Kiovig

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE KIOVIG (KIOVIG)

Composizione:

Principio attivo: immunoglobulina umana normale (IVIg)*;

soluzione per infusione al 100 mg/ml:

1 flaconcino da 10 ml contiene 1 g di immunoglobulina umana normale (IVIg);

1 flaconcino da 25 ml contiene 2,5 g di immunoglobulina umana normale (IVIg);

1 flaconcino da 50 ml contiene 5 g di immunoglobulina umana normale (IVIg);

1 flaconcino da 100 ml contiene 10 g di immunoglobulina umana normale (IVIg);

1 flaconcino da 200 ml contiene 20 g di immunoglobulina umana normale (IVIg);

1 flaconcino da 300 ml contiene 30 g di immunoglobulina umana normale (IVIg).

* corrisponde al contenuto di proteine umane, di cui almeno il 98% costituito da IgG

distribuzione delle sottoclassi di immunoglobuline IgG:

IgG1 ≥ 56,9 %;

IgG2 ≥ 26,6 %;

IgG3 ≥ 3,4 %;

IgG4 ≥ 1,7 %;

contenuto massimo di immunoglobulina A (IgA) – 0,14 mg/ml;

Eccipienti: glicina, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida o leggermente opalescente, incolore o giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Sieri e immunoglobuline immunizzanti. Immunoglobulina umana normale per somministrazione endovenosa. Codice ATC J06B A02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L’immunoglobulina normale umana contiene prevalentemente immunoglobulina G (IgG) con uno spettro ampio di anticorpi contro gli agenti infettivi.

L’immunoglobulina normale umana contiene anticorpi IgG presenti nell’organismo della maggior parte delle persone sane. Viene solitamente prodotta a partire da un pool di plasma ottenuto da almeno 1000 unità di sangue da donatore. La distribuzione dei sottoclassi di immunoglobulina G corrisponde a quella presente nel plasma sanguigno umano naturale. Dosi appropriate di questo medicinale sono in grado di aumentare fino a livelli normali un contenuto anomalo di immunoglobulina G.

Il meccanismo d’azione in condizioni diverse dalla terapia sostitutiva non è completamente chiaro, ma si ritiene che coinvolga un effetto immunomodulatore.

Bambini

Non esistono differenze teoriche o osservate nell’effetto delle immunoglobuline nei bambini rispetto agli adulti.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa, l’immunoglobulina normale umana diventa immediatamente e completamente disponibile nel circolo sistemico del ricevente. Si distribuisce relativamente rapidamente tra plasma e liquido extravascolare; circa 3-5 giorni dopo la somministrazione si raggiunge uno stato di equilibrio della sua concentrazione tra lo spazio intravascolare ed extravascolare.

I parametri farmacocinetici del medicinale KIOVIG sono stati determinati in due studi clinici condotti in Europa e negli Stati Uniti su pazienti affetti da immunodeficienza primaria (PID). Nel complesso, 83 soggetti di età pari o superiore a 2 anni hanno partecipato a questi studi, ricevendo dosi di 300-600 mg/kg di peso corporeo ogni 21-28 giorni per un periodo di 6-12 mesi. La semivita mediana di IgG dopo somministrazione di KIOVIG è risultata pari a 32,5 giorni. Questo valore può variare da paziente a paziente, in particolare nei soggetti con immunodeficienza primaria. I parametri farmacocinetici del medicinale sono riportati nella Tabella 1, suddivisi in base a tre fasce d’età: bambini di età inferiore a 12 anni (n = 5), bambini di età compresa tra 13 e 17 anni (n = 10) e adulti di età pari o superiore a 18 anni (n = 64). I dati ottenuti in questi studi sono comparabili con quelli riportati per altre immunoglobuline umane.

Tabella 1

Riassunto dei parametri farmacocinetici di Kiovig
Parametro	Bambini (<12 anni)		Adolescenti (13-17 anni)		Adulti (>18 anni)
	Mediana	IC 95 %	Mediana	IC 95 %	Mediana	IC 95 %
Emivita terminale (giorni)	41,3	20,2-86,8	45,1	27,3-89,3	31,9	29,6-36,1
Cmin (mg/dl)/(mg/kg) (minima)	2,28	1,72-2,74	2,25	1,98-2,64	2,24	1,92-2,43
Cmax (mg/dl)/(mg/kg) (massima)	4,44	3,30-4,90	4,43	3,78-5,16	4,50	3,99-4,78
Grado di recupero in vivo (%)	121	87-137	99	75-121	104	96-114
Aumento di recupero (mg/dl)/(mg/kg)	2,26	1,70-2,60	2,09	1,78-2,65	2,17	1,99-2,44
AUC0-21 giorni (g•h/dl) (area sotto la curva)	1,49	1,34-1,81	1,67	1,45-2,19	1,62	1,50-1,78

* IC – intervallo di confidenza.

