Ketorolac Grindex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE KETOROLAC GRINDEKS (KETOROLAC GRINDEKS)

Composizione:

Principio attivo: ketorolac;

1 ml di soluzione (1 fiala) contiene 30 mg di ketorolac trometamolo;

Eccipienti: sodio cloruro, alcool etilico (96%), edetato di sodio, soluzione 5 M di idrossido di sodio/soluzione 5 M di acido cloridrico fino a pH 6,9 ‒ 7,9, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido di colore giallo paglierino.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antinfiammatori e antireumatici non steroidei; derivati dell'acido acetico e composti affini.

Codice ATC M01AB15.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il ketorolac trometamolo è un potente analgesico appartenente al gruppo dei farmaci antiinfiammatori non steroidei. Non è un oppioide e pertanto non agisce sui recettori degli oppiacei. L'effetto analgesico del ketorolac si basa sulla sua capacità di inibire la sintesi dell'enzima cicloossigenasi. Di conseguenza, nei tessuti dell'organismo non si formano prostaglandine, sostanze che favoriscono l'insorgenza di infiammazione, febbre e dolore. Quando somministrato in dosi che garantiscono analgesia, il ketorolac esercita un effetto antinfiammatorio minimo. La forma biologicamente attiva è la forma S del ketorolac.

Non possiede attività sedativa né ansiolitica.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione intramuscolare, il ketorolac trometamolo viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione massima media nel plasma (Cmax) è di 2,2 µg/ml, raggiunta circa 50 minuti dopo la somministrazione di una dose singola di 30 mg. In volontari sani, la clearance totale è di 0,023 l/ora/kg e la semivita di eliminazione è di 5,3 ore.

Dopo somministrazione endovenosa di 10 mg, la concentrazione massima media del ketorolac nel plasma (Cmax) è di 2,4 µg/ml, raggiunta mediamente entro 5,4 minuti dall'infusione. La semivita terminale di eliminazione dal plasma (t½) è di 5,1 ore, il volume di distribuzione medio è di 0,15 l/kg e la clearance plasmatica totale è di 0,35 ml/min/kg.

La farmacocinetica del ketorolac è lineare. La concentrazione di equilibrio nel plasma viene raggiunta entro un giorno con somministrazione di ketorolac trometamolo ogni 6 ore. Dopo somministrazione di dosi ripetute, la clearance non cambia.

Il grado di legame del ketorolac alle proteine plasmatiche è mediamente del 99,2% e non dipende dalla concentrazione. Il ketorolac attraversa debolmente la barriera emato-encefalica. Il ketorolac attraversa la barriera placentaria ed è escreto in piccola quantità nel latte materno.

Biotrasformazione ed eliminazione

Il ketorolac e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso i reni: mediamente il 91,4% della dose somministrata viene escreta nelle urine e il 6,1% nelle feci.

Gruppi di pazienti particolari

Nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale si osserva una riduzione della clearance totale e un aumento della semivita di eliminazione del farmaco.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Viene utilizzato per un breve periodo nel trattamento del dolore postoperatorio moderato e intenso.

Il trattamento deve essere iniziato esclusivamente in ospedale. La durata massima di utilizzo è di 2 giorni.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, o ad altri FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei);
• reazioni allergiche all'acido acetilsalicilico o ad altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, che possono manifestarsi con asma, rinite, angioedema o orticaria (si possono osservare reazioni gravi simili ad anafilassi);
• asma bronchiale in anamnesi;
• sindrome completa o parziale da polipi nasali, angioedema o broncospasmo;
• ulcera gastrica attiva o emorragia gastrointestinale, ulcera o perforazione in anamnesi;
• insufficienza cardiaca grave, insufficienza renale grave o insufficienza epatica grave;
• alterazioni moderate o gravi della funzionalità renale (creatinina plasmatica > 160 µmol/l);
• ipovolemia o disidratazione di qualsiasi origine;
• uso di acido acetilsalicilico;
• trattamento concomitante con altri FANS, pentossifillina, probenecide o sali di litio;
• uso di anticoagulanti (ad esempio warfarin), anche a basse dosi (2500–5000 UI ogni 12 ore) di eparina;
• emorragia cerebrovascolare o sospetto di emorragia cerebrovascolare;
• intervento chirurgico recente con elevato rischio di emorragia o alterazione dell'omeostasi;
• diatesi emorragica, compresa alterazione della coagulazione;
• durante il periodo di gravidanza, durante il parto e l’allattamento al seno;
• nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni.

