Ketorolac-farmak

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Ketorolac-Farmak (Ketorolac-Farmak)

Composizione:

principio attivo: ketorolac;

1 ml di soluzione contiene ketorolac trometamolo 30 mg;

eccipienti: etanolo 96%, sodio cloruro, acido cloridrico diluito, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido limpido incolore o giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sull'apparato locomotore. Agenti antinfiammatori e antireumatici. Agenti antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Derivati dell'acido acetico e composti correlati. Ketorolac.

Codice ATC M01A B15.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il chetorolac trometamolo è un potente farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) che dimostra attività analgesica. Non è un oppioide e non ha effetti noti sui recettori oppioidi. Il suo meccanismo d'azione consiste nell'inibizione del sistema dell'enzima cicloossigenasi, che a sua volta inibisce la sintesi delle prostaglandine. A dosi analgesiche, il chetorolac trometamolo esercita solo un'azione antiinfiammatoria trascurabile.

Farmacocinetica

Somministrazione intramuscolare. Dopo somministrazione intramuscolare, il chetorolac trometamolo viene rapidamente e completamente assorbito; la concentrazione plasmatica media massima è di 2,2 µg/ml e viene raggiunta mediamente dopo 50 minuti a seguito di una dose singola di 30 mg. L'effetto dell'età e della funzionalità renale ed epatica sul tempo plasmatico finale di dimezzamento e sul chiarimento plasmatico medio totale è riportato nella tabella seguente (valutato dopo somministrazione intramuscolare di una dose singola di 30 mg di chetorolac).

Categoria di pazienti	Clearance totale (l/ora/kg) valore medio (intervallo)	Emivita terminale (ore) valore medio (intervallo)
Pazienti normali (n = 54)	0,023 (0,010–0,046)	5,3 (3,5–9,2)
Pazienti con compromissione epatica (n = 7)	0,029 (0,013–0,066)	5,4 (2,2–6,9)
Pazienti con insufficienza renale (n = 25) (creatinina sierica 160–430 µmol/l)	0,016 (0,005–0,043)	10,3 (5,9–19,2)
Pazienti in dialisi (n = 9)	0,016 (0,003–0,036)	13,6 (8,0–39,1)
Pazienti anziani sani (n = 13) (età media 72)	0,019 (0,013–0,034)	7,0 (4,7–8,6)

Uso endovenoso. Dopo la somministrazione endovenosa di una dose singola di 10 mg di chetorolac trometamolo, la concentrazione plasmatica media massima raggiunta è stata di 2,4 μg/ml in media dopo 5,4 minuti; il periodo di emivita terminale nel plasma è stato di 5,1 ore, il volume medio di distribuzione di 0,15 l/kg e la clearance plasmatica totale di 0,35 ml/min/kg.

La farmacocinetica del chetorolac nell'uomo dopo somministrazione singola o multipla è lineare. Le concentrazioni di equilibrio nel plasma vengono raggiunte dopo la somministrazione di una dose ogni 6 ore nell'arco di un giorno. Con l'uso prolungato, la clearance non cambia. La via principale di eliminazione del chetorolac e dei suoi metaboliti è quella renale: il 91,4 % (in media) della dose somministrata viene ritrovato nell'urina e il 6,1 % (in media) viene escreto con le feci.

Più del 99 % del chetorolac è legato alle proteine plasmatiche in un ampio intervallo di concentrazioni.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento sintomatico del dolore acuto postoperatorio di intensità da moderata a severa per un periodo di tempo limitato.

Il trattamento deve essere iniziato esclusivamente in ambiente ospedaliero. La durata massima del trattamento è di 2 giorni.

Controindicazioni

Ketorolac-farmak è controindicato:

• in pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità al ketorolac, a uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri FANS, nonché in pazienti con reazioni allergiche all’aspirina o ad altri inibitori della sintesi delle prostaglandine (in questi pazienti sono state osservate gravi reazioni anafilattiche). Tali reazioni comprendono asma, rinite, angioedema e orticaria;
• in pazienti con asma bronchiale in anamnesi;
• nei bambini di età inferiore ai 16 anni;
• in pazienti con ulcera peptica attiva, recente emorragia gastrointestinale, malattia ulcerosa o perforazione;
• in pazienti con insufficienza cardiaca grave, insufficienza epatica o renale;
• in pazienti con insufficienza renale moderata o grave (livello di creatinina nel siero superiore a 160 µmol/l) o in pazienti con rischio di sviluppare insufficienza renale a causa di riduzione del volume di liquidi o disidratazione;
• durante la gravidanza, il travaglio e il parto, nonché durante l’allattamento al seno;
• come analgesico profilattico preoperatorio (a causa dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica) e durante l’intervento chirurgico (a causa del rischio aumentato di emorragia);
• in pazienti con sospetta o confermata emorragia cerebrovascolare, in pazienti con emostasi incompleta, nonché in pazienti con alto rischio emorragico, come diatesi emorragiche (in particolare con alterazioni della coagulazione), a causa dell’inibizione della funzione piastrinica;
• in pazienti in trattamento con anticoagulanti, compresi warfarin e basse dosi di eparina (2500–5000 unità ogni 12 ore);
• in caso di trattamento concomitante con acido acetilsalicilico o altri FANS (inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2);
• per somministrazione neuroassiale (epidurale o intratecale) a causa della presenza di etanolo;
• in combinazione con oxpentifilina;
• in caso di trattamento concomitante con probenecid o sali di litio;
• in pazienti con sindrome completa o parziale di polipi nasali, angioedema o broncospasmo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il ketorolac si lega in misura elevata alle proteine plasmatiche (mediamente al 99,2%) e il suo legame non dipende dalla concentrazione.

Medicinali che non devono essere assunti contemporaneamente al ketorolac

Il ketorolac non deve essere utilizzato con farmaci contenenti acido acetilsalicilico o con altri FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, poiché ciò aumenta il rischio di effetti indesiderati gravi associati all’azione dei FANS.

Il ketorolac inibisce l’aggregazione piastrinica, riduce la concentrazione di trombossano e prolunga il tempo di sanguinamento. A differenza dell’effetto prolungato dell’aspirina sulla funzione piastrinica, dopo l’interruzione del ketorolac la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24–48 ore.

Non è raccomandata la combinazione di ketorolac con anticoagulanti come il warfarin, poiché l’uso concomitante di FANS e anticoagulanti può potenziare l’effetto anticoagulante.

Sebbene gli studi non indichino un grado significativo di interazione tra ketorolac e warfarin o eparina, l’uso concomitante di ketorolac e farmaci terapeutici che influenzano l’emostasi, inclusi dosaggi terapeutici di anticoagulanti (warfarin), basse dosi profilattiche di eparina (2500–5000 unità ogni 12 ore) e destrani, può essere associato a un rischio aumentato di emorragia.

Secondo dati disponibili, durante l’uso di alcuni inibitori della sintesi delle prostaglandine si osserva una riduzione della clearance renale del litio, con conseguente aumento della concentrazione plasmatica di litio. Durante il trattamento con ketorolac sono stati riportati casi di aumento della concentrazione plasmatica di litio.

L’uso concomitante di ketorolac e probenecid determina un aumento dei livelli plasmatici e della semivita (T½) del ketorolac. Pertanto, l’associazione di ketorolac e probenecid è controindicata.

I FANS non devono essere utilizzati entro 8–12 giorni dall’assunzione di mifepristone, poiché potrebbe ridursi l’efficacia di quest’ultimo.

L’associazione di ketorolac e oxpentifilina aumenta la predisposizione all’emorragia.

Medicinali da assumere con cautela in combinazione con ketorolac

Come tutti gli altri FANS, il ketorolac deve essere somministrato con cautela in concomitanza con corticosteroidi a causa del rischio aumentato di emorragia gastrointestinale.

L’uso concomitante di FANS con agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) aumenta il rischio di emorragia gastrointestinale.

È stato riportato che alcuni inibitori della sintesi delle prostaglandine riducono la clearance renale del metotrexato, aumentandone così la tossicità.

Il trometamolo di ketorolac non modifica il legame del digossina alle proteine plasmatiche. Negli studi in vitro, a concentrazioni terapeutiche di salicilati (300 µg/ml), il legame del ketorolac si riduceva da circa il 99,2% al 97,5%, dimostrando un potenziale raddoppio dei livelli di ketorolac non legato nel plasma. Le concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide non alterano il legame del ketorolac alle proteine plasmatiche.

Negli studi condotti su volontari sani con volume ematico normale, il ketorolac riduceva l’effetto diuretico del furosemide di circa il 20%; pertanto, particolare attenzione è richiesta quando si somministra ketorolac a pazienti con scompenso cardiaco.

L’uso concomitante con diuretici può ridurre l’effetto diuretico e aumentare il rischio di nefrotossicità dei FANS.

Come tutti gli altri FANS, il ketorolac deve essere somministrato con cautela in concomitanza con ciclosporina a causa del rischio aumentato di effetti nefrotossici.

Esiste anche un rischio di nefrotossicità quando i FANS sono utilizzati in associazione con tacrolimus.