Le IgG e i complessi di IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale.

Dati preclinici di sicurezza

Gli immunoglobulini sono componenti normali dell'organismo umano.

La sicurezza d'uso del medicinale Kiovig è stata dimostrata in diversi studi preclinici. I dati preclinici ottenuti da studi tradizionali di farmacologia, sicurezza e tossicità non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo.

Gli studi di tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità e tossicità riproduttiva effettuati sugli animali non hanno rilevanza pratica a causa dell'induzione e interferenza durante la produzione di anticorpi contro proteine eterologhe. Poiché l'esperienza clinica non fornisce alcuna evidenza di potenziale cancerogeno degli immunoglobulini, non sono stati condotti studi sperimentali su specie eterologhe.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia sostitutiva negli adulti e nei bambini (di età 0–18 anni) nelle seguenti condizioni:

• sindrome da immunodeficienza primaria (PID) con deficit nella produzione di anticorpi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»);
• immunodeficienze secondarie (SID) in pazienti con infezioni gravi o ricorrenti, trattamento antibiotico inefficace, dimostrata carenza di anticorpi specifici (DCA) * oppure livello di IgG nel siero inferiore a 4 g/l.

*DCA − incapacità di aumentare almeno il doppio il titolo di anticorpi IgG dopo vaccinazione con vaccino antipneumococcico polisaccaridico e antigene polipeptidico.

Immunomodulazione negli adulti e nei bambini (di età 0–18 anni) nelle seguenti condizioni:

• trombocitopenia immune primaria (TIP) in pazienti con alto rischio di emorragia o in previsione di intervento chirurgico al fine di correggere il conteggio delle piastrine;
• sindrome di Guillain-Barré;
• malattia di Kawasaki (in associazione con acido acetilsalicilico, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»);
• neuropatia poliradicoloneurite demielinizzante cronica (CIDP);
• neuropatia motoria multifocale (MMN).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente contenuto nel medicinale. Ipersensibilità agli immunoglobulini umani, specialmente nei pazienti con anticorpi anti-IgA.

L’uso di medicinali contenenti IgA può causare anafilassi in pazienti con deficit selettivo di IgA, nei quali sono presenti anticorpi anti-IgA.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Vaccini contenenti virus vivi attenuati

L’infusione di immunoglobulina può ridurre l’efficacia dei vaccini contenenti virus vivi attenuati, come quelli contro morbillo, rosolia, parotite epidemica e varicella, per un periodo compreso tra almeno 6 settimane e 3 mesi. Dopo la somministrazione di questo medicinale, è necessario rispettare un intervallo di 3 mesi prima della vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, tale effetto negativo può persistere fino a un anno. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo, è necessario effettuare test per la ricerca di anticorpi.

La diluizione del medicinale Kiovig 5 % con soluzione di glucosio può causare un aumento dei livelli ematici di glucosio.

Diuretici dell’ansa

È necessario evitare l’uso contemporaneo di diuretici dell’ansa.

Bambini

Le interazioni sopra riportate si applicano sia nel trattamento degli adulti che dei bambini.

Caratteristiche di utilizzo.

Prima dell’applicazione, il medicinale deve essere riscaldato a temperatura ambiente o alla temperatura corporea.

Se necessario diluire il prodotto, si raccomanda l’uso di una soluzione al 5 % di glucosio. Per ottenere una soluzione di immunoglobulina alla concentrazione di 50 mg/ml (5 %), Kiovig 100 mg/ml (10 %) deve essere diluito con un volume uguale di soluzione glucosata. Durante la diluizione, si raccomanda di ridurre al minimo il rischio di contaminazione microbica.

Prima dell’applicazione, il prodotto deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle solide o alterazioni del colore. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente, incolore o di colore giallo pallido. Le soluzioni torbide o contenenti sedimenti non devono essere utilizzate.