Ketorolac è controindicato per l’uso profilattico prima di interventi chirurgici poiché ritarda l’aggregazione piastrinica; è anche controindicato durante l’intervento chirurgico a causa del rischio aumentato di emorragia.

La soluzione iniettabile di ketorolac è controindicata per somministrazione epidurale o intratecale poiché contiene alcol etilico.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Medicinali che non devono essere assunti contemporaneamente al medicinale Ketorolac Grindex

Altri FANS e aspirina

Ketorolac non deve essere assunto con altri FANS e con l’aspirina poiché potrebbero intensificarsi gli effetti indesiderati (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anticoagulanti

L’uso concomitante con FANS aumenta il rischio di emorragia. I FANS possono potenziare l’effetto degli anticoagulanti, ad esempio warfarin (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

L’uso concomitante di ketorolac e la profilassi con eparina a basse dosi (2500 – 5000 UI ogni 12 ore) non è stato ampiamente studiato, ma potrebbe essere associato a un rischio aumentato di emorragia. Ai pazienti che assumono anticoagulanti o eparina a basse dosi non deve essere somministrato ketorolac.

Probenecide

Ketorolac non deve essere utilizzato con probenecide poiché ritarda l’eliminazione di ketorolac e ne aumenta la concentrazione plasmica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pentossifillina

Ketorolac non deve essere assunto contemporaneamente a pentossifillina poiché aumenta il rischio di emorragia (vedi sezione «Controindicazioni»).

Litio

L’uso concomitante con ketorolac può inibire la clearance renale del litio, aumentare la concentrazione plasmatica di litio e la tossicità del litio (vedi sezione «Controindicazioni»).

Mifepristone

L’uso di FANS non è raccomandato da otto a dodici giorni dopo l’interruzione del trattamento con mifepristone, poiché i FANS riducono l’effetto di quest’ultimo.

Medicinali che devono essere assunti con cautela in combinazione con il medicinale Ketorolac Grindex

Agenti antitrombotici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Agenti trombolitici

L’assunzione concomitante con FANS aumenta il rischio di emorragia.

Corticosteroidi

Aumenta il rischio di ulcera e di emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Agenti antiipertensivi e diuretici

L’effetto di questi medicinali è ridotto quando somministrati contemporaneamente a ketorolac. Ketorolac e altri FANS possono ridurre l’effetto antiipertensivo dei beta-bloccanti, degli inibitori dell’ACE (enzima di conversione dell’angiotensina) e degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina-II, nonché aumentare il rischio di alterazione della funzionalità renale; ciò riguarda in particolare i pazienti con volume ematico ridotto o i pazienti anziani. Pertanto, questa combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere attentamente monitorati e la funzionalità renale deve essere controllata periodicamente all’inizio e alla fine della terapia concomitante, in particolare quando vengono utilizzati diuretici e inibitori dell’ACE.

L’uso concomitante con diuretici può ridurre l’effetto diuretico e aumentare il rischio di nefrotossicità dei FANS (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Furosemide

In volontari sani con normale volume ematico, ketorolac riduce l’effetto diuretico del furosemide di circa il 20%; pertanto, particolare attenzione è necessaria quando si prescrive ketorolac a pazienti con scompenso cardiaco.

Glicosidi cardiaci

I FANS, assunti contemporaneamente ai glicosidi cardiaci, possono aggravare l’insufficienza cardiaca, ridurre la velocità di filtrazione glomerulare e aumentare la concentrazione plasmatica dei glicosidi cardiaci.

Metotrexato

Poiché i FANS possono ridurre la funzionalità renale, diminuendo così la clearance del metotrexato, è possibile un aumento della sua tossicità.

Ciclosporina

Come per altri FANS, l’uso concomitante con ciclosporina richiede cautela a causa dell’aumentato rischio di nefrotossicità.

Tacrolimus

I FANS possono aumentare il rischio di nefrotossicità.