I FANS possono attenuare l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. L’uso concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e/o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II con FANS aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile, in alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (ad esempio, pazienti disidratati o anziani). Pertanto, tali combinazioni devono essere utilizzate con cautela, specialmente negli anziani. È necessario un adeguato titolazione e un attento monitoraggio della funzionalità renale prima dell’inizio del trattamento concomitante e controlli periodici successivi.

I FANS possono peggiorare lo scompenso cardiaco, ridurre la velocità di filtrazione glomerulare e aumentare i livelli plasmatici di glicosidi cardiaci in caso di uso concomitante.

Quando il ketorolac viene utilizzato per alleviare il dolore postoperatorio, si riduce la necessità di analgesici oppioidi concomitanti.

Dati sperimentali indicano che i FANS aumentano il rischio di convulsioni associate all’assunzione di chinoloni. I pazienti che assumono FANS e chinoloni possono avere un rischio aumentato di sviluppare convulsioni.

L’uso concomitante di FANS con zidovudina aumenta il rischio di tossicità ematologica. Esiste un rischio aumentato di emartrosi ed ematomi nei pazienti con HIV affetti da emofilia e trattati contemporaneamente con zidovudina e ibuprofene.

Negli studi sugli animali e sull’uomo non sono state trovate evidenze che il trometamolo di ketorolac induca o inibisca gli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo del ketorolac stesso o di altri farmaci. Pertanto, è improbabile che il ketorolac influenzi la farmacocinetica di altri farmaci attraverso induzione o inibizione enzimatica.

Caratteristiche d'uso

I dati epidemiologici indicano che il ketorolac può essere associato a un elevato rischio di tossicità gastrointestinale grave rispetto ad altri FANS, in particolare quando utilizzato al di fuori delle indicazioni registrate e/o per un periodo prolungato.

I medici devono sapere che in alcuni pazienti l'effetto analgesico può manifestarsi solo dopo 30 minuti dall'amministrazione endovenosa o intramuscolare.

È necessario evitare l'uso concomitante di ketorolac con altri FANS, in particolare con inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2).

Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve necessario per controllare i sintomi.

Ulcerazioni, emorragie e perforazioni gastrointestinali

Durante l'uso di tutti i FANS sono stati osservati sanguinamenti, ulcere o perforazioni gastrointestinali, talvolta con esito fatale, indipendentemente dalla presenza di sintomi premonitori o di patologie gastrointestinali gravi in anamnesi.

In uno studio osservazionale post-marketing non randomizzato in ambito ospedaliero, si è riscontrato un aumento degli eventi emorragici gastrointestinali clinicamente significativi nei pazienti di età < 65 anni che ricevevano una dose giornaliera media > 90 mg di ketorolac per via intramuscolare, rispetto ai pazienti trattati con oppioidi per via parenterale.

Negli anziani si osserva un aumento della frequenza di reazioni avverse legate all'uso di FANS, in particolare emorragie e perforazioni gastrointestinali, talvolta con esito fatale.

Il rischio di emorragia, ulcera o perforazione gastrointestinale aumenta con l'assunzione di dosi elevate di FANS, compreso il ketorolac per via endovenosa. Il rischio aumenta anche nei pazienti con anamnesi di ulcera, specialmente con complicanze (emorragia o perforazione), e negli anziani. Il rischio di emorragie gastrointestinali clinicamente significative è dose-dipendente. A questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile. In tali casi, così come in caso di assunzione di aspirina in dosi basse o di altri farmaci che aumentano il rischio di disturbi gastrointestinali, si deve considerare l'aggiunta di agenti gastroprotettori, come il misoprostolo o gli inibitori della pompa protonica. L'aumento del rischio di emorragie e perforazioni gastrointestinali con l'età è caratteristico di tutti i FANS. Rispetto ai giovani, i pazienti anziani hanno un'emivita plasmatica più lunga e un clearance plasmatico ridotto del ketorolac. Si raccomanda di aumentare l'intervallo tra le somministrazioni.

I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con anamnesi di malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa, malattia di Crohn), poiché tali condizioni possono peggiorare. I pazienti con patologie gastrointestinali in anamnesi, specialmente gli anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (in particolare emorragie gastrointestinali), soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento. Se un paziente in trattamento con ketorolac per via endovenosa sviluppa emorragia o ulcere gastrointestinali, il trattamento deve essere interrotto.

Particolare cautela è richiesta nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci in grado di aumentare il rischio di ulcera o emorragia, ad esempio corticosteroidi per via orale, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o agenti antitrombotici (come l'aspirina).

L'uso concomitante con anticoagulanti (come il warfarin) è controindicato.

