Isoniazide-Darnytsia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ISONIAZIDE-DARNYTSIA (Isoniazid-Darnitsia)

Composizione:

principio attivo: isoniazid;

1 ml di soluzione contiene 100 mg di isoniazide;

sostanza eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore o leggermente colorato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitubercolari. Codice ATC J04A C01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L'isoniazide inibisce la RNA polimerasi dipendente dal DNA e inibisce la sintesi degli acidi micolici della parete cellulare dei micobatteri tubercolari. Il medicinale presenta un'elevata attività batteriostatica nei confronti dei micobatteri tubercolari, inibendone la crescita a una concentrazione di 0,03 mcg/ml. È particolarmente attivo contro i microrganismi che si riproducono rapidamente. Ha un debole effetto sugli agenti patogeni di altre malattie infettive.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione parenterale, penetra rapidamente nei tessuti e nei liquidi biologici dell'organismo. Attraversa la barriera ematoencefalica, in particolare in caso di infiammazione delle meningi. Penetra nelle ossa. Viene metabolizzato nel fegato con velocità maggiore o minore a seconda delle caratteristiche genetiche dell'individuo. Viene eliminato attraverso i reni. Il tempo di emieliminazione nelle persone con metabolismo più rapido dell'isoniazide varia da 0,5 a 1,5 ore, in quelle con metabolismo più lento da 4 a 6 ore. Viene eliminato principalmente con la bile; il 30% della dose viene escreto nelle urine.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di tutte le forme e localizzazioni del tubercolosi attiva negli adulti e nei bambini (come farmaco di prima linea).

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’isoniazide o agli eccipienti del medicinale.

Epilessia e altre malattie associate a predisposizione alle crisi convulsive, psicosi grave, poliomielite (anche in anamnesi), epatite tossica in anamnesi dovuta all’uso di derivati dell’idrazide dell’acido isonicotinico (fтивazide), marcato aterosclerosi, insufficienza epatica e/o renale acuta.

L’uso di isoniazide in dosi superiori a 10 mg/kg di peso corporeo al giorno è controindicato durante la gravidanza, in caso di insufficienza cardiaca e/o polmonare, ipertensione arteriosa di grado II–III, cardiopatia ischemica, malattie del sistema nervoso, asma bronchiale, insufficienza renale cronica, epatite in fase di riacutizzazione, cirrosi epatica, psoriasi, eczema in fase di riacutizzazione, ipotiroidismo, mixedema.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Anticoagulanti indiretti, benzodiazepine, fenitoina, carbamazepina, teofillina, inibitori delle MAO – l’isoniazide potenzia gli effetti di questi farmaci (inclusi quelli tossici).

L’isoniazide può ridurre l’effetto terapeutico della levodopa.

Uso concomitante di isoniazide:

Con itraconazolo – può verificarsi una riduzione significativa della concentrazione ematica di quest’ultimo e l’assenza di effetto terapeutico. L’uso concomitante non è raccomandato.

Con ketoconazolo – può ridurre il livello di ketoconazolo nel siero ematico: è necessario monitorare la concentrazione del farmaco nel sangue e, se necessario, aumentarne il dosaggio.

Con acetaminofene – aumenta la tossicità di quest’ultimo a causa della generazione e accumulo di metaboliti tossici nel fegato, con possibile insorgenza di gravi reazioni avverse.

Con glucocorticosteroidi – aumenta il metabolismo e l’eliminazione dell’isoniazide.

Con fenitoina, teofillina, carbamazepina, benzodiazepine e altri farmaci metabolizzati da specifici enzimi del citocromo P450 – l’isoniazide inibisce il metabolismo di questi farmaci, portando ad un aumento della loro concentrazione nel plasma e a un possibile potenziamento degli effetti tossici.

L’isoniazide può ridurre il metabolismo epatico delle benzodiazepine (ad esempio, diazepam, flurazepam, triazolam, midazolam), determinando un aumento della loro concentrazione plasmatica. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di tossicità da benzodiazepine e le dosi di questi farmaci devono essere adeguatamente corrette.

Con difenina – l’isoniazide potenzia l’effetto antiaritmico della difenina.