Agenti antibatterici

Nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali appartenenti al gruppo delle chinoloni, aumenta il rischio di convulsioni.

Agenti antivirali

L’uso concomitante con zidovudina aumenta il rischio di tossicità ematologica; ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica dei FANS.

Agenti antiepilettici

I FANS potenziano l’effetto della fenitoina.

Agenti antidiabetici

I FANS possono potenziare l’effetto dei derivati delle sulfoniluree.

Miorelassanti

I FANS possono ridurre l’eliminazione del baclofen (aumenta il rischio di tossicità).

Ketorolac si lega fortemente alle proteine plasmatiche (in media al 99,2%), e il legame non dipende dalla concentrazione (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Ketorolac non influenza il legame del digossina alle proteine plasmatiche. Studi in vitro mostrano che, in presenza di concentrazioni terapeutiche (300 µg/ml) di salicilati, così come a concentrazioni superiori, il grado di legame di ketorolac alle proteine plasmatiche diminuisce dal 99,2 al 97,5%. Digossina, warfarin, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide, alle concentrazioni terapeutiche, non alterano il legame di ketorolac alle proteine ematiche. Poiché ketorolac è un farmaco ad azione potente e la sua concentrazione plasmatica è bassa, è improbabile che possa spiazzare in modo significativo altri medicinali dai legami con le proteine plasmatiche.

Non vi sono evidenze che ketorolac induca o inibisca gli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo dello stesso ketorolac o di altri farmaci. È quindi improbabile che ketorolac possa modificare la farmacocinetica di altri medicinali.

L’uso di ketorolac per alleviare il dolore postoperatorio riduce la necessità di utilizzare contemporaneamente analgesici oppioidi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medico deve sapere che in alcuni pazienti il dolore potrebbe non diminuire entro 30 minuti o anche più a lungo dopo la somministrazione parenterale del farmaco.

Si deve evitare l'uso concomitante di ketorolac e di altri FANS, così come di inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (vedi sezione «Controindicazioni»).

Gli effetti indesiderati del farmaco possono essere ridotti utilizzando la dose efficace più bassa per il minor tempo possibile necessario al controllo dei sintomi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) l'uso dei FANS provoca più frequentemente effetti indesiderati, specialmente emorragia e perforazione del tratto gastrointestinale, anche con esito fatale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'aumento di questo tipo di rischio, correlato all'età, è caratteristico dell'uso di tutti i FANS. Rispetto ai pazienti più giovani, in questi pazienti si osserva un aumento del tempo di dimezzamento plasmatico e una riduzione del clearance plasmatico. Pertanto, nei pazienti anziani non si raccomanda di somministrare una dose giornaliera totale superiore a 60 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Emorragia, ulcera e perforazione del tratto gastrointestinale (TGI)

Sono stati riportati casi di emorragia, ulcera e perforazione del tratto gastrointestinale (anche con esito fatale) in relazione all'uso di tutti i FANS. Tali segnalazioni indicano che tali effetti indesiderati possono verificarsi indipendentemente dalla durata del trattamento con FANS. Possono manifestarsi sintomi premonitori, ma non sempre, e gli effetti indesiderati possono verificarsi anche in pazienti senza precedenti disturbi gastrointestinali.

I dati epidemiologici indicano che, rispetto ad alcuni altri FANS, l'uso di ketorolac (soprattutto al di fuori delle indicazioni approvate e/o per un periodo prolungato) può essere associato a un aumento del rischio di disturbi degli organi del sistema digestivo (vedi sezioni «Indicazioni», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»).

L'uso di dosi elevate di FANS aumenta il rischio di emorragia, ulcera e perforazione del tratto gastrointestinale. Il rischio di tali effetti indesiderati è maggiore nei pazienti con ulcera in anamnesi, specialmente se si sono verificate complicanze come emorragia o perforazione (vedi sezione «Controindicazioni»), nonché nei pazienti anziani. Il rischio di sviluppare gravi emorragie gastrointestinali dipende dalla dose del farmaco. Il trattamento di tali pazienti deve iniziare con la dose più bassa possibile di FANS. In questi casi, e anche in caso di uso di aspirina a basso dosaggio o di altri farmaci che possono aumentare il rischio di effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale, si deve attentamente considerare la necessità di associare ai FANS agenti gastroprotettori, come il misoprostolo o un inibitore della pompa protonica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti (soprattutto anziani) con disturbi gastrointestinali diagnosticati in anamnesi devono riferire qualsiasi sintomo addominale (soprattutto emorragia gastrointestinale). Tali sintomi richiedono particolare attenzione all'inizio del trattamento.

