Infugan

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE INFULGAN (INFULGAN®)

Composizione:

Principio attivo: paracetamolo;

1 ml di soluzione contiene 10 mg di paracetamolo;

Eccipienti: metabisolfito di sodio (E 223); citrato di sodio; acido citrico monoidrato; mannitolo (E 421); glicole propilenico; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore o lievemente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Analgesici e antipiretici. Codice ATC N02B E01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il meccanismo esatto delle proprietà analgesiche e antipiretiche del paracetamolo non è stato completamente chiarito; può agire sia a livello centrale che periferico.

Infugan assicura un sollievo dal dolore entro 5-10 minuti dall'applicazione. Il picco dell'effetto analgesico viene raggiunto entro 1 ora e la durata di tale effetto è generalmente di 4-6 ore.

Infugan riduce la temperatura corporea entro 30 minuti dall'applicazione; l'effetto antipiretico dura almeno 6 ore.

Farmacocinetica

Adulti

Assorbimento

Dopo somministrazione singola fino a 2 g di principio attivo e dopo somministrazione ripetuta entro 24 ore, la farmacocinetica del paracetamolo è lineare.

La biodisponibilità dopo infusione endovenosa di 500 mg e 1 g di paracetamolo è equivalente a quella ottenuta dopo somministrazione di 1 g e 2 g di propacetamolo (che contiene rispettivamente 500 mg e 1 g di paracetamolo). La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta al termine dell'infusione di 15 minuti con 500 mg o 1 g di paracetamolo, ed è pari rispettivamente a 15 µg/ml o 30 µg/ml.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del paracetamolo è di circa 1 l/kg. Il paracetamolo si lega debolmente alle proteine plasmatiche. Dopo somministrazione di 1 g di paracetamolo, un livello significativo di concentrazione (circa 1,5 µg/ml) è stato rilevato nel liquido cerebrospinale entro 20 minuti dall'infusione.

Metabolismo

Il paracetamolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso due principali vie: coniugazione con acido glucuronico e coniugazione con acido solforico. Quest'ultima via si satura rapidamente a dosi superiori a quelle terapeutiche. Una piccola parte (meno del 4%) viene metabolizzata dal citocromo P450 con formazione di un metabolita intermedio (N-acetilbenzochinonimina), che in condizioni normali viene rapidamente neutralizzato dal glutatione ridotto ed escreto con le urine dopo legame con cisteina e acido mercapturico. Tuttavia, in caso di intossicazione massiva, la quantità di questo metabolita tossico aumenta.

Eliminazione

I metaboliti del paracetamolo vengono eliminati principalmente con le urine. Il 90% della dose assunta viene eliminato entro 24 ore, prevalentemente come glucuronide (60-80%) e solfato (20-30%). Meno del 5% viene escreto in forma invariata. L'emivita di eliminazione è di 2,7 ore, il clearance totale è di 18 l/ora.

Bambini

La farmacocinetica del paracetamolo nei neonati e nei bambini è praticamente sovrapponibile a quella negli adulti, con l'eccezione di un'emivita plasmatica più breve (1,5-2 ore). Nei neonati, l'emivita è più lunga rispetto ai lattanti, pari a circa 3,5 ore. Rispetto agli adulti, nei bambini fino a 10 anni di età si osserva una ridotta coniugazione con acido glucuronico e un aumento della coniugazione con i solfati.

Tabella 1

Parametri farmacocinetici in base all'età (clearance standardizzato, * CLstd/Forale (l•h-1•70 kg-1))

*CLstd – stima del gruppo di pazienti riguardo al CL (clearance).

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti con insufficienza renale

In caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina 10-30 ml/min), l'eliminazione del paracetamolo è leggermente rallentata e il tempo di emivita varia da 2 a 5,3 ore. La velocità di eliminazione dei coniugati glucuronidi e solfati nei pazienti con grave insufficienza renale è tre volte più lenta rispetto ai volontari sani. Pertanto, nei pazienti con grave insufficienza renale, l'intervallo minimo tra le somministrazioni del medicinale deve essere di almeno 6 ore (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti anziani

La farmacocinetica e il metabolismo del paracetamolo nei pazienti anziani non sono modificati. Non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Dati preclinici di sicurezza