Kiovig deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa. Altri percorsi di somministrazione di questo medicinale non sono stati studiati.

Qualsiasi prodotto non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Reazione correlata all'infusione

Alcune reazioni avverse gravi (ad esempio cefalea, arrossamento del viso, brividi, mialgia, sibili respiratori, tachicardia, dolore alla schiena, nausea e ipotensione arteriosa) possono essere correlate alla velocità di infusione. È necessario seguire rigorosamente la velocità di infusione raccomandata indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio». I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare l’insorgenza di qualsiasi sintomo durante l’intero periodo di somministrazione del prodotto.

Alcune reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente:

• in caso di elevata velocità di infusione;
• quando immunoglobulina normale umana viene somministrata per la prima volta a un paziente o, raramente, quando si sostituisce un prodotto di immunoglobulina normale umana con un altro prodotto simile, oppure dopo un lungo intervallo dall’ultima infusione precedente;
• in pazienti con infezione non trattata o con infiammazione cronica sottostante.

Precauzioni nell’uso

Possibili complicazioni possono spesso essere evitate assicurandosi che i pazienti:

• non siano sensibili all’immunoglobulina normale umana, iniziando la somministrazione lentamente (0,5 ml/kg di peso corporeo all’ora);
• siano attentamente monitorati per rilevare qualsiasi sintomo durante l’intero periodo di infusione. In particolare, per rilevare segni di potenziali reazioni avverse, i pazienti devono essere attentamente osservati durante la prima infusione e per la prima ora successiva, quando l’immunoglobulina normale umana viene somministrata per la prima volta o sostituita con altri immunoglobulini endovenosi alternativi (IGEV), oppure dopo un lungo intervallo dall’ultima infusione precedente. Altri pazienti devono essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione di questo medicinale.

Per tutti i pazienti durante la somministrazione di IGEV è necessario:

• assicurare un’adeguata idratazione prima dell’inizio dell’infusione di IGEV;
• monitorare la diuresi;
• controllare i livelli sierici di creatinina;
• osservare attentamente i pazienti per rilevare segni e sintomi di trombosi;
• valutare la viscosità del sangue nei pazienti a rischio di iperviscosità;
• evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di reazione avversa, è necessario ridurre la velocità di infusione o interromperla.

Il trattamento dipende dalla natura e dalla gravità della reazione avversa.

Se Kiovig deve essere diluito a concentrazioni inferiori nel trattamento di pazienti con diabete mellito, la raccomandazione di utilizzare soluzione glucosata al 5 % per tale diluizione deve essere riesaminata.

Ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità si verificano raramente.

Può svilupparsi anafilassi in pazienti:

• con IgA indefinita che presentano anticorpi anti-IgA;
• che hanno ricevuto un precedente trattamento con immunoglobulina umana normale.

In caso di insorgenza di shock, deve essere applicato il trattamento medico standard per lo shock.

Tromboembolia

Esistono evidenze cliniche di un’associazione tra la somministrazione di IGEV e lo sviluppo di complicanze tromboemboliche, come infarto del miocardio, ictus acuto (compresi ictus ischemici), embolia polmonare e trombosi venosa profonda, ritenute correlate all’aumento relativo della viscosità del sangue dovuto all’ingresso di una grande quantità di immunoglobulina in pazienti a rischio. È necessario prestare cautela nella prescrizione e somministrazione di IGEV a pazienti con sovrappeso e a pazienti a rischio di trombosi (tra cui: anamnesi di aterosclerosi; numerosi fattori di rischio cardiovascolari; età avanzata; alterazioni della gittata cardiaca; ipertensione arteriosa; uso di estrogeni; diabete mellito e malattie vascolari o trombosi in anamnesi; trombofilie acquisite o ereditarie; alterazioni della coagulazione; periodi prolungati di immobilizzazione; grave shock ipovolemico; malattie che aumentano la viscosità del sangue; presenza di catetere permanente, somministrazione di dosi elevate e ad alta velocità).

Nei pazienti in trattamento con IGEV può verificarsi iperproteinemia, aumento della viscosità del siero sanguigno e successiva pseudonatriemia relativa. Ciò deve essere considerato dai medici, poiché l’inizio del trattamento per una vera iponatriemia (cioè limitazione dell’assunzione di acqua priva di sodio) in questi pazienti potrebbe portare a un ulteriore aumento della viscosità del siero sanguigno e a una maggiore predisposizione a complicanze tromboemboliche.

