC della lacosamide del 20%. La farmacocinetica della lacosamide nei pazienti con grave compromissione epatica non è stata studiata (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Pazienti anziani (65 anni e oltre). Negli studi condotti su donne e uomini anziani, in particolare 4 pazienti di età superiore ai 75 anni, i livelli di AUC erano rispettivamente circa il 30% e il 50% più elevati rispetto ai pazienti più giovani, parzialmente in relazione al minor peso corporeo. Correggendo per il peso corporeo, questa differenza era rispettivamente del 26% e del 23%. È stata inoltre osservata un'aumentata variabilità dell'esposizione alla lacosamide nei pazienti anziani. In questo studio è stato determinato che il clearance renale della lacosamide nei pazienti anziani era solo leggermente ridotto.

La dose totale del farmaco non deve essere ridotta, eccetto nei casi in cui ciò sia indicato a causa di ridotta funzionalità renale (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni. Somministrare come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria, in pazienti di età pari o superiore a 16 anni con epilessia.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti.

Blocco atrioventricolare di II o III grado anamnestico.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Lacozamide deve essere somministrata con cautela nei pazienti che assumono medicinali che possono causare un prolungamento dell'intervallo PR (in particolare antiepilettici – bloccanti dei canali del sodio) e nei pazienti che assumono farmaci antiaritmici di Classe I. Tuttavia, in un'analisi per sottogruppi condotta durante studi clinici, non è stato osservato un ulteriore prolungamento dell'intervallo PR nei pazienti che assumevano contemporaneamente lacozamide in associazione con carbamazepina o lamotrigina.

Dati in vitro

I risultati complessivi degli studi indicano una bassa probabilità di interazioni tra lacozamide e altri farmaci. Gli studi in vitro mostrano che lacozamide non induce gli enzimi CYP1A2, 2B6 e 2C9 e non inibisce CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 e 2E1 alle concentrazioni plasmatiche studiate durante le indagini cliniche. Studi in vitro hanno mostrato che lacozamide non viene trasportata dalla glicoproteina-P nell’intestino. I dati in vitro indicano che CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 sono in grado di catalizzare la formazione del metabolita O-desmetilico.

Dati in vivo

In vivo, lacozamide non inibisce né induce in modo clinicamente significativo gli enzimi CYP2C19 e 3A4.

Lacozamide non ha influenzato l’AUC del midazolam (metabolizzato da CYP3A4; lacozamide somministrata alla dose di 200 mg due volte al giorno), ma il Cmax del midazolam è risultato leggermente aumentato (30%). Lacozamide non ha influenzato la farmacocinetica dell’omeprazolo (metabolizzato da CYP2C19 e 3A4; lacozamide assunta alla dose di 300 mg due volte al giorno).

L’inibitore CYP2C19 omeprazolo (40 mg una volta al giorno) non ha causato variazioni clinicamente significative nell’esposizione a lacozamide. Pertanto, è improbabile che inibitori moderatamente potenti di CYP2C19 influenzino clinicamente l’esposizione sistemica a lacozamide.

Si raccomanda di somministrare con cautela inibitori potenti di CYP2C9 (ad esempio, fluconazolo) e CYP3A4 (ad esempio, itraconazolo, chetoconazolo, ritonavir, claritromicina), poiché potrebbe verificarsi un aumento dell’esposizione sistemica a lacozamide. Tali interazioni non sono state dimostrate in vivo, ma la loro probabilità si basa su dati in vitro.

Induttori enzimatici potenti, come la rifampicina o l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), possono causare una riduzione moderata dell’esposizione sistemica a lacozamide. Per questo motivo, si raccomanda cautela quando si inizia o si interrompe il trattamento con questi farmaci.

