Indapamide

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Indapen SR (Indapen® SR)

Composizione:

principio attivo: indapamide;

1 compressa contiene 1,5 mg di indapamide;

eccipienti: lattosio monoidrato, carbomeri, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, talco;

rivestimento Opadry II Pink (33 G24509): ipromellosa, biossido di titanio (E 171), lattosio monoidrato, macrogol 3000, triacetina di glicerolo, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con rilascio modificato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite, di colore rosa pallido, rotonde, biconvesse.

Gruppo farmacoterapeutico. Diuretici non tiazidici con attività moderata. Farmaco antipertensivo. Codice ATC C03BA11.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'Indapamide è un agente diuretico. Appartiene al gruppo dei derivati sulfonamidici non tiazidici e contiene un anello indolico. Per proprietà farmacologiche è simile ai diuretici tiazidici. Analogamente ai diuretici tiazidici, agisce nella porzione prossimale dei tubuli distali contorti del nefrone, dove induce un aumento dell'escrezione di sodio e cloruro e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando così il volume urinario escreto.

L'efficacia ipotensiva dell'Indapamide persiste per 24 ore. Questo effetto è caratteristico di dosi con attività diuretica moderata.

Le proprietà antiipertensive dell'Indapamide consistono nel miglioramento dell'elasticità arteriosa e nella riduzione della resistenza delle piccole arterie e della resistenza vascolare periferica totale.

L'Indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Per i diuretici tiazidici e tiazidici-simili è stata stabilita una dose massima oltre la quale l'effetto terapeutico non aumenta ulteriormente, mentre aumenta la probabilità di effetti indesiderati. Pertanto, se il trattamento risulta inefficace, non si deve aumentare il dosaggio del farmaco.

L'Indapamide non influenza inoltre la concentrazione dei lipidi (colesterolo totale, colesterolo con lipoproteine a bassa densità e trigliceridi), né altera il metabolismo del glucosio nei pazienti con diabete mellito e ipertensione arteriosa.

Farmacocinetica.

Assorbimento

L'Indapamide viene lentamente rilasciato dalla compressa e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale. L'alimentazione accelera leggermente l'assorbimento, ma non influisce sulla quantità totale del farmaco assorbito.

La concentrazione massima del farmaco nel plasma sierico viene raggiunta circa 12 ore dopo l'assunzione.

L'assunzione ripetuta riduce la differenza di concentrazione del farmaco nel siero tra un dosaggio e l'altro, anche se vi sono variazioni individuali.

Distribuzione

L