Si deve prestare cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono aumentare il rischio di ulcera ed emorragia, come corticosteroidi orali, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antitrombotici (ad esempio aspirina) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso di ketorolac nei pazienti che assumono anticoagulanti (ad esempio warfarin) è controindicato.

Se in un paziente in trattamento con ketorolac si diagnostica un'emorragia o un'ulcera gastrointestinale, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto.

I pazienti con malattia gastrointestinale diagnosticata in anamnesi (colite ulcerosa, malattia di Crohn) devono usare i FANS con cautela, poiché potrebbe verificarsi un peggioramento della malattia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I FANS, inclusi il ketorolac, possono essere associati a un aumento del rischio di rottura dell'anastomosi gastrointestinale. Si raccomanda un attento monitoraggio medico e cautela nell'uso di ketorolac dopo interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale.

Reazioni anafilattiche (simili ad anafilattiche)

Reazioni anafilattiche (simili ad anafilattiche) (come anafilassi, broncospasmo, arrossamento, eruzioni cutanee, ipotensione arteriosa, edema della laringe ed edema angioneurotico) possono manifestarsi sia in pazienti con ipersensibilità precedentemente diagnosticata all'acido acetilsalicilico, ad altri FANS o al ketorolac per via endovenosa, sia in pazienti in cui precedentemente non sono state osservate reazioni di ipersensibilità. Tali reazioni possono verificarsi in soggetti con edema angioneurotico, reazioni broncospastiche in anamnesi (ad esempio asma) o polipi nasali. Queste reazioni anafilattiche possono avere esito fatale. Pertanto, ketorolac non deve essere somministrato a pazienti con asma in anamnesi e a pazienti con sindrome completa o parziale da polipi nasali, edema angioneurotico o broncospasmo (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetto sulla funzione renale

Sono stati riportati casi in cui farmaci che inibiscono la biosintesi delle prostaglandine (tra cui i FANS) possono aggravare la nefrotossicità, causare nefrite glomerulare, nefrite interstiziale, necrosi papillare renale, sindrome nefrotica e insufficienza renale acuta.

I pazienti con alterazioni della funzione renale, cardiaca o epatica devono essere trattati con cautela, poiché l'uso di FANS può causare un peggioramento della funzione renale. Come altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, ketorolac può aumentare i livelli ematici di urea, creatinina e ioni potassio; le alterazioni rispetto ai valori normali possono verificarsi anche dopo una singola dose.

Poiché ketorolac e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso i reni, non deve essere somministrato a pazienti con compromissione renale moderata o grave (creatinina ematica >160 µmol/l) (vedi sezione «Controindicazioni»). Nei pazienti con lieve compromissione renale si devono usare dosi ridotte (non più di 60 mg al giorno per via intramuscolare o endovenosa) e si deve monitorare periodicamente la funzione renale.

Si deve prestare cautela nei pazienti in cui, a causa di malattia, può verificarsi una riduzione del volume ematico e/o del flusso ematico renale, in cui le prostaglandine svolgono un ruolo importante nel mantenimento della perfusione. In tali pazienti, l'uso di FANS può causare un'inibizione dose-dipendente della sintesi delle prostaglandine e insufficienza renale. I pazienti a rischio più elevato sono quelli con riduzione del volume ematico dovuta a perdita ematica o grave disidratazione, pazienti con compromissione renale, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, pazienti anziani e pazienti in trattamento con diuretici. Dopo l'interruzione della terapia con FANS, lo stato dei pazienti di solito si normalizza. Un'inadeguata trasfusione di liquidi/sangue durante interventi chirurgici, seguita da ipovolemia, può causare disfunzione renale aggravata dall'assunzione di ketorolac. Si deve correggere la riduzione del volume del liquido interstiziale; è necessario un attento monitoraggio dei livelli ematici di urea e creatinina e dell'escrezione urinaria finché il volume ematico non torna alla normalità. Nei pazienti sottoposti a dialisi renale, il clearance di ketorolac è circa due volte inferiore alla norma e il tempo di dimezzamento terminale di eliminazione è aumentato di circa tre volte.