Antiepilettici

Lacozamide non ha causato variazioni significative delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina e acido valproico. A loro volta, carbamazepina e acido valproico non hanno influenzato i livelli plasmatici di lacozamide. Secondo un’analisi farmacocinetica di popolazione, la terapia concomitante con altri antiepilettici induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital in diverse dosi) ha ridotto l’esposizione sistemica totale a lacozamide del 25% nei pazienti adulti.

Contraccettivi orali

Uno studio sull’interazione non ha evidenziato segni di interazioni clinicamente significative tra lacozamide e contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e levonorgestrel. Le concentrazioni di progesterone non sono cambiate con l’assunzione concomitante dei farmaci.

Altri

Lacozamide non ha influenzato la farmacocinetica della digossina. Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa tra lacozamide e metformina.

La somministrazione concomitante di warfarin con lacozamide non ha evidenziato variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica e farmacodinamica del warfarin.

Sebbene non siano disponibili dati farmacocinetici sull’interazione tra lacozamide e alcol, non si può escludere un effetto farmacodinamico.

Il grado di legame di lacozamide alle proteine è basso, inferiore al 15%. Per questo motivo, è improbabile un’interazione clinicamente significativa con altri farmaci che si legano alle proteine plasmatiche.

Caratteristiche particolari di impiego

Vertigini

Il trattamento con lacosamide è associato a vertigini, che possono aumentare la frequenza di lesioni accidentali e cadute. I pazienti devono pertanto essere avvertiti circa l'eventuale effetto del medicinale, raccomandati ad essere cauti e informati sugli effetti indesiderati potenziali del medicinale nella sezione «Effetti indesiderati».

Ritmo cardiaco e conduzione

Negli studi clinici è stata osservata una prolungata dipendenza dalla dose dell'intervallo PR durante l'assunzione di lacosamide. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con note condizioni proaritmiche, come disturbi della conduzione cardiaca o gravi malattie cardiache (ad esempio ischemia/infarto miocardico, insufficienza cardiaca, malattie strutturali cardiache o patologie dei canali del sodio cardiaci), ai pazienti che assumono medicinali che influiscono sulla conduzione cardiaca, in particolare antiaritmici e farmaci antiepilettici bloccanti dei canali del sodio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»), nonché ai pazienti anziani.

In questi pazienti si deve considerare la possibilità di effettuare un ECG prima di aumentare la dose di lacosamide oltre i 400 mg/die e dopo il raggiungimento della concentrazione stazionaria di lacosamide.

Negli studi clinici controllati con placebo con lacosamide in pazienti con epilessia non sono stati riportati casi di fibrillazione o svolazzo atriale, tuttavia tali segnalazioni sono emerse durante studi aperti nell'epilessia e nel monitoraggio post-commercializzazione.

Durante il monitoraggio post-commercializzazione sono state segnalate blocchi atrioventricolari di secondo grado o superiore. In pazienti con condizioni proaritmiche sono stati osservati aritmie ventricolari. Raramente questi casi hanno portato ad asistolia, arresto cardiaco o esito fatale in pazienti con condizioni proaritmiche preesistenti.

I pazienti devono essere informati sui sintomi di aritmia cardiaca (ad esempio: battito lento, rapido o irregolare, palpitazioni, dispnea, confusione mentale o perdita di coscienza). I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Ideazione e comportamento suicidario

Idee e comportamenti suicidari sono stati osservati in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse patologie. Un’analisi metanalitica di studi clinici randomizzati controllati con placebo con farmaci antiepilettici ha inoltre dimostrato un lieve aumento del rischio di insorgenza di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l'uso di lacosamide.

Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidario e, se necessario, deve essere avviato un trattamento adeguato. Si deve raccomandare ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali segni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Potenziale di peggioramento elettroclinico in specifici sindromi epilettiche pediatriche

La sicurezza e l'efficacia di lacosamide nei pazienti pediatrici con sindromi epilettiche in cui possono coesistere crisi parziali e generalizzate non sono state stabilite.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in età fertile

I medici devono discutere la pianificazione familiare e i metodi contraccettivi con le donne in età fertile che assumono lacosamide (vedi «Gravidanza» di seguito).