Nei pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti IGEV devono essere somministrati alla velocità minima possibile e alle dosi efficaci più basse.

Insufficienza renale acuta

Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta, inclusa insufficienza renale acuta, necrosi tubulare acuta, nefropatia tubulare prossimale e nefrosi osmotica, in pazienti trattati con IGEV. Nella maggior parte dei casi sono stati identificati fattori di rischio, come insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, somministrazione concomitante di farmaci nefrotossici, età superiore a 65 anni, sepsi, iperviscosità o paraproteinemia.

Gli indici renali devono essere valutati prima della somministrazione di IGEV, specialmente nei pazienti con potenziale rischio aumentato di sviluppare insufficienza renale acuta, e ripetuti a intervalli appropriati.

Nei pazienti a rischio di insufficienza renale acuta, i prodotti IGEV devono essere somministrati alla velocità di infusione minima e alla dose minima efficace possibile. In caso di alterazione della funzionalità renale, si deve considerare l’interruzione del trattamento con IGEV.

Anche se casi di alterazione della funzionalità renale e di insufficienza renale acuta sono stati associati a molti prodotti IGEV autorizzati contenenti diversi eccipienti, come saccarosio, glucosio e maltosio, la quota di medicinali contenenti saccarosio come stabilizzante è stata piuttosto elevata. Per il trattamento di pazienti a rischio aumentato, si può considerare l’uso di prodotti IGEV che non contengano questi eccipienti. Kiovig non contiene saccarosio, maltosio né glucosio.

Sindrome da lesione polmonare acuta post-trasfusionale (SLPT)

Sono stati riportati casi di edema polmonare non cardiogeno acuto (sindrome da lesione polmonare acuta post-trasfusionale (SLPT)) in pazienti che ricevevano IGEV (incluso Kiovig). La SLPT si caratterizza per grave ipossia, dispnea, tachipnea, cianosi, febbre e ipotensione arteriosa. I sintomi della SLPT si sviluppano solitamente durante o entro 6 ore dalla trasfusione, ma più spesso entro 1-2 ore. Pertanto, lo stato dei riceventi di IGEV deve essere monitorato e l’infusione di IGEV deve essere immediatamente interrotta in caso di reazioni avverse polmonari. La SLPT è una reazione potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato in un’unità di terapia intensiva.

Sindrome da meningite asettica (SMA)

Sono stati riportati casi di sindrome da meningite asettica associati all’uso di IGEV. La sindrome si sviluppa solitamente entro alcune ore fino a due giorni dopo la somministrazione di IGEV. Gli esami del liquido cefalorachidiano sono spesso positivi con pleiocitosi fino a migliaia di cellule per 1 mm³, prevalentemente granulociti, e aumento delle proteine fino a diverse centinaia di mg/dl. La SMA può verificarsi più frequentemente in seguito a trattamenti con dosi elevate (2 g/kg) di IGEV.

I pazienti che presentano questi segni e sintomi devono essere sottoposti a un accurato esame neurologico, compresa l’analisi del liquido cefalorachidiano, per escludere altre cause di meningite.

L’interruzione del trattamento con IGEV ha portato alla remissione della SMA entro alcuni giorni, senza conseguenze.

I dati sull’uso del prodotto Kiovig nel periodo post-commercializzazione non mostrano una chiara correlazione tra SMA e dosi elevate di questo medicinale. L’incidenza di SMA è stata maggiore nelle donne.

Anemia emolitica

I prodotti IGEV possono contenere anticorpi dei gruppi sanguigni che possono agire come emolisine e indurre il rivestimento degli eritrociti con immunoglobulina in vivo, causando una reazione diretta positiva all’antiglobulina (test di Coombs diretto) e, raramente, emolisi. L’anemia emolitica può svilupparsi dopo il trattamento con IGEV a causa di un aumento della sequestrazione degli eritrociti. I pazienti che ricevono IGEV devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi clinici di emolisi (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Neutropenia/leucopenia

Dopo il trattamento con IGEV sono stati riportati abbassamenti temporanei del numero di neutrofili e/o episodi di neutropenia, talvolta gravi. Ciò si verifica solitamente entro ore o giorni dalla somministrazione di IGEV e si risolve spontaneamente entro 7-14 giorni.