Con agenti potenzialmente epatotossici e neurotossici (incluso alcol, rifampicina) – aumenta il rischio di sviluppare epatite tossica e neuropatia (con il paracetamolo aumenta il rischio di effetti epatotossici).

Con valproato – l’uso concomitante aumenta la concentrazione plasmatica di valproato.

Con stavudina – aumenta il rischio di sviluppare neuropatia sensoriale distale.

Con vitamina B6 e acido glutamminico – l’associazione riduce la probabilità di effetti collaterali dell’isoniazide.

Poiché il clearance dell’isoniazide raddoppia concomitantemente con zalcitabina nei pazienti con HIV, è necessario monitorare le concentrazioni di isoniazide e zalcitabina per garantire l’efficacia del trattamento.

Nella prescrizione di isoniazide a pazienti con inattivazione lenta del farmaco che ricevono contemporaneamente acido para-aminosalicilico, la concentrazione tissutale del farmaco può aumentare, aumentando il rischio di effetti collaterali.

L’isoniazide può rallentare il metabolismo epatico di primidone, triazolam, clorzoxazone, disulfiram, con possibile aumento della tossicità.

Per aumentare l’efficacia, il medicinale Isoniazide-Darnytsia deve essere utilizzato in combinazione con altri farmaci antitubercolari (ad esempio, rifampicina, etambutolo, pirazinamide), e in caso di infezione mista – contemporaneamente con antibiotici a spettro ampio: fluorochinoloni (ad esempio, ofloxacina, ciprofloxacina), sulfonamidi, macrolidi.

L’uso concomitante di isoniazide con fenobarbitale può aumentare la sua epatotossicità.

Aminazina – l’uso concomitante può peggiorare il metabolismo dell’isoniazide. I pazienti devono essere monitorati per effetti tossici da isoniazide.

Haloperidolo – l’uso concomitante può aumentare il livello plasmatico di haloperidolo. È necessario correggere la dose di haloperidolo.

Anticoagulanti (derivati delle cumarine o indandione, ad esempio warfarin) – l’uso concomitante può inibire il metabolismo enzimatico degli anticoagulanti, aumentando la loro concentrazione nel plasma con maggiore rischio di emorragie. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina.

Enflurano – quando usato in associazione, l’isoniazide può aumentare la formazione di fluoruri inorganici potenzialmente nefrotossici – metaboliti dell’enflurano.

Teofillina – aumenta la concentrazione plasmatica di teofillina; è quindi necessario monitorare il livello di teofillina nel sangue e correggere la dose del farmaco di conseguenza.

Procainamide – aumenta la concentrazione plasmatica di isoniazide. È necessario monitorare attentamente i pazienti per effetti tossici da isoniazide.

Corticosteroidi (ad esempio, prednisolone) – è necessario correggere la dose di isoniazide.

Idrossido di alluminio – riduce l’assorbimento dell’isoniazide. Durante la terapia con isoniazide, è necessario utilizzare farmaci antiacidi o inibitori della pompa protonica che non contengano idrossido di alluminio.

È inoltre possibile un’interazione tra isoniazide e alimenti contenenti istamina e tiramina (formaggio stagionato, vino rosso, tonno e altri pesci tropicali) – possono insorgere reazioni avverse come cefalea, sudorazione eccessiva, palpitazioni, vampate, ipotensione arteriosa.

Caratteristiche di impiego.

Durante il trattamento è necessario un controllo medico, con esami funzionali epatici regolari e visite oculistiche. Nel primo mese gli esami devono essere effettuati almeno due volte, successivamente una volta al mese.

Per ridurre gli effetti collaterali, in caso di loro comparsa, si deve somministrare piridossina (1–2 ml di soluzione al 5% per via intramuscolare al giorno), cloruro di tiamina (1 ml di soluzione al 5% per via intramuscolare al giorno) o bromuro di tiamina (1 ml di soluzione al 6% per via intramuscolare al giorno), acido glutammico o sale sodico di ATP.

Per prevenire l'eventuale effetto tossico dell'isoniazide sul fegato, quest'ultima deve essere somministrata in associazione con epatoprotettori (silimarina, acido ursodesossicolico).

Durante il trattamento non è consigliabile assumere bevande alcoliche.