Se una donna prevede una gravidanza, l’opportunità di continuare il trattamento con lacosamide deve essere rivalutata.

Gravidanza

Rischio associato all’epilessia e all’uso di farmaci antiepilettici in generale: nei neonati di madri trattate per l’epilessia, l’incidenza di malformazioni congenite è da 2 a 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale (circa il 3%). La politerapia durante la gravidanza è stata associata a un aumento dell’incidenza di malformazioni congenite nei bambini, ma non è chiaro in quale misura ciò sia attribuibile al trattamento o alla malattia stessa. Inoltre, durante la gravidanza non si deve interrompere un trattamento antiepilettico efficace, poiché un peggioramento della malattia può avere conseguenze gravi sia per la madre che per il feto.

Rischio associato all’uso di lacosamide: non ci sono dati adeguati sull’uso di lacosamide in donne in gravidanza. Studi sugli animali (ratti e conigli) non hanno evidenziato effetti teratogeni del farmaco, ma sono stati osservati effetti embriotossici con dosi tossiche per la madre. Non è noto se esista un rischio per l’uomo. Lacosamide non deve essere somministrata durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il trattamento sia strettamente necessario (quando il beneficio per la madre supera chiaramente il possibile rischio per il feto). Se una donna prevede una gravidanza, si deve attentamente valutare l’opportunità di utilizzare questo medicinale.

Allattamento

Lacosamide è escreta nel latte materno umano. Il rischio per i neonati o i bambini allattati non può essere escluso. Si raccomanda di interrompere l’allattamento durante il trattamento con lacosamide.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti negativi sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva di ratti maschi e femmine a dosi in cui la concentrazione plasmatica del farmaco (AUC) era circa 2 volte superiore all’AUC plasmatica umana alla dose massima raccomandata.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari

Lacosamide ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari complessi. Il trattamento con questo farmaco è stato associato allo sviluppo di vertigini o offuscamento della vista. Di conseguenza, ai pazienti non è raccomandato guidare autoveicoli o lavorare con macchinari potenzialmente pericolosi finché non sarà determinata la reazione individuale al farmaco.

Modalità e posologia

Il medicinale Lacosamide deve essere assunto 2 volte al giorno (generalmente 1 volta al mattino e 1 volta alla sera). Se si dimentica una dose, il paziente deve assumerla immediatamente non appena se ne ricorda e successivamente continuare con la dose successiva secondo il normale schema di assunzione. Tuttavia, se mancano meno di 6 ore all’assunzione della dose successiva, si raccomanda al paziente di attendere e assumere la dose seguente secondo lo schema previsto. Non deve essere assunta una dose doppia.

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg 2 volte al giorno (utilizzare il medicinale nella corrispondente titolazione). Dopo 1 settimana, la dose deve essere aumentata alla dose terapeutica iniziale di 100 mg 2 volte al giorno (utilizzare il medicinale nella corrispondente titolazione).

In base alla risposta terapeutica e alla tollerabilità, la dose di mantenimento può essere ulteriormente aumentata ogni settimana di 50 mg due volte al giorno (100 mg al giorno — utilizzare il medicinale nella corrispondente titolazione), fino alla dose giornaliera massima raccomandata di 400 mg (200 mg due volte al giorno).

Avvio del trattamento con dose di carico di lacosamide

Il trattamento con il medicinale può essere avviato anche con una singola dose di carico di 200 mg, seguita circa 12 ore dopo dalla dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno (utilizzare il medicinale nella corrispondente titolazione) — 200 mg/giorno. Ulteriori aggiustamenti della dose devono essere effettuati in base alla risposta individuale e alla tollerabilità, come descritto sopra. La dose di carico può essere prescritta ai pazienti quando il medico ritiene giustificato un rapido raggiungimento di concentrazioni plasmatiche stabili di lacosamide e un effetto terapeutico. Il medicinale deve essere somministrato sotto supervisione medica a causa della possibile maggiore frequenza di aritmie cardiache gravi e di reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). L’infusione della dose di carico non è stata studiata in condizioni acute, come lo stato epilettico.