Effetto sulla funzione epatica

Nei pazienti con funzione epatica compromessa a causa di cirrosi, il clearance di ketorolac e il tempo di dimezzamento terminale di eliminazione non subiscono variazioni clinicamente significative.

È possibile un aumento di uno o più parametri dei test epatici. Tali alterazioni possono essere transitorie, rimanere invariate o progredire se il trattamento prosegue. Negli studi clinici controllati, meno dell'1% dei pazienti ha mostrato un aumento delle transaminasi (ALT e AST) superiore a tre volte il valore normale. Se compaiono sintomi clinici che indicano un'alterazione della funzione epatica o manifestazioni sistemiche evidenti, l'uso di ketorolac deve essere interrotto.

Alterazioni del sistema cardiovascolare e della circolazione cerebrale

Sono state riportate associazioni tra l'uso di FANS e ritenzione idrica e edema. Pertanto, i pazienti con ipertensione arteriosa diagnosticata e/o insufficienza cardiaca congestizia lieve o moderata richiedono un'adeguata sorveglianza e consulenza medica.

Studi clinici ed evidenze epidemiologiche indicano che l'uso di alcuni FANS (soprattutto a dosi elevate e per periodi prolungati) può essere associato a un lieve aumento del rischio di trombosi arteriosa (ad esempio infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere tale rischio anche con l'uso di ketorolac.

In caso di ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica diagnosticata, malattia delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare, ketorolac può essere prescritto solo dopo un'attenta valutazione della necessità del trattamento. Tale valutazione è necessaria anche nei casi in cui si prevede di iniziare un trattamento prolungato in pazienti con fattori di rischio cardiovascolari (come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo).

Manifestazioni ematologiche

Ketorolac non deve essere somministrato a pazienti con alterazioni della coagulazione. Nei pazienti che assumono anticoagulanti, il rischio di emorragia aumenta con l'uso concomitante di ketorolac. L'uso concomitante di ketorolac e l'uso profilattico di eparina a basse dosi (2500–5000 UI ogni 12 ore) non è stato ampiamente studiato, ma potrebbe essere associato a un aumento del rischio di emorragia. Non si deve somministrare ketorolac a pazienti che assumono anticoagulanti o che assumono eparina a basse dosi (vedi sezione «Controindicazioni»). Durante il trattamento con ketorolac, è necessario un attento monitoraggio dei pazienti che assumono qualsiasi altro farmaco che influisca sull'emeostasi. Studi clinici hanno dimostrato che la frequenza di emorragia postoperatoria è inferiore all'1%.

Ketorolac ritarda l'aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di emorragia. Nei pazienti con emeostasi normale, la durata dell'emorragia aumenta, ma non supera i limiti normali (da 2 a 11 minuti). A differenza dell'effetto prolungato dell'aspirina, la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24–48 ore dall'interruzione di ketorolac.

Sono stati riportati casi di emorragia da ferite postoperatorie, associati alla somministrazione parenterale urgente di ketorolac durante interventi chirurgici. Pertanto, ketorolac non deve essere somministrato a pazienti sottoposti a interventi chirurgici ad alto rischio di emorragia o con emostasi incompleta (vedi sezione «Controindicazioni»). Si deve prestare cautela quando un emostasi stabile è fondamentale, ad esempio in interventi chirurgici estetici o ambulatoriali, resezione della prostata o tonsillectomia. Con l'uso di ketorolac si possono verificare ematomi e altri segni di emorragia da ferite, nonché emorragia nasale.

Nella prescrizione di ketorolac si deve considerare la sua somiglianza con altri FANS inibitori della cicloossigenasi e il potenziale rischio di emorragia, specialmente nei pazienti anziani.

Ketorolac non possiede proprietà sedative o ansiolitiche, pertanto non viene prescritto per il trattamento preoperatorio quando è necessaria un'azione di questo tipo per potenziare l'anestesia.