Considerando che con la monoterapia a base di isoniazide si sviluppa rapidamente resistenza nei microrganismi (nel 70% dei casi), per rallentare questo processo il medicinale deve essere somministrato esclusivamente in associazione con altri farmaci antitubercolari. In caso di infezione mista, contemporaneamente all'isoniazide devono essere somministrati antibiotici a spettro ampio, fluorochinoloni e sulfonamidi.

Nei pazienti con diabete mellito è possibile ottenere un risultato positivo nel test della glucosuria.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

L’uso del medicinale durante la gravidanza è controindicato a dosi superiori a 10 mg/kg al giorno. Quando viene somministrato a donne in stato di gravidanza (a una dose giornaliera fino a 10 mg/kg di peso corporeo), si deve considerare che l'isoniazide attraversa la placenta e può causare sviluppo di mielomeningocele e ipospadia, emorragie (a causa di carenza di vitamina K) e ritardo dello sviluppo psicomotorio del feto.

L'isoniazide passa nel latte materno; pertanto, considerando il rischio di sviluppare epatite e neuropatia periferica nel neonato, si deve valutare se interrompere l’allattamento al seno o sospendere il trattamento con il medicinale.

Capacità di influire sulla rapidità di reazione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.

I conducenti e gli operatori di macchinari complessi devono tenere conto della possibile insorgenza di effetti collaterali a carico del sistema nervoso, che potrebbero influire sulla capacità di concentrazione e sulla rapidità di reazione.

Modalità e dosi di somministrazione.

Isoniazide-Darnytsia deve essere somministrata per via intramuscolare, endovenosa, mediante inalazione o per via intracavitaria.

La somministrazione endovenosa di Isoniazide-Darnytsia è indicata nel trattamento della tubercolosi polmonare diffusa, in caso di massiva escrezione batterica, in presenza di malattie concomitanti del tratto gastrointestinale, nei pazienti che rifiutano l’assunzione orale del farmaco o quando la somministrazione per via orale si rivela inefficace.

La dose giornaliera endovenosa è la seguente: negli adulti – 200–300 mg, nei bambini – 100–300 mg (10–20 mg/kg di peso corporeo), nei neonati – 3–5 mg/kg, ma non più di 10 mg/kg di peso corporeo al giorno. La somministrazione endovenosa avviene sotto forma di soluzione al 2,5–10% (se necessario, il farmaco può essere diluito con acqua per preparazioni iniettabili o con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio), iniettata in 30–60 secondi, una volta al giorno. La durata del trattamento dipende dall’efficacia terapeutica e dalla sensibilità al farmaco – da 30 a 150 iniezioni. Per prevenire gli effetti collaterali durante la somministrazione endovenosa di Isoniazide-Darnytsia, è necessario assumere vitamina B6 (piridossina) e acido glutammico. La piridossina viene somministrata per via intramuscolare (100–125 mg) 30 minuti dopo l’Isoniazide-Darnytsia oppure assunta per via orale (60–100 mg) ogni 2 ore dopo le somministrazioni endovenose di Isoniazide-Darnytsia. L’acido glutammico deve essere assunto in dose giornaliera di 1–1,5 g. Dopo la somministrazione endovenosa del farmaco è necessario mantenere il riposo a letto per 1–1,5 ore.

Per via intramuscolare, negli adulti e nei bambini, somministrare il farmaco sotto forma di soluzione pronta non diluita al 10%, in dose di 5–12 mg/kg una volta al giorno, per un periodo da 2 a 5 mesi. Per ridurre gli effetti collaterali con questa modalità di somministrazione, è necessario assumere contemporaneamente piridossina per via orale in dose di 60–100 mg (alternativamente, può essere somministrata per via intramuscolare 30 minuti dopo l’Isoniazide-Darnytsia in dose di 100–125 mg/kg).

Per via inalatoria, Isoniazide-Darnytsia viene somministrata in 1–2 somministrazioni sotto forma di soluzione pronta non diluita al 10%. La dose giornaliera è di 0,005–0,01 g (5–10 mg) per kg di peso corporeo. Le inalazioni devono essere effettuate quotidianamente per un periodo da 1 a 6 mesi.