Sospensione del trattamento

Secondo le attuali linee guida cliniche, si raccomanda di interrompere gradualmente il trattamento con Lacosamide® (riducendo la dose di 200 mg a settimana).

Nei pazienti in cui si sviluppa un’aritmia cardiaca grave, si deve effettuare una valutazione clinica del rapporto rischio/beneficio e, se necessario, interrompere il trattamento con lacosamide.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani non è richiesta alcuna riduzione della dose. L’esperienza con l’uso di lacosamide in pazienti anziani con epilessia è limitata. Si deve considerare la possibile riduzione dell’escrezione renale legata all’età e l’aumento dei livelli di AUC nei pazienti anziani (vedere il paragrafo «Pazienti con compromissione renale» di seguito e la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata può essere utilizzata una dose di carico (200 mg), ma il successivo titolamento della dose (> 200 mg al giorno) deve essere effettuato con cautela. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) e nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, si raccomanda una dose massima di 250 mg/giorno (utilizzare il medicinale nella corrispondente titolazione). In questi pazienti, il titolamento della dose deve essere effettuato con cautela. Se viene prescritta una dose di carico, si deve somministrare una singola dose iniziale di 100 mg al giorno, seguita da 50 mg due volte al giorno durante la prima settimana (utilizzare il medicinale nella corrispondente titolazione).

Ai pazienti in emodialisi si raccomanda di assumere un’ulteriore dose aggiuntiva pari al 50% della dose giornaliera subito al termine della procedura. Il trattamento di pazienti con malattia renale allo stadio terminale deve essere effettuato con cautela, poiché l’esperienza clinica con il medicinale in questi pazienti è limitata e potrebbe verificarsi l’accumulo di un metabolita privo di attività farmacologica nota.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata si raccomanda una dose massima di 300 mg/giorno (utilizzare il medicinale nella corrispondente titolazione).

La titolazione della dose in questi pazienti deve essere effettuata con cautela, considerando la possibile compromissione concomitante della funzionalità renale. L’uso di una dose di carico (200 mg) è possibile, ma il successivo titolamento della dose (> 200 mg al giorno) deve essere effettuato con cautela. La farmacocinetica di lacosamide non è stata studiata nei pazienti con grave compromissione epatica. Lacosamide deve essere prescritto ai pazienti con grave compromissione epatica solo se il beneficio terapeutico atteso supera i potenziali rischi. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose basato su un’attenta sorveglianza dell’attività della malattia e sulla valutazione degli effetti indesiderati potenziali nel paziente.

Pazienti pediatrici

Il medicinale non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 16 anni, poiché la sicurezza e l’efficacia di lacosamide in queste fasce di età non sono state studiate.

Modalità di somministrazione

Lacosamide, compresse rivestite con film, è destinato all’uso orale. Lacosamide® può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Pediatria.

L’uso del medicinale nei bambini di età inferiore ai 16 anni non è raccomandato, poiché la sicurezza e l’efficacia di lacosamide in queste fasce di età non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Sintomi

I sintomi osservati dopo un sovradosaggio accidentale o intenzionale di lacosamide sono principalmente correlati al sistema nervoso centrale (SNC) e al tratto gastrointestinale.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nel tipo di reazioni avverse tra i pazienti che hanno assunto dosi superiori a 400 mg fino a 800 mg e quelli che hanno assunto dosi terapeutiche di lacosamide.
Reazioni riportate dopo l’assunzione di oltre 800 mg: vertigini, nausea, vomito, convulsioni (convulsioni tonico-cloniche generalizzate, stato epilettico). Sono stati inoltre osservati disturbi della conduzione cardiaca, shock e coma. Sono noti casi fatali in pazienti dopo un sovradosaggio acuto (assunzione di diversi grammi di lacosamide).