Come per altri FANS, la frequenza e la gravità delle complicanze gastrointestinali possono aumentare con l'aumentare della dose e della durata del trattamento con ketorolac per via endovenosa. Il rischio di emorragie gastrointestinali clinicamente significative è dose-dipendente. Ciò riguarda in particolare i pazienti anziani che ricevono una dose giornaliera media di ketorolac superiore a 60 mg/giorno. La presenza di ulcera peptica in anamnesi aumenta la probabilità di sviluppare complicanze gastrointestinali gravi durante la terapia con ketorolac.

I FANS, in particolare il ketorolac, possono essere associati a un aumento del rischio di insuccesso dell'anastomosi gastrointestinale. Si raccomanda un attento monitoraggio medico e cautela nell'uso del ketorolac dopo interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale.

Effetto sull'omeostasi ematica

I pazienti con alterazioni della coagulazione non devono ricevere il trattamento con ketorolac. L'uso concomitante di ketorolac in pazienti in terapia anticoagulante aumenta il rischio di emorragia. Non sono stati condotti studi dettagliati sull'uso concomitante di ketorolac con basse dosi profilattiche di eparina (2500–5000 unità ogni 12 ore) o con destrani, ma tale regime potrebbe comunque aumentare il rischio di emorragia. I pazienti già in trattamento con anticoagulanti o che necessitano di somministrazione di basse dosi di eparina non devono ricevere ketorolac. Nei pazienti che assumono altri farmaci che influiscono negativamente sull'omeostasi ematica, è necessario un attento monitoraggio durante l'amministrazione di ketorolac. Negli studi clinici controllati, la frequenza di emorragie postoperatorie clinicamente significative è stata inferiore all'1%.

Il ketorolac inibisce l'aggregazione piastrinica e prolunga il tempo di sanguinamento. Nei pazienti con normale coagulazione, il tempo di sanguinamento aumenta ma non supera il range normale (2–11 minuti). A differenza dell'effetto prolungato dell'aspirina sulla funzione piastrinica, dopo l'interruzione del ketorolac la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro 24–48 ore.

Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati episodi di emorragia da ferite postoperatorie associati all'amministrazione parenterale urgente di ketorolac per via endovenosa o intramuscolare durante l'intervento chirurgico. Pertanto, il ketorolac non deve essere somministrato a pazienti sottoposti a interventi chirurgici ad alto rischio emorragico o in cui non sia stata completamente arrestata l'emorragia. Si deve usare cautela quando un emostasi stabile è fondamentale, ad esempio in chirurgia estetica o ambulatoriale, resezione della prostata o tonsillectomia. Con l'uso di ketorolac sono state osservate ematomi e altri segni di emorragia da ferite, nonché epistassi. Nella prescrizione del ketorolac si deve considerare la sua somiglianza con altri FANS che inibiscono la cicloossigenasi e il potenziale rischio di emorragia, specialmente nei pazienti anziani.

Reazioni cutanee

Con l'uso di FANS sono stati riportati molto raramente gravi eventi cutanei, talvolta con esito fatale, inclusi dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Il rischio più elevato di queste reazioni si verifica all'inizio del trattamento, con manifestazioni solitamente entro il primo mese di terapia. L'uso di ketorolac deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o altri sintomi di ipersensibilità.

Lupus eritematoso sistemico e malattia mista del tessuto connettivo

Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) o malattia mista del tessuto connettivo esiste un rischio aumentato di sviluppare meningite asettica.

Ritenzione di sodio/liquidi, patologie cardiovascolari ed edemi periferici

Si deve usare cautela nei pazienti con anamnesi di ipertensione e/o insufficienza cardiaca, poiché sono stati riportati ritenzione di liquidi e edemi in relazione all'uso di FANS.

Ritenzione di liquidi, ipertensione ed edemi sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano FANS, in particolare ketorolac. Pertanto, il ketorolac deve essere usato con cautela in pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione o patologie simili.

Effetto sul sistema cardiovascolare e sulla circolazione cerebrale

È necessario un attento monitoraggio nei pazienti con ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca lieve o moderata in anamnesi, poiché sono stati riportati ritenzione di liquidi ed edemi durante la terapia con FANS.

Studi clinici ed epidemiologici indicano che l'uso di coxib e di alcuni FANS (soprattutto a dosi elevate) può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose (ad esempio infarto miocardico o ictus). Sebbene durante il trattamento con ketorolac non sia stato osservato un aumento della frequenza di eventi trombotici come l'infarto miocardico, i dati disponibili non sono sufficienti per escludere tale rischio.