Non sono disponibili studi condotti secondo standard accettati comunemente utilizzati per la valutazione della tossicità riproduttiva ed embriofetale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento a breve termine del dolore di intensità media, in particolare nel periodo postoperatorio, e trattamento a breve termine delle reazioni ipertermiche, quando la somministrazione endovenosa è clinicamente giustificata o altri metodi di somministrazione non sono accettabili.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al paracetamolo, al propacetamolo cloridrato (precursore del paracetamolo) o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale. Grave insufficienza epatocellulare.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il probenecid riduce del doppio il clearance del paracetamolo bloccando la sua coniugazione con l'acido glucuronico; pertanto, in caso di terapia combinata con probenecid, la dose di paracetamolo deve essere ridotta.

I salicilati possono aumentare il tempo di dimezzamento del paracetamolo.

È necessario prestare cautela quando si somministra contemporaneamente il medicinale con farmaci inductorii di enzimi (barbiturici, isoniazide, carbamazepina, rifampicina, etanolo e altri) (vedere la sezione «Sovradosaggio»).

L’assunzione contemporanea di paracetamolo (4 g al giorno per almeno 4 giorni) con anticoagulanti orali può provocare lievi variazioni del rapporto internazionale normalizzato (INR). In tal caso, è necessario monitorare l’INR durante il trattamento e per 1 settimana dopo la sua interruzione con Infugan.

È necessario prestare cautela nell’uso concomitante del medicinale con flucloxacillina, poiché l’assunzione simultanea è associata ad acidosi metabolica con elevato gap anionico dovuta ad acidosi da piruglutammato, specialmente in pazienti con fattori di rischio (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

È necessario prestare attenzione nella prescrizione e nell'uso di Infugan per evitare errori di dosaggio dovuti alla confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (ml), che potrebbero portare a un sovradosaggio accidentale con esiti letali. Si deve verificare che la dose prescritta e somministrata sia quella corretta. Nella prescrizione, si deve indicare chiaramente la dose totale in milligrammi e il volume della dose totale in millilitri.

Si raccomanda di passare alla formulazione orale di paracetamolo non appena questa via di somministrazione diventa possibile.

Per evitare il rischio di sovradosaggio, si deve verificare che altri farmaci prescritti non contengano paracetamolo o propacetamolo.

Il rischio di epatotossicità aumenta con l'uso di Infugan a dosi superiori a quelle raccomandate.

I sintomi clinici di danno epatico (compresi epatite fulminante, insufficienza epatica, epatite colostatica, epatite citolitica) si manifestano generalmente dopo due giorni dall'assunzione del farmaco, raggiungendo il picco dopo 4–6 giorni. L'antidoto deve essere somministrato il più rapidamente possibile.

Il paracetamolo può causare gravi reazioni cutanee. I pazienti devono essere informati sui segni precoci di reazioni cutanee gravi e, in caso di comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità, l'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto.

Sono stati riportati casi di acidosi metabolica con elevato gap anionico (high anion gap metabolic acidosis (HAGMA)) come conseguenza dell'acidosi piraglutamminica in pazienti con gravi patologie, come grave insufficienza renale e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o deficit di glutathione per altre cause (ad esempio alcolismo cronico), trattati con paracetamolo a dosi terapeutiche per un periodo prolungato o con associazione di paracetamolo e flucloxacillina. In caso di sospetto di HAGMA dovuta ad acidosi piraglutamminica, si raccomanda l'immediata interruzione del paracetamolo e un attento monitoraggio del paziente. La determinazione del livello di 5-ossiprolina nelle urine può essere importante per identificare l'acidosi piraglutamminica come causa principale di HAGMA in pazienti con multipli fattori di rischio.

Se il trattamento con flucloxacillina prosegue dopo l'interruzione del paracetamolo, è opportuno verificare l'assenza di segni di HAGMA, poiché è possibile che il quadro clinico di HAGMA persista (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Come per tutti i medicinali in soluzione per infusione in flaconi di vetro, si deve prestare attenzione al monitoraggio della procedura di somministrazione, specialmente alla fine dell'infusione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con:

• insufficienza epatocellulare, malattia di Gilbert;
• grave insufficienza renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»);
• alcolismo cronico;
• riduzione delle riserve di glutathione nel fegato dovuta a malnutrizione cronica, anoressia, bulimia o cachessia;
• disidratazione;
• deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (che può causare anemia emolitica).