Nei pazienti affetti da forme fibro-cavitaria e cavitaria di tubercolosi con escrezione batterica e nel periodo preoperatorio, il farmaco deve essere somministrato sotto forma di soluzione pronta non diluita al 10% di Isoniazide-Darnytsia in dose giornaliera di 10–15 mg/kg una volta al giorno, principalmente per via intracavitaria mediante instillazioni intratracheali.

La dose giornaliera massima e la dose totale del ciclo terapeutico devono essere stabilite in base alla natura e alla forma della malattia, al grado di inattivazione e alla tolleranza individuale all’isoniazide.

Bambini.

Il farmaco può essere somministrato fin dal periodo neonatale.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, da 0,5 a 3 ore dopo la somministrazione del farmaco possono manifestarsi disturbi del tratto gastrointestinale, nausea, vomito, anoressia, sintomi neurotossici, vertigini, febbre, cefalea, disturbi della vista, linguaggio impastato e allucinazioni visive. Un’intossicazione grave può portare a depressione respiratoria e del sistema nervoso centrale, convulsioni e coma. Gli esami di laboratorio tipici in caso di sovradosaggio includono acidosi metabolica, acetoniuria e iperglicemia.

Trattamento: provocare il vomito, lavanda gastrica, carbone attivo, somministrazione endovenosa di alte dosi di piridossina. È efficace l’emodialisi.

Trattamento delle convulsioni: somministrazione di solfato di magnesio, diazepam.

Trattamento dei disturbi della funzionalità epatica: metionina, lipamide, ATP, vitamina B12.

Il trattamento successivo deve prevedere particolare attenzione al monitoraggio e al supporto della ventilazione polmonare e alla correzione dell’acidosi metabolica. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Disturbi dell’apparato visivo: neurite ottica, atrofia del nervo ottico.

Disturbi dell’apparato uditivo e dell’orecchio: perdita dell’udito, acufene in pazienti con stadio terminale di insufficienza renale.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: pneumonite (allergica).

Disturbi del sistema gastrointestinale: secchezza della bocca, anoressia, nausea, vomito, stitichezza, meteorismo, pancreatite acuta.

Disturbi epatici e delle vie biliari: alterazione della funzionalità epatica, epatite, aumento dei livelli sierici delle transaminasi (SGOT, SGPT), iperbilirubinemia, bilirubinuria, insufficienza epatica fulminante che può portare allo sviluppo di necrosi.

Disturbi renali e del sistema urinario: difficoltà nella minzione, ritenzione urinaria, nefrotossicità, inclusa nefrite interstiziale.

Disturbi del sistema endocrino: carenza di piridossina, pellagra, iperglicemia, acidosi metabolica.

Disturbi del sistema nervoso: insonnia, capogiri, cefalea, irritabilità, euforia, disturbi del sonno, alterazioni della sensibilità, pararestesie, iperreflessia, neuropatia periferica.

Disturbi psichici: reazioni psicotiche (incluso psicosi tossica), da lievi alterazioni della personalità fino a gravi disturbi mentali, aumento della frequenza delle crisi nei pazienti con epilessia, convulsioni, encefalopatia tossica, disturbi della memoria, confusione mentale, disorientamento, allucinazioni.

Disturbi del sistema cardiaco e vascolare: palpitazioni, dolore retrosternale e a livello cardiaco, ipertensione arteriosa, ischemia miocardica in soggetti di età avanzata.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: agranulocitosi, anemia emolitica, anemia sideroblastica, anemia aplastica, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia, neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, compreso edema di Quincke, difficoltà respiratorie, prurito cutaneo, dermatite, aumento della temperatura corporea, linfoadenopatia, vasculite, eruzioni cutanee (esfoliative, maculopapulose, porpora, eritema multiforme, sindrome tipo lupus, sindrome reumatica), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pneumonite interstiziale, edema della mucosa bronchiale.

Disturbi del sistema riproduttivo e della funzione delle ghiandole mammarie: ginecomastia e menorragia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: possibili alterazioni nel sito di somministrazione.

Generalmente gli effetti indesiderati regrediscono riducendo il dosaggio o sospendendo temporaneamente il farmaco.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

5 ml in una fiala; 5 fiale in un imballaggio blister, 2 imballaggi blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società farmaceutica «Darnytsia» SRL.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiльska, 13.