Il ketorolac deve essere somministrato ai pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica conclamata, malattie delle arterie periferiche e/o vascolari cerebrali solo dopo un'attenta valutazione dei benefici e dei rischi. Analogamente, si deve considerare attentamente l'opportunità di prescrivere ketorolac a pazienti con fattori di rischio cardiovascolare (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete, fumatori).

Pazienti con alterazioni del sistema cardiovascolare, renale ed epatico

Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con patologie che possono portare a riduzione del volume ematico e/o del flusso renale, in cui le prostaglandine renali svolgono un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In tali casi, l'uso di FANS può causare una riduzione dose-dipendente della produzione di prostaglandine e indurre insufficienza renale acuta. Il rischio di questa reazione è maggiore nei pazienti con alterazioni dell'equilibrio idrico dovute a perdita di sangue o grave disidratazione, nei pazienti con compromissione renale ed epatica, insufficienza cardiaca, negli anziani e nei pazienti in trattamento con diuretici. In questi pazienti è necessario monitorare la funzionalità renale. Di solito, dopo l'interruzione del trattamento con FANS, le condizioni del paziente tornano a quelle precedenti il trattamento. Un'inadeguata correzione della perdita di liquidi/sangue durante l'intervento chirurgico, che causa ipovolemia, può portare a disfunzione renale, che può essere aggravata dall'uso di ketorolac. Si deve correggere la riduzione del volume extracellulare; è necessario un attento monitoraggio dei livelli di urea e creatinina nel siero e della diuresi fino al ripristino del volume ematico normale. Nei pazienti sottoposti a dialisi renale, il clearance del ketorolac è circa due volte inferiore al normale e il periodo di emivita terminale è aumentato di circa tre volte.

Effetto sui reni

Come per altri FANS, il ketorolac deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o con anamnesi di malattia renale, poiché è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine. È necessaria cautela poiché con l'uso di ketorolac e di altri FANS sono stati osservati effetti nefrotossici in pazienti con patologie che possono portare a riduzione del volume ematico e/o del flusso renale, in cui le prostaglandine renali svolgono un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale.

In tali casi, l'uso di FANS, in particolare del ketorolac, può causare una riduzione dose-dipendente della produzione di prostaglandine e indurre insufficienza renale acuta. I pazienti a rischio includono quelli con compromissione renale, ipovolemia, insufficienza cardiaca, compromissione epatica, pazienti in trattamento con diuretici e pazienti anziani. Di solito, dopo l'interruzione del trattamento con ketorolac o altri FANS, le condizioni del paziente tornano a quelle precedenti il trattamento.

Durante l'uso di ketorolac trometamolo, come per altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, sono stati riportati aumenti dei livelli sierici di urea, creatinina e potassio, anche dopo una singola dose.

Uso nei pazienti con compromissione renale: poiché il ketorolac trometamolo e i suoi metaboliti sono principalmente eliminati dai reni, il ketorolac non deve essere somministrato a pazienti con compromissione renale moderata o grave (creatinina sierica >160 µmol/l). Nei pazienti con lieve compromissione renale si raccomandano dosi inferiori (non più di 60 mg al giorno per via intramuscolare o endovenosa) e un controllo periodico della funzionalità renale.

Uso nei pazienti con malattie epatiche: nei pazienti con compromissione epatica dovuta a cirrosi, il clearance del ketorolac e il periodo di emivita terminale non subiscono cambiamenti clinicamente significativi.

È possibile un aumento di uno o più parametri delle prove di funzionalità epatica. Queste alterazioni possono essere transitorie, rimanere stabili o progredire se il trattamento prosegue. Negli studi clinici controllati, in meno dell'1% dei pazienti si è osservato un aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) (più di tre volte il valore normale). Se compaiono sintomi clinici indicativi di compromissione epatica o manifestazioni sistemiche evidenti, l'uso di ketorolac deve essere interrotto.

Reazioni anafilattiche (anafilattoidi)

Reazioni anafilattiche (anafilattoidi) (come anafilassi, broncospasmo, arrossamento, eruzioni cutanee, ipotensione arteriosa, edema della laringe ed edema angioneurotico) possono verificarsi sia in pazienti con precedente sensibilità all'aspirina, ad altri FANS o al ketorolac somministrato per via endovenosa, sia in pazienti senza precedenti reazioni di ipersensibilità. Tali reazioni sono possibili in soggetti con edema angioneurotico, reazioni broncospastiche in anamnesi (ad esempio asma) o polipi nasali. Reazioni anafilattoidi come l'anafilassi possono avere esito fatale. Pertanto, il ketorolac non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di asma, sindrome completa o parziale di polipi nasali, edema o broncospasmo.