Esecuzione di test sierologici

Dopo l’infusione di immunoglobulina, un aumento temporaneo nel sangue del paziente di anticorpi trasmessi per via passiva può portare a risultati falsamente positivi nei test sierologici.

La trasmissione passiva di anticorpi contro antigeni eritrocitari, come A, B, D, può influenzare i risultati di alcuni test sierologici per anticorpi contro globuli rossi, ad esempio il test antiglobulina diretto (test di Coombs diretto).

La somministrazione di Kiovig può portare a risultati falsamente positivi nei test basati sulla rilevazione di beta-D-glucani per la diagnosi di infezioni fungine. Questo effetto può persistere per settimane dopo l’infusione del prodotto.

Agenti infettivi

Kiovig è prodotto a partire dal plasma umano. Le misure standard per prevenire la trasmissione di infezioni con medicinali derivati da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole unità di materiale donato e dei pool di plasma per marcatori specifici di infezione, nonché l’adozione durante la produzione di misure efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus. Nonostante ciò, non è possibile escludere completamente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi con medicinali derivati da sangue o plasma umano. Ciò include anche virus sconosciuti o nuovi e altri agenti infettivi.

Le misure adottate sono considerate efficaci contro virus a membrana, come HIV, epatite B ed epatite C, e anche contro virus senza membrana, come il virus dell’epatite A e il parvovirus B19.

Esiste una conferma clinica dell’assenza di trasmissione di epatite A o parvovirus B19 tramite immunoglobuline. Inoltre, si ritiene che gli anticorpi presenti nei prodotti svolgano un ruolo importante nella sicurezza virale.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto utilizzato devono essere chiaramente registrati nel diario di trattamento del paziente.

Bambini

Non esiste un rischio specifico per i pazienti pediatrici di sviluppare alcuna delle reazioni avverse sopra menzionate. I pazienti pediatrici possono essere più suscettibili allo sviluppo di sovraccarico volumetrico (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Uso durante la gravidanza e l’allattamento.

Gravidanza

La sicurezza di questo medicinale durante la gravidanza non è stata stabilita in studi clinici controllati; pertanto, deve essere somministrato alle donne in gravidanza e in allattamento solo con cautela. Si è osservato che i prodotti IGEV attraversano la placenta, in particolare attivamente durante il terzo trimestre di gravidanza. L’esperienza clinica con l’uso di immunoglobuline indica l’assenza di effetti dannosi sul decorso della gravidanza, sul feto o sul neonato.

Allattamento

Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno e possono contribuire a proteggere il neonato da microrganismi patogeni che penetrano nell’organismo del bambino attraverso la mucosa orale. Non sono stati riportati effetti negativi sui neonati/lattanti.

Fertilità

L’esperienza clinica con l’uso di immunoglobuline indica l’assenza di effetti dannosi sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

La capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari può essere compromessa da alcune reazioni avverse causate dall’uso del medicinale Kiovig. I pazienti che sviluppano reazioni avverse durante il trattamento devono attendere la scomparsa di tali sintomi prima di guidare autoveicoli o lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

La terapia sostitutiva deve essere effettuata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento delle immunodeficienze.

Dosi

La dose e lo schema di trattamento dipendono dalle indicazioni.

Nella terapia sostitutiva può rendersi necessario stabilire una dose personalizzata per ciascun paziente in base alla farmacocinetica e all'effetto clinico. La dose calcolata in base al peso corporeo potrebbe richiedere aggiustamenti nei pazienti con peso corporeo basso o eccessivo. Gli schemi di trattamento indicati di seguito sono forniti come guida generale.

Terapia sostitutiva nelle immunodeficienze primitive

Lo schema di trattamento deve garantire un livello minimo di IgG (misurato prima della successiva infusione) di almeno 5–6 g/l. Il trattamento deve proseguire per un periodo di tre-sei mesi per raggiungere l'equilibrio (livello stabile di IgG). La dose iniziale raccomandata è di 0,4–0,8 g/kg in dose singola, seguita da somministrazioni di almeno 0,2 g/kg ogni tre-quattro settimane.

La dose necessaria per raggiungere un livello minimo di 5–6 g/l è approssimativamente di 0,2–0,8 g/kg al mese. L'intervallo tra le somministrazioni del farmaco, una volta raggiunta la stabilità, varia da 3 a 4 settimane.