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di lacosamide. Il trattamento del sovradosaggio comprende misure di supporto generale e, se necessario, emodialisi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Effetti indesiderati

In base ai risultati complessivi degli studi clinici controllati con placebo sull'uso di lacosamide come terapia aggiuntiva, nei quali hanno partecipato 1308 pazienti con crisi parziali, si è osservato che il 61,9% dei pazienti randomizzati al gruppo lacosamide e il 35,2% dei pazienti randomizzati al gruppo placebo hanno manifestato almeno un effetto indesiderato. Gli effetti indesiderati più comuni (≥ 10%) con l'uso di lacosamide sono stati vertigini, cefalea, nausea e diplopia. Tali effetti erano generalmente di lieve o moderata entità. Alcuni di essi erano dose-dipendenti e la riduzione della dose del farmaco ha contribuito ad attenuarli. La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC) e del tratto gastrointestinale tendevano generalmente a diminuire nel tempo.

Negli studi clinici, il trattamento è stato interrotto a causa di effetti indesiderati nel 12,2% dei pazienti del gruppo lacosamide rispetto all'1,6% dei pazienti del gruppo placebo. La causa più frequente di interruzione del trattamento con lacosamide è stata la comparsa di vertigini.

La frequenza di effetti indesiderati a carico del SNC (come vertigini) può aumentare dopo l'assunzione di una dose di carico.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e il monitoraggio post-commercializzazione. La frequenza degli effetti indesiderati è stata classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 a < 1/100), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Dal punto di vista ematico e del sistema linfatico: frequenza non nota — agranulocitosi¹.

Dal punto di vista del sistema immunitario: non frequente — ipersensibilità al farmaco¹; frequenza non nota — reazione da ipersensibilità sistemica con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)¹,².

Dal punto di vista del sistema nervoso: molto frequente — vertigini, cefalea; frequente — crisi miocloniche³, atassia, alterazione dell'equilibrio, disturbo della memoria, disturbo cognitivo, sonnolenza, tremore, nistagmo, ipoestesia, disartria, difficoltà di concentrazione, parestesia; non frequente — perdita di coscienza², disturbo della coordinazione, discinesia; frequenza non nota — convulsioni.

Dal punto di vista psichico: frequente — depressione, stato di confusione, insonnia¹; non frequente — aggressività, agitazione¹, stato euforico¹, disturbo psicotico¹, tentativo di suicidio¹, ideazione suicidaria, allucinazioni¹.

Dal punto di vista dell'organo visivo: molto frequente — diplopia; frequente — offuscamento della vista.

Dal punto di vista dell'organo dell'udito e dell'apparato vestibolare: frequente — vertigini, acufene.

Dal punto di vista cardiaco: non frequente — blocco atrioventricolare¹,², bradicardia¹,², fibrillazione atriale¹,², flutter atriale¹,²; frequenza non nota — tachiaritmia ventricolare¹.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: molto frequente — nausea; frequente — vomito, stitichezza, meteorismo, dispepsia, secchezza delle fauci, diarrea.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: non frequente — alterazioni dei parametri funzionali epatici², aumento degli enzimi epatici (> 2 × LSN [limite superiore della norma])¹.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei: frequente — prurito, eruzione cutanea¹; non frequente — angioedema¹, orticaria¹; frequenza non nota — sindrome di Stevens-Johnson¹, necrolisi epidermica tossica¹.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequente — crampi muscolari.

Disturbi generali: frequente — alterazione della deambulazione, astenia, affaticamento, irritabilità, sensazione di ebbrezza.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: frequente — cadute, screpolature della pelle, contusioni.

¹ Effetti indesiderati segnalati nel periodo post-marketing.

² Vedere il paragrafo «Effetti indesiderati specifici» di seguito.

³ Riportati negli studi sulle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie.