Misure di sicurezza relative alla fertilità

Come per altri inibitori della sintesi della cicloossigenasi/prostaglandine, il ketorolac può avere effetti negativi sulla fertilità. Il farmaco non è raccomandato per le donne che intendono rimanere incinte. Le donne con problemi di fertilità o sottoposte a indagini per infertilità devono interrompere l'uso di ketorolac.

Ritenzione di liquidi ed edema

In alcuni pazienti che assumevano ketorolac sono stati osservati ritenzione di liquidi, ipertensione ed edema. Pertanto, il ketorolac deve essere usato con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco, ipertensione o patologie simili.

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante con farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, come il metotrexato, poiché questi riducono il clearance renale del metotrexato aumentandone così la tossicità.

Abuso e dipendenza da farmaci

Il ketorolac non causa dipendenza. Non sono stati osservati sintomi di astinenza dopo l'interruzione improvvisa dell'uso endovenoso di ketorolac.

Questo medicinale contiene il 10% vol. di etanolo (alcol), cioè 100 mg/ml, equivalente a 3 ml di birra o 1,25 ml di vino per dose. È dannoso per i pazienti con alcolismo. È necessario usare cautela nell'uso in donne in gravidanza e in allattamento, bambini, pazienti con malattie epatiche e pazienti con epilessia.

1 ml di soluzione iniettabile di ketorolac trometamolo contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

A causa dell'effetto dimostrato dei FANS sul sistema cardiovascolare fetale (precoce chiusura del dotto arterioso), il ketorolac è controindicato durante la gravidanza, il travaglio, il parto e l'allattamento.

Non è stata confermata la sicurezza dell'uso di ketorolac in donne in gravidanza. Negli studi su ratti e conigli, con dosi tossiche per la madre, non è stata osservata teratogenicità. Nei ratti si è osservato un prolungamento della gestazione e/o ritardo del parto. Sono state segnalate malformazioni congenite con l'uso di FANS nell'uomo, ma la frequenza è bassa e non è stata osservata alcuna tendenza chiara.

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell'embrione e del feto. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari aumenta da meno dell'1% a circa l'1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con l'aumentare della dose e della durata del trattamento. Negli esperimenti sugli animali, l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha portato a perdite pre- e post-impianto e morte dell'embrione e del feto. Inoltre, sono state segnalate un aumento del numero di malformazioni congenite, in particolare malformazioni cardiovascolari, in animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante l'organogenesi.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso di ketorolac può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Questo disturbo può manifestarsi rapidamente dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione. Inoltre, è stato riportato un restringimento del dotto arterioso dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nel II trimestre, generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Pertanto, durante il I e II trimestre di gravidanza, il ketorolac non deve essere somministrato senza necessità urgente.

Se il ketorolac viene somministrato a donne che cercano di rimanere incinte o durante il I e II trimestre di gravidanza, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile.

Dopo l'uso di ketorolac per alcuni giorni a partire dalla 20ª settimana di gravidanza, si deve considerare la possibilità di un monitoraggio antenatale per oligoidramnios e restringimento del dotto arterioso. Se si riscontra oligoidramnios o restringimento del dotto arterioso, l'uso di ketorolac deve essere interrotto.

Durante il III trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare i seguenti effetti:

nel feto:

• tossicità cardio-polmonare (restringimento o chiusura prematura del dotto arterioso aperto e ipertensione polmonare);
• disfunzione renale (vedi sopra);

nella madre verso la fine della gravidanza e nel neonato:

• aumento del tempo di sanguinamento (poiché l'effetto antiaggregante può manifestarsi anche con dosi basse);
• inibizione della contrattilità uterina, che può portare a travaglio ritardato o prolungato.

Pertanto, il ketorolac è controindicato nel III trimestre di gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

Studi hanno dimostrato che il ketorolac e i suoi metaboliti passano al feto e nel latte nelle animali. Sono state riscontrate basse concentrazioni di ketorolac nel latte materno umano; pertanto, questo medicinale è controindicato per le madri che allattano.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari

In alcuni pazienti, dopo l'uso di ketorolac, possono manifestarsi vertigini, sonnolenza, affaticamento, disturbi visivi, cefalea, vertigini, insonnia o depressione. Se si verificano tali disturbi, i pazienti non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Ketorolac-farmak è destinato alla somministrazione intramuscolare o endovenosa in bolo. Le dosi endovenose in bolo devono essere somministrate in almeno 15 secondi. Ketorolac-farmak non deve essere utilizzato per somministrazione epidurale o spinale.