La concentrazione plasmatica residua minima del farmaco deve essere misurata e valutata in relazione alla frequenza delle infezioni. Per ridurre la frequenza delle infezioni, potrebbe essere necessario aumentare la dose al fine di raggiungere una concentrazione residua minima più elevata.

Immunodeficienze secondarie (come indicato nella sezione «Indicazioni»)

La dose raccomandata è di 0,2–0,4 g/kg ogni tre-quattro settimane.

La concentrazione plasmatica residua minima del farmaco deve essere misurata e valutata in relazione alla frequenza delle infezioni. Se necessario, la dose deve essere aggiustata per ottenere una protezione ottimale contro le infezioni: un aumento potrebbe essere necessario nei pazienti con infezioni persistenti. Una riduzione della dose può essere presa in considerazione quando il paziente non presenta infezioni.

Purpura trombocitopenica immune primitiva

Esistono due schemi di trattamento alternativi:

• 0,8–1 g/kg nel primo giorno, con possibilità di ripetere questa dose una volta entro 3 giorni;
• 0,4 g/kg al giorno per 2–5 giorni.

In caso di recidiva, il ciclo di trattamento può essere ripetuto.

Sindrome di Guillain-Barré

0,4 g/kg/giorno per 5 giorni (è possibile una ripetizione della dose in caso di recidiva).

Malattia di Kawasaki

Somministrare 2 g/kg come dose singola.

Contemporaneamente, i pazienti devono assumere acido acetilsalicilico.

Neuropatia polineuritica demielinizzante cronica infiammatoria (CIDP)

Dose iniziale: 2 g/kg, suddivisi in 2–5 giorni.

Dosi di mantenimento: 1 g/kg per 1–2 giorni ogni 3 settimane.

L'effetto del trattamento deve essere valutato dopo ogni ciclo; il trattamento deve essere interrotto se non si osserva alcun effetto entro 6 mesi.

Una volta raggiunto un effetto terapeutico positivo, la durata successiva del trattamento viene stabilita dal medico in base alla risposta del paziente alla somministrazione del farmaco.

La dose e gli intervalli potrebbero dover essere adattati in base all'andamento individuale della malattia.

Neuropatia motoria multifocale (MMN)

Dose iniziale: 2 g/kg per 2–5 giorni.

Dose di mantenimento: 1 g/kg ogni 2–4 settimane oppure 2 g/kg ogni 4–8 settimane per 2–5 giorni.

L'effetto del trattamento deve essere valutato dopo ogni ciclo; il trattamento deve essere interrotto se non si osserva alcun effetto entro 6 mesi.

Una volta raggiunto un effetto terapeutico positivo, la durata successiva del trattamento viene stabilita dal medico in base alla risposta del paziente al trattamento e alle dosi di mantenimento.

La dose e gli intervalli potrebbero dover essere adattati in base all'andamento individuale della malattia.

Le raccomandazioni sugli schemi di trattamento sono riportate nella tabella 2.

Tabella 2

Indicazioni	Dosaggio	Frequenza di somministrazione
Terapia sostitutiva nel deficit immunitario primario	dose iniziale – 0,4–0,8 g/kg
	dose di mantenimento – 0,2–0,8 g/kg	ogni 3–4 settimane fino al raggiungimento di un livello minimo di IgG di almeno 5–6 g/l
Terapia sostitutiva nel deficit immunitario secondario	0,2–0,4 g/kg	ogni 3–4 settimane fino al raggiungimento di un livello minimo di IgG di almeno 5–6 g/l
Immunomodulazione:
Porpora trombocitopenica immune primaria	0,8–1 g/kg	primo giorno, eventualmente con ripetizione singola entro 3 giorni
	oppure 0,4 g/kg/giorno	per 2–5 giorni
Sindrome di Guillain-Barré	0,4 g/kg/giorno	per 5 giorni
Malattia di Kawasaki	2 g/kg	singola dose contemporaneamente ad acido acetilsalicilico
Neuropatia poliradicoloneuritica demielinizzante cronica infiammatoria (CIDP)	dose iniziale – 2 g/kg	suddivisa in dosi per 2–5 giorni
	dose di mantenimento – 1 g/kg	ogni 3 settimane per 1–2 giorni
Neuropatia motoria multifocale (MMN)	dose iniziale – 2 g/kg	per 2–5 giorni
	dose di mantenimento – 1 g/kg	ogni 2–4 settimane
	oppure 2 g/kg	oppure ogni 4–8 settimane per 2–5 giorni

Alterazioni della funzione epatica

Non vi sono dati sulla necessità di aggiustamento del dosaggio.