Contenuto di eccipienti

Questo medicinale contiene 0,011 mmol (o 0,25 mg) di sodio per dose di 1 ml.

Questo medicinale contiene 1,1 mmol (o 25 mg) di sodio per dose di 100 ml. Si deve prestare cautela nell'uso in pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Il medicinale contiene metabisolfito di sodio (E 223), che può causare reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'esperienza clinica con l'uso endovenoso di paracetamolo è limitata. Un ampio numero di dati in donne in gravidanza non indica malformazioni fetali né tossicità fetale/neonatale. Studi epidemiologici sullo sviluppo neurologico dei bambini esposti in utero al paracetamolo hanno mostrato risultati non conclusivi.

Se clinicamente necessario, il paracetamolo può essere usato durante la gravidanza, ma solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. In tal caso, è necessario seguire rigorosamente la posologia e la durata del trattamento raccomandate.

Allattamento

Dopo somministrazione orale, il paracetamolo viene escreto nel latte materno in piccole quantità. Non sono stati riportati effetti collaterali nei neonati durante l'allattamento al seno con paracetamolo. Pertanto, il medicinale può essere usato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o sull'uso di macchinari.

Non ha effetto.

Modalità e dosi di somministrazione.

Infugan viene somministrato per via endovenosa.

Per adulti, adolescenti e bambini con un peso corporeo superiore a 33 kg si utilizza la soluzione in flaconi da 00 ml.

Per bambini con un peso corporeo inferiore a 33 kg si utilizza la soluzione in flaconi da 20 ml e 50 ml.

Il dosaggio dipende dal peso corporeo del paziente.

Tabella 2

* Neonati prematuri: non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia nei neonati prematuri (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

** I pazienti con peso corporeo inferiore richiedono volumi più ridotti.

L'intervallo minimo tra le somministrazioni deve essere di 4 ore. Il trattamento di solito non supera
4 infusioni nell'arco di 24 ore.

L'intervallo minimo tra le somministrazioni nei pazienti con insufficienza renale grave deve essere di almeno 6 ore.

*** Dose massima giornaliera: la dose massima giornaliera indicata si riferisce a pazienti che non assumono altri medicinali contenenti paracetamolo ed andrà adeguatamente aggiustata in caso di assunzione concomitante di tali prodotti.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale, l'intervallo minimo tra ciascuna somministrazione del medicinale deve essere stabilito in base alla tabella 3:

Tabella 3

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica cronica o malattia epatica attiva compensata, con insufficienza epatocellulare, alcolismo cronico, pazienti croniciamente malnutriti (basse riserve epatiche di glutathione), pazienti con disidratazione, malattia di Gilbert, peso corporeo inferiore a 50 kg, la dose giornaliera massima non deve superare i 3 g (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Pazienti anziani

I pazienti anziani in genere non richiedono aggiustamenti della dose del medicinale.

Modalità di somministrazione

La soluzione di paracetamolo viene somministrata come infusione endovenosa della durata di 15 minuti.

Pazienti con peso corporeo ≤ 10 kg

• La fiala di Infugan non deve essere appesa per l’infusione a causa del ridotto volume di medicinale da somministrare.
• Il volume necessario di medicinale viene prelevato dalla fiala con una siringa e somministrato non diluito oppure diluito in soluzione di sodio cloruro 0,9% o soluzione di glucosio 5% in rapporto di una parte di medicinale a nove parti di soluzione diluente, e somministrato al paziente nell’arco di 15 minuti.
• Per misurare la dose richiesta in base al peso corporeo del bambino, si deve utilizzare una siringa da 5 ml o 10 ml. Tuttavia, tale dose non deve superare i 7,5 ml.
• È obbligatorio seguire le raccomandazioni relative al dosaggio.

Per tutte le soluzioni per infusione in flaconi di vetro, è necessario ricordare l’importanza del monitoraggio della procedura, specialmente alla fine dell’infusione, indipendentemente dal metodo di somministrazione. Il monitoraggio alla fine dell’infusione è particolarmente indicato in caso di somministrazione endovenosa centrale, al fine di evitare embolia gassosa.