L'effetto analgesico si manifesta circa 30 minuti dopo l'iniezione e raggiunge l'intensità massima entro 1-2 ore. La durata media dell'analgesia è di 4-6 ore.

La dose deve essere scelta e aggiustata in base all'intensità del dolore e alla risposta al trattamento.

La somministrazione continua intramuscolare o endovenosa di dosi multiple giornaliere di ketorolac non deve superare le 2 giornate, poiché un uso prolungato aumenta il rischio di reazioni avverse. L'esperienza con un uso prolungato è limitata, poiché la maggior parte dei pazienti passa alla terapia orale o non necessita più di terapia analgesica.

La probabilità di effetti indesiderati può essere minimizzata utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve necessario al controllo dei sintomi.

Adulti

La dose iniziale raccomandata di ketorolac è di 10 mg, seguita da somministrazioni di 10-30 mg ogni 4-6 ore (se necessario). Nel periodo postoperatorio iniziale, ketorolac può essere somministrato ogni 2 ore se necessario. Deve essere prescritta la dose efficace minima. La dose totale giornaliera non deve superare 90 mg nei pazienti giovani, 60 mg nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg. La durata massima del trattamento non deve superare 2 giorni.

Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg la dose deve essere ridotta.

Nel periodo postoperatorio precoce, quando il dolore è più intenso, è possibile l'uso concomitante di analgesici oppioidi (morfina, petidina) per ottenere un effetto analgesico ottimale. Ketorolac non ha effetti negativi sul legame ai recettori oppioidi e non potenzia la depressione respiratoria o l'effetto sedativo dei farmaci oppioidi. Quando utilizzato in combinazione con la somministrazione intramuscolare/endovenosa di ketorolac, la dose giornaliera di oppioide è generalmente inferiore al normale. Tuttavia, gli effetti indesiderati degli oppioidi devono essere considerati, specialmente in caso di interventi chirurgici.

Pazienti anziani

Negli anziani il rischio di conseguenze gravi da reazioni avverse è aumentato. Se l'uso di FANS è considerato necessario, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile. Durante la terapia con FANS, si deve monitorare regolarmente il paziente per la comparsa di emorragie gastrointestinali. La dose totale giornaliera non deve superare 60 mg.

Alterazione della funzionalità renale

Il medicinale è controindicato in caso di alterazione della funzionalità renale di grado moderato o grave. In caso di alterazioni meno gravi, la dose deve essere ridotta (non più di 60 mg/giorno per via endovenosa o intramuscolare).

Bambini

Sicurezza ed efficacia nell'uso nei bambini non sono state stabilite. Pertanto, ketorolac non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 16 anni.

Sovradosaggio

Sintomi

Uno svradosaggio singolo di ketorolac in diversi casi ha causato dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcere peptiche, gastrite erosiva e alterazione della funzionalità renale, che si sono risolte spontaneamente.

Può verificarsi emorragia gastrointestinale. Inoltre, dopo l'assunzione di FANS possono verificarsi ipertensione, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma, sebbene tali sintomi siano rari.

Inoltre, possono manifestarsi cefalea, dolore epigastrico, disorientamento, eccitazione, sonnolenza, capogiri, acufene e perdita di coscienza, nonché diarrea rara o singole convulsioni.

Sono state registrate reazioni anafilatoidi dopo l'assunzione di dosi terapeutiche di FANS, che possono verificarsi anche in caso di sovradosaggio.

Trattamento

In caso di sovradosaggio di FANS, ai pazienti deve essere somministrata una terapia sintomatica e misure volte a sostenere le funzioni vitali. Non esiste un antidoto specifico. L'emodialisi non garantisce una rimozione significativa di ketorolac dal sangue a causa del forte legame alle proteine.

In caso di sovradosaggio che possa causare tossicità, entro la prima ora è possibile utilizzare carbone attivo o lavanda gastrica come terapia nei pazienti adulti quando vi è minaccia per la vita.

Inoltre, si deve garantire un'adeguata diuresi. Si deve anche effettuare il monitoraggio della funzionalità epatica e renale: il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 4 ore dopo l'assunzione di una dose tossica. In caso di convulsioni ricorrenti o prolungate, si deve utilizzare diazepam. È inoltre possibile l'uso di altre misure terapeutiche in base allo stato clinico del paziente.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati nel periodo post-marketing in pazienti che hanno ricevuto ketorolac per via endovenosa. La frequenza degli effetti avversi è sconosciuta, poiché i dati si basano su segnalazioni spontanee e l'entità della popolazione dei pazienti non è definita.