Alterazioni della funzione renale

Non vi è necessità clinicamente giustificata di aggiustamento del dosaggio; vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche».

Pazienti anziani

Non vi è necessità clinicamente giustificata di aggiustamento del dosaggio; vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche».

Modalità di somministrazione

Per somministrazione endovenosa.

L’immunoglobulina umana normale deve essere somministrata per via endovenosa con una velocità iniziale di infusione di 0,5 ml/kg di peso corporeo all’ora per 30 minuti. Se l’infusione viene ben tollerata (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»), la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente fino a un massimo di 6 ml/kg di peso corporeo all’ora. Dati clinici ottenuti su un numero limitato di pazienti indicano che pazienti adulti con immunodeficienza primaria possono tollerare anche un’infusione con velocità fino a 8 ml/kg di peso corporeo all’ora. Per informazioni su ulteriori misure di sicurezza, vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche».

Se necessario, Kiovig può essere diluito con soluzione glucosata al 5 % per ottenere una concentrazione finale di 50 mg/ml (5 % di immunoglobulina). Per le raccomandazioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche».

In caso di comparsa di eventi avversi correlati all’infusione, è necessario ridurre la velocità dell’infusione o interromperla.

Popolazione pediatrica

La posologia nei bambini (di età compresa tra 0 e 18 anni) non differisce da quella negli adulti, poiché la dose per ciascuna indicazione è stabilita in base al peso corporeo e aggiustata in base al risultato clinico delle condizioni sopra indicate.

Sovradosaggio.

Lo sovradosaggio può causare sovraccarico di liquidi e iperviscosità, specialmente nei pazienti a rischio, inclusi i pazienti anziani o quelli con alterazioni della funzione cardiaca o renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Popolazione pediatrica

I bambini di età inferiore a 5 anni possono essere particolarmente sensibili al sovraccarico volumetrico. Pertanto, la posologia deve essere calcolata con particolare attenzione in questa popolazione. Inoltre, i bambini con malattia di Kawasaki presentano un rischio particolarmente elevato a causa del coinvolgimento cardiovascolare, pertanto la dose e la velocità di somministrazione devono essere attentamente monitorate.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Di tanto in tanto possono manifestarsi effetti indesiderati come brividi, cefalea, capogiri, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione e dolore lieve nella zona lombare.

Raramente gli immunoglobulini normali umani possono causare un improvviso calo della pressione arteriosa e, in singoli casi, shock anafilattico, anche se in precedenti somministrazioni non sono state osservate reazioni di ipersensibilità nel paziente.

Nel corso dell’uso di immunoglobulina normale umana sono stati osservati casi di meningite asettica di tipo reversibile e casi rari di reazioni cutanee transitorie (inclusi casi di lupus eritematoso cutaneo, la cui frequenza è sconosciuta). In pazienti, specialmente con gruppo sanguigno A, B e AB, sono state osservate reazioni emolitiche reversibili. Raramente, dopo un trattamento con alte dosi di IGIV, può svilupparsi anemia emolitica che richiede trasfusione di sangue (vedere anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

È stata osservata un’insorgenza di aumento della creatinina sierica e/o insufficienza renale acuta.

Molto raramente: reazioni tromboemboliche, come infarto del miocardio, ictus, embolia polmonare e trombosi venosa profonda.

Casi di sindrome da danno polmonare acuto post-trasfusionale (TRALI).

Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare

Le tabelle 3 e 4 contengono informazioni classificate per classi di sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA (utilizzando i termini di primo livello). La tabella 3 riporta gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici, mentre la tabella 4 quelli osservati nel periodo post-commercializzazione.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (> 1/10), frequente (da > 1/100 a < 1/10), non frequente (da > 1/1000 a < 1/100), raro (da > 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (sulla base dei dati disponibili non è possibile stimare la frequenza).