Reazioni cutanee

In rari casi, sono state riportate gravi reazioni cutanee (alcune con esito fatale) in seguito all'uso di FANS, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di effetti indesiderati è più elevato all'inizio del trattamento. L'uso di ketorolac deve essere interrotto se compaiono eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Lupus eritematoso sistemico (LES) e malattia mista del tessuto connettivo

Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) e malattia mista del tessuto connettivo, è possibile un aumento del rischio di sviluppare meningite asettica.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene il 11,89% in volume di alcol etilico (alcool), pari a una dose fino a 100 mg, corrispondente a 2,47 ml di birra o 1,03 ml di vino.

Si deve prestare cautela nell'assunzione del medicinale nei bambini di età superiore ai 16 anni e nei gruppi a rischio: pazienti con malattia epatica o epilessia. Il medicinale è dannoso per le persone affette da alcolismo.

1 ml di soluzione iniettabile di ketorolac trometamolo contiene 1,72 mg di sodio, ovvero il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non è stata dimostrata la sicurezza dell'uso durante la gravidanza. È stato dimostrato che ketorolac attraversa la barriera placentare e raggiunge anche il feto. Per questo motivo, ketorolac trometamolo è controindicato durante la gravidanza e il parto.

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell'embrione/feto. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumenta da meno dell'1% a circa l'1,5%. Si ritiene che questo rischio aumenti con l'aumentare della dose e della durata del trattamento. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine porta a un aumento della perdita dell'ovocita fecondato prima dell'impianto e all'interruzione della gravidanza dopo l'impianto, nonché a un aumento del rischio di mortalità embrionale e fetale. Inoltre, sono stati riportati casi di sviluppo più frequente di diverse anomalie, comprese anomalie cardiovascolari, in animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante il periodo di organogenesi.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso di ketorolac può causare oligoidramnios a causa di disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati casi di restringimento del dotto arterioso dopo il trattamento nel secondo trimestre di gravidanza, la maggior parte dei quali si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono comportare rischi per il feto:

• tossicità cardiopolmonare (restringimento prematuro/chiusura del ductus arteriosus e ipertensione polmonare);
• alterazione della funzione renale, che può progredire fino all'insufficienza renale con sviluppo di oligohydramnion (riduzione del liquido amniotico) (vedi sopra).

A loro volta, alla fine della gravidanza, questi farmaci possono comportare rischi per madre e neonato:

• potenziale prolungamento del tempo di emorragia a causa dell'effetto antiaggregante, che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
• inibizione delle contrazioni uterine, che può portare a ritardo del parto o a un travaglio prolungato.

Pertanto, l'uso di ketorolac è controindicato durante tutta la gravidanza.

Allattamento.

Ketorolac è stato riscontrato in concentrazioni minime nel latte materno. Durante l'allattamento, ketorolac non deve essere usato.

Fertilità.

Con l'uso di altri inibitori della cicloossigenasi/prostaglandine, l'uso di ketorolac può avere effetti negativi sulla fertilità; non è raccomandato per le donne che desiderano una gravidanza. Le donne con problemi di concepimento o sottoposte a indagini per infertilità devono interrompere l'uso di ketorolac.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Alcuni pazienti durante il trattamento con ketorolac possono manifestare capogiri, affaticamento, sonnolenza, vertigini, disturbi visivi, insonnia e depressione. In caso di comparsa di uno di questi sintomi, non si deve guidare veicoli né manovrare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Le dosi devono essere adattate in base all'intensità del dolore e alla risposta del paziente.

Gli effetti indesiderati possono essere ridotti utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve necessario per controllare i sintomi (vedere più avanti «Durata del trattamento» e la sezione «Avvertenze speciali»).

Adulti.

La dose iniziale raccomandata è di 10 mg. Se necessario, il trattamento può proseguire con somministrazioni di 10–30 mg ogni 4–6 ore. All'inizio del periodo postoperatorio, se necessario, il trometamolo chetorolaco può essere somministrato ogni 2 ore. In caso di dolore molto intenso, la dose iniziale può essere di 30 mg. Si deve sempre somministrare la dose efficace più bassa possibile.