Per i volumi da 20 ml e 50 ml

Se necessario, il medicinale può essere diluito in soluzione di sodio cloruro 0,9% o soluzione di glucosio 5% in rapporto di una parte di medicinale a nove parti di soluzione diluente.

La soluzione diluita deve essere utilizzata entro 1 ora dalla sua preparazione (incluso il tempo di infusione).

Prima della somministrazione, il medicinale deve essere ispezionato visivamente per verificare l’assenza di particelle e variazioni di colore. Il prodotto è destinato all’uso singolo. I residui di soluzione non utilizzata devono essere eliminati.

La soluzione diluita deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso; non deve essere utilizzata se vengono rilevate particelle o precipitati.

Pediatria

Può essere utilizzato già dai primi giorni di vita. Non utilizzare nei neonati pretermine.

Sovradosaggio

Il rischio di danno epatico (compresi epatite fulminante, insufficienza epatica, epatite colestatica, epatite citolitica) aumenta negli anziani, nei bambini piccoli, nei pazienti con malattie epatiche, in caso di alcolismo cronico, in presenza di distrofia alimentare e nei pazienti che assumono farmaci inductorii di enzimi. In tali casi, il sovradosaggio può essere fatale.

I sintomi compaiono entro le prime 24 ore e si manifestano con nausea, vomito, anoressia, pallore, dolore addominale.

Il sovradosaggio negli adulti può verificarsi con una somministrazione singola di 7,5 g o più, nei bambini con una dose di 140 mg/kg di peso corporeo. In tal caso si sviluppa citolisi epatica, che può portare a necrosi completa e irreversibile, con conseguente insufficienza epatica, acidosi metabolica, encefalopatia, che possono causare coma e decesso del paziente. Entro 12-48 ore aumentano i livelli delle transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi), della lattato deidrogenasi, della bilirubina e si riduce il livello di protrombina.

I sintomi clinici del danno epatico compaiono dopo due giorni e raggiungono il massimo entro 4-6 giorni.

Trattamento d’urgenza

• immediato ricovero in ospedale;
• determinazione della concentrazione plasmatica di paracetamolo il più presto possibile dopo il sovradosaggio, prima dell’inizio del trattamento;
• somministrazione endovenosa o orale dell’antidoto N-acetilcisteina (NAC), possibilmente entro 10 ore dal sovradosaggio. L’NAC può essere somministrata anche oltre le 10 ore dal sovradosaggio, ma il trattamento dovrà essere prolungato;
• trattamento sintomatico;
• prima dell’inizio del trattamento è necessario effettuare esami epatici e ripeterli ogni 24 ore;
• nella maggior parte dei casi, i livelli delle transaminasi epatiche tornano alla normalità entro una-due settimane con completo ripristino della funzione epatica. In alcuni casi può essere necessario il trapianto epatico.

Effetti indesiderati.

Come nel caso dell'uso di altri medicinali contenenti paracetamolo, le reazioni avverse si sono verificate frequentemente (≥ 1/100 – < 1/10), raramente (≥ 1/10000 − < 1/1000), molto raramente (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4

* Sono stati segnalati casi molto rari di reazioni di ipersensibilità sotto forma di shock anafilattico, orticaria ed eruzioni cutanee, che richiedono l’interruzione del trattamento.

** Nel periodo post-commercializzazione, in caso di somministrazione concomitante di paracetamolo e floxacillina; generalmente, in presenza di fattori di rischio.

*** Sono stati segnalati casi di gravi reazioni cutanee che richiedono l’interruzione del trattamento.

Descrizione di singole reazioni avverse

Acidosi metabolica con intervallo anionico elevato

Sono stati osservati casi di acidosi metabolica con intervallo anionico elevato come conseguenza dell’acidosi da piruglutammico in pazienti con fattori di rischio che assumevano paracetamolo (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’acidosi da piruglutammico può verificarsi a causa dei bassi livelli di glutatione in tali pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti sanitari di segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della conservazione.

2 anni. Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Conservare al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Incompatibilità.

Infugan non deve essere miscelato con altre soluzioni, eccetto quelle indicate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento.

100 ml in flacone di vetro oppure 100 ml in flacone polimerico. 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Yuria-Pharm»

Indirizzo e sede del produttore.

Ucraina, 18030, regione di Cerkasy, città di Cerkasy, via Kobzarska, 108. Tel. (044) 281-01-01.