Effetti indesiderati specifici

L'uso di lacosamide è associato ad un allungamento dose-dipendente dell'intervallo PR. Possono verificarsi reazioni avverse correlate all'allungamento di questo intervallo (blocco atrioventricolare, perdita di coscienza, bradicardia).

Negli studi clinici aggiuntivi su pazienti con epilessia, il blocco atrioventricolare di I grado si è verificato non frequentemente — nell'0,7% e nello 0,5% con dosi di lacosamide rispettivamente di 200 mg e 600 mg, e non si è verificato con la dose di 400 mg di lacosamide né nel gruppo placebo; nei pazienti trattati con lacosamide non si è osservato blocco atrioventricolare di II grado o superiore. Tuttavia, durante il monitoraggio post-commercializzazione sono stati segnalati casi di blocco atrioventricolare di II e III grado associati al trattamento con lacosamide.

Negli studi clinici, la perdita di coscienza si è verificata raramente e la sua frequenza non differiva tra pazienti con epilessia (n = 944) trattati con lacosamide (0,1%) e quelli trattati con placebo (n = 364) (0,3%).

Durante gli studi clinici a breve termine non sono state segnalate fibrillazione o flutter atriale; tuttavia entrambi i fenomeni sono stati osservati in studi aperti nell'epilessia e nel corso del monitoraggio post-commercializzazione.

Alterazioni dei parametri di laboratorio. Alterazioni dei parametri di funzionalità epatica sono state osservate durante studi controllati con placebo su lacosamide in pazienti adulti con crisi parziali che assumevano contemporaneamente da 1 a 3 farmaci antiepilettici. Un aumento dei livelli di ALT [alanina aminotransferasi] ≥ 3 × LSN (limite superiore della norma) si è verificato nell'0,7% (7/935) dei pazienti trattati con lacosamide e nello 0% (0/356) dei pazienti del gruppo placebo.

Reazioni di ipersensibilità multiorgano. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità multiorgano (note anche come reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, DRESS) in pazienti trattati con alcuni farmaci antiepilettici. Tali reazioni presentavano manifestazioni variabili, ma nei casi tipici erano associate a febbre, eruzioni cutanee e coinvolgimento di diversi organi. In caso di sospetto di reazione di ipersensibilità multiorgano, l'assunzione di lacosamide deve essere interrotta.

Pediatria

Il profilo di sicurezza di lacosamide negli studi clinici controllati con placebo (255 pazienti di età compresa tra 1 mese e 4 anni e 343 pazienti di età compresa tra 4 e 17 anni) e negli studi clinici aperti (847 pazienti di età compresa tra 1 mese e 18 anni) come terapia aggiuntiva in pazienti pediatrici con crisi parziali è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato negli adulti. Poiché i dati sull'uso del farmaco in età pediatrica sono limitati, lacosamide non è indicato per l'uso in bambini di età inferiore ai 16 anni.

Effetti indesiderati aggiuntivi osservati nei pazienti pediatrici sono stati: piressia, nasofaringite, faringite, riduzione dell'appetito, comportamento anomalo e letargia. La sonnolenza è stata segnalata più frequentemente nei pazienti pediatrici (≥ 1/10) rispetto agli adulti (da ≥ 1/100 a < 1/10).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del farmaco è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del farmaco attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nell'imballaggio originale, in un luogo non accessibile ai bambini. Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Confezionamento. 14 compresse in un blister; 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Genpharm S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa. 18° km Marathona Avenue, Pallini, 153 51, Grecia.

Richiedente. ASINO UKRAINE LLC

Indirizzo del richiedente. Ucraina, 03124, Kiev, bulvar Vatslava Havela, 8.

In caso di effetti indesiderati o domande relative alla sicurezza del farmaco, si prega di contattare il dipartimento di farmacovigilanza di ASINO UKRAINE LLC all'indirizzo: bulvar Vatslava Havela, 8, Kiev, 03124, tel/fax: +38 044 281 2333.