La dose giornaliera massima non deve superare i 90 mg negli adulti e i 60 mg negli anziani, nei pazienti con compromissione della funzione renale e nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg (vedere oltre). La durata massima del trattamento non deve superare 2 giorni (vedere oltre «Durata del trattamento»).

Contemporaneamente alle iniezioni di soluzione di trometamolo chetorolaco, possono essere somministrati oppioidi (ad esempio morfina, petidina) per ottenere un'analgesia ottimale all'inizio del periodo postoperatorio, quando il dolore è più intenso. Il trometamolo chetorolaco non compete con gli oppioidi per il legame ai recettori e non potenzia l'iperventilazione da oppioidi né la sedazione tipica dei farmaci narcotici. In combinazione con la forma parenterale di chetorolaco, di solito vengono utilizzate dosi giornaliere più basse di oppioidi rispetto al loro utilizzo isolato; tuttavia, in caso di piccole procedure chirurgiche ambulatoriali, si deve considerare il rischio di effetti indesiderati da oppioidi.

Nei pazienti che ricevono iniezioni di trometamolo chetorolaco e che vengono passati alla forma orale, la dose giornaliera totale combinata non deve superare i 90 mg (60 mg per pazienti anziani, pazienti con compromissione della funzione renale e pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg). Quando si passa alla forma orale, la dose orale giornaliera non deve superare i 40 mg. Si raccomanda di passare alla forma orale il più rapidamente possibile.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore a 65 anni, la dose deve essere ridotta. La dose giornaliera totale non deve superare i 60 mg (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Nei pazienti anziani il rischio di effetti indesiderati è aumentato; pertanto, si deve utilizzare la dose efficace più bassa possibile per il periodo di tempo più breve. Durante il trattamento con FANS, si deve monitorare regolarmente la funzione gastrointestinale a causa del rischio di emorragie.

Pazienti con compromissione della funzione renale

Nei pazienti con lieve compromissione della funzione renale, la dose di trometamolo chetorolaco deve essere ridotta. La dose giornaliera massima non deve superare i 60 mg. Il trometamolo chetorolaco è controindicato nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Non è necessario un aggiustamento della dose. Tuttavia, si deve usare cautela nella somministrazione del farmaco ai pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg

La dose di trometamolo chetorolaco deve essere ridotta nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg.

La dose giornaliera massima non deve superare i 60 mg per via intramuscolare o endovenosa.

Durata del trattamento

La durata massima del trattamento continuativo con trometamolo chetorolaco somministrato per via intramuscolare o endovenosa più volte al giorno non deve superare i 2 giorni, poiché con l'aumentare della durata del trattamento aumenta il rischio di effetti indesiderati. Non esiste esperienza sufficiente sull'uso prolungato del trometamolo chetorolaco, poiché nella maggior parte dei pazienti la terapia viene proseguita con la forma orale o il trattamento viene interrotto.

Modalità di somministrazione

Il trometamolo chetorolaco viene somministrato per via intramuscolare o endovenosa. In caso di somministrazione endovenosa, l'iniezione deve durare almeno 15 secondi; per via intramuscolare, il farmaco deve essere iniettato lentamente e in profondità nel muscolo.

La velocità di insorgenza dell'effetto analgesico è simile per via intramuscolare e endovenosa, circa 30 minuti. L'effetto analgesico massimo si raggiunge entro 1–2 ore. La durata media dell'analgesia è di 4–6 ore.

Bambini.

Non esistono dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia dell'uso del chetorolaco nei bambini; pertanto, questo farmaco non deve essere utilizzato in bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni.

Negli adolescenti di età compresa tra i 16 e i 18 anni, il chetorolaco viene utilizzato come negli adulti.

Sovradosaggio.

I sintomi di sovradosaggio acuto da FANS includono: letargia, sonnolenza, nausea, vomito, dolore epigastrico. Possibili emorragie gastrointestinali, ipertensione, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria, coma (raramente).

Sintomi di sovradosaggio dopo somministrazione di una dose singola di chetorolaco: dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcera peptica e/o gastrite erosiva e disfunzione renale, che scompaiono dopo l'interruzione del farmaco.