Disturbi del sistema gastrointestinale. Gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcera peptica, ulcera, perforazione o emorragia gastrointestinale, talvolta letali, specialmente negli anziani. Sono stati riportati nausea, vomito, diarrea, stitichezza, dispepsia, dolore/disagio addominale, melena, ematemesi, stomatite, stomatite ulcerativa, eruttazioni, meteorismo, esofagite, ulcera gastrointestinale, emorragia rettale, pancreatite, secchezza della bocca, sensazione di pienezza gastrica, peggioramento del colite ulcerosa e della malattia di Crohn. Raramente è stato osservato gastrite.

Infezioni. Meningite asettica (soprattutto in pazienti con disturbi autoimmuni come lupus eritematoso sistemico o malattie miste del tessuto connettivo), con sintomi quali rigidità del collo, cefalea, nausea, vomito, febbre o disorientamento.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Trombocitopenia. Inoltre, sono stati osservati porpora, neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica e anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario. Anafilassi, reazioni anafilattoidi, reazioni anafilattoidi simili all’anafilassi, che possono essere letali; reazioni di ipersensibilità, come broncospasmo, vampate di calore, eruzioni cutanee, ipotensione, edema della laringe.

Tali reazioni sono possibili in soggetti con edema angioneurotico o reazioni broncospastiche in anamnesi (ad esempio, asma o polipi nasali).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Anoressia, iperkaliemia, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici. Pensiero patologico, depressione, insonnia, ansia, nervosismo, reazioni psicotiche, sogni insoliti, allucinazioni, euforia, difficoltà di concentrazione, sonnolenza.

Sono stati osservati confusione mentale e agitazione.

Disturbi del sistema nervoso. Cefalea, capogiri, convulsioni, parestesie, ipercinesia, alterazione del senso del gusto.

Disturbi della vista. Disturbi visivi, offuscamento della vista, neurite ottica.

Disturbi dell’udito. Sensazione di ronzio costante nell’orecchio, perdita dell’udito, vertigini.

Disturbi renali e urinari. Insufficienza renale acuta, aumento della frequenza urinaria, nefrite interstiziale, sindrome nefrotica, ritenzione urinaria, oliguria, sindrome emolitico-uremica, dolore laterale (con o senza ematuria, con o senza azotemia). Inoltre, come con l’uso di altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, sono stati riportati segni di insufficienza renale, inclusi aumento dei livelli di creatinina e potassio, che possono verificarsi anche dopo una singola dose endovenosa del farmaco.

Disturbi cardiaci. Palpitazioni, bradicardia, insufficienza cardiaca.

Disturbi vascolari. Ipertensione, ipotensione, ematomi, vampate di calore, pallore, emorragie dalle ferite post-operatorie.

Sulla base di studi clinici ed epidemiologici, l’uso di coxib e di alcuni FANS (soprattutto a dosi elevate) può essere associato a un certo aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose (ad esempio, infarto del miocardio o ictus). Sebbene con il trattamento con ketorolac non sia stato osservato un aumento della frequenza di eventi trombotici come l’infarto del miocardio, i dati disponibili non sono sufficienti per escludere tale rischio.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Infertilità femminile.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici. Asma, dispnea, edema polmonare. Inoltre, è stata osservata emorragia nasale.

Disturbi epatobiliari. Epatite, ittero colestatico, insufficienza epatica.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Dermatite esfoliativa, eruzione maculopapulare, prurito, orticaria, porpora, edema angioneurotico, sudorazione, dermatite bollosa, in particolare sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (molto raramente).

Inoltre, sono state osservate eritema polimorfo e aumento della fotosensibilità cutanea.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Mialgia, disturbi funzionali.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione. Eccessiva sete, astenia, edemi, reazioni e dolore nel sito di iniezione, febbre, dolore toracico.

Sono stati inoltre osservati malessere, facile affaticabilità e aumento di peso.

Esami di laboratorio. Prolungamento del tempo di sanguinamento, aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia, alterazioni dei test di funzionalità epatica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Il ketorolac non deve essere miscelato nello stesso siringa con i seguenti medicinali: solfato di morfina, cloridrato di petidina, cloridrato di prometazina, cloridrato di idrossizina, poiché il ketorolac precipita.

Il ketorolac è compatibile con soluzione fisiologica, soluzione di destrosio al 5%, soluzione di Ringer, soluzione di Ringer con lattato, soluzione «Plasmalyte».

La compatibilità del ketorolac con altri medicinali non è nota.

Confezione. 1 ml in flaconcino. 5 flaconcini in blister; 1 o 2 blister in confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.p.A. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, città di Kiev, via Kirilivska, 74.