All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3

Frequenza delle reazioni avverse (RA) negli studi clinici del farmaco Kiovig
Classe di sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Bronchite, nasofaringite	Comune
	Sinusite cronica, micosi, infezione, infezione renale, sinusite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione del tratto urinario, infezione batterica del tratto urinario, meningite asettica	Non comune
Disturbi del sangue e del sistema linfatico	Anemia, linfadenopatia	Comune
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità, reazione anafilattica	Non comune
Disturbi del sistema endocrino	Disturbi della tiroide	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell'appetito	Comune
Disturbi psichiatrici	Insonnia, ansia	Comune
	Irritabilità	Non comune
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea	Molto comune
	Vertigine, emicrania, parestesia, ipoestesia	Comune
	Amnesia, disartria, alterazione del gusto, alterazione dell'equilibrio, tremore	Non comune
Disturbi dell'occhio e del sistema oculare	Congiuntivite	Comune
	Dolore oculare, edema oculare	Non comune
Disturbi dell'orecchio e del labirinto	Vertigine, liquido nell'orecchio medio	Non comune
Disturbi cardiaci	Tachicardia	Comune
Disturbi vascolari	Ipertensione arteriosa	Molto comune
	Pallore, vampate di calore	Comune
	Freddo agli arti, flebite	Non comune
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Tosse, rinite, asma, congestione nasale, dolore orofaringeo, dispnea	Comune
	Edema orofaringeo	Non comune
Disturbi gastrointestinali	Nausea	Molto comune
	Diarrhea, vomito, dolore addominale, dispepsia	Comune
	Distensione addominale	Non comune
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Molto comune
	Lesione cutanea, prurito, orticaria, dermatite, eritema	Comune
	Edema angioneurotico, orticaria acuta, sudore freddo, reazione di fotosensibilità, sudorazione notturna, iperidrosi	Non comune
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore alla schiena, artralgia, dolore agli arti, mialgia, crampi muscolari, debolezza muscolare	Comune
	Scatto muscolare	Non comune
Disturbi renali e urinari	Proteinuria	Non comune
Condizioni generali e alterazioni al sito di somministrazione	Reazioni al sito di somministrazione (ad esempio dolore, edema, reazione, prurito al sito di infusione), piressia, affaticamento	Molto comune
	Brividi, edema, sintomi simil-influenzali, disagio toracico, dolore toracico, astenia, malessere, rigidità muscolare	Comune
	Sensazione di oppressione toracica, sensazione di calore, sensazione di bruciore, gonfiore	Non comune
Esami di laboratorio	Aumento del colesterolo ematico, aumento della creatinina ematica, aumento dell'urea ematica, diminuzione dei leucociti ematici, aumento dell'alanina aminotransferasi, ematocrito ridotto, diminuzione dei globuli rossi ematici, aumento della frequenza respiratoria	Non comune

Tabella 4

Effetti indesiderati (EI) registrati durante il periodo post-marketing
Classe di sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA	Effetto indesiderato	Frequenza
Disturbi del sistema emolinfopoietico	Emolisi	Sconosciuta
Disturbi del sistema immunitario	Shock anafilattico	Sconosciuta
Disturbi del sistema nervoso	Attacco ischemico transitorio, ictus	Sconosciuta
Disturbi cardiaci	Infarto del miocardio	Sconosciuta
Disturbi vascolari	Ipotensione, trombosi venosa profonda	Sconosciuta
Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino	Embolia polmonare, edema polmonare	Sconosciuta
Esami di laboratorio	Test diretto di Coombs positivo, ridotta saturazione di ossigeno	Sconosciuta
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedura di somministrazione	Sindrome da lesione polmonare acuta post-trasfusionale	Sconosciuta

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Tremori muscolari e debolezza sono stati osservati solo in pazienti con immunodeficienza da trasfusione.

Bambini

Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi che negli adulti.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Per informazioni sulla sicurezza riguardo agli agenti trasmissibili, vedere la sezione «Informazioni particolari di impiego».

Periodo di validità

2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare. Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali né con qualsiasi altro preparato di immunoglobulina G umana.

Confezionamento

1 flacone con soluzione per infusione da 1 g/10 ml, 2,5 g/25 ml, 5 g/50 ml, 10 g/100 ml, 20 g/200 ml o 30 g/300 ml per confezione.

Categoria di vendita

Sotto prescrizione medica.

Produttori

Baxalta Belgium Manufacturing SA.

Sede e indirizzo dei produttori

Boulevard René Brancart 80, Lessines, 7860, Belgio.