Dopo somministrazione di 360 mg di chetorolaco per via intramuscolare nell'arco di cinque giorni, sono stati osservati dolore addominale e ulcere peptiche, che sono guarite dopo l'interruzione del farmaco. In caso di sovradosaggio, possono verificarsi anche nausea, cefalea, vertigini, alterazioni dell'orientamento, acufene e iperventilazione. Sono stati riportati tentativi di suicidio. In caso di sovradosaggio intenzionale, può verificarsi acidosi metabolica.

Trattamento: sintomatico. Non esiste un antidoto specifico. Entro un'ora dalla somministrazione orale del farmaco in dosi potenzialmente tossiche, può essere somministrato carbone attivo; dopo somministrazione in dosi potenzialmente letali, può essere effettuato lavaggio gastrico. Si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e il controllo della funzione epatica e renale. In caso di convulsioni prolungate, è indicato il trattamento con diazepam per via endovenosa. L'emodialisi è scarsamente efficace.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati verificatisi con frequenza superiore ai casi isolati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza, utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico

Comune: edema delle dita delle mani, delle caviglie e/o dei piedi.

Non comune: emorragia postoperatoria dalle ferite, ematomi, epistassi.

Infezioni e infestazioni

Frequenza non nota: meningite asettica (in particolare in pazienti con malattie autoimmuni come lupus eritematoso sistemico, malattia mista del tessuto connettivo), con sintomi quali rigidità nucale, cefalea, nausea, vomito, febbre o alterazione dell'orientamento.

Dal sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità, non comune: anafilassi (possibile esito fatale), broncospasmo, edema della laringe, ipotensione, arrossamento cutaneo ed eruzioni cutanee.

Tali reazioni possono verificarsi in soggetti con anamnesi di angioedema e reazioni broncospastiche (ad esempio con asma o polipi nasali).

Dal metabolismo e nutrizione

Comune: aumento di peso, anoressia.

Dal sistema psichico

Non comune: sonnolenza, alterazione del pensiero, difficoltà di concentrazione, allucinazioni.

Frequenza non nota: insonnia, irrequietezza, nervosismo, eccitabilità, confusione mentale, depressione, euforia, delirio, reazioni psicotiche.

Dal sistema nervoso

Non comune: cefalea, convulsioni.

Frequenza non nota: vertigini, alterazione del gusto, pararestesia, ipercinesia.

Da organi della vista

Non comune: disturbi della vista.

Frequenza non nota: infiammazione del nervo ottico.

Da organi dell'udito e dell'equilibrio

Non comune: acufene, perdita dell'udito, vertigine.

Dal sistema cardiovascolare

Non comune: palpitazioni, dolore toracico.

Frequenza non nota: bradicardia.

L'uso di FANS è stato associato a segnalazioni di edema, ipertensione e insufficienza cardiaca.

Dal sistema emopoietico

Comune: ipertensione, ipotensione, arrossamento del viso, pallore.

Studi clinici ed epidemiologici indicano che l'uso di alcuni FANS (in particolare a dosi elevate e per periodi prolungati) può essere associato a un lieve aumento del rischio di trombosi arteriosa (ad esempio infarto del miocardio o ictus) (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino

Non comune: dispnea, asma, edema polmonare.

Dal tratto gastrointestinale

Gli effetti indesiderati più comuni sono quelli a carico del tratto gastrointestinale. Sono possibili ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale (melena, ematemesi), talvolta con esito fatale, specialmente nei pazienti anziani (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»). Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: nausea, vomito, diarrea, flatulenza, stitichezza, dispepsia, dolore addominale, stomatite ulcerosa, pancreatite, sensazione di bocca secca, esofagite, eruttazione, sensazione di pienezza gastrica, meteorismo, emorragia rettale, peggioramento del colite o della malattia di Crohn (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Non comune: gastrite.

Dal fegato e/o dalle vie biliari

Non comune: ittero colestatico, epatite.

Frequenza non nota: insufficienza epatica.

Da cute e tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, porpora.

Non comune: orticaria, dermatite esfoliativa.

Molto raro: reazioni cutanee bollose, compreso il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).

Frequenza non nota: fotosensibilità, eruzioni maculopapulari, erythema multiforme.

Dal sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenza non nota: alterazioni funzionali, mialgia.

Da reni e sistema urinario

Non comune: sindrome emolitico-uremica, insufficienza renale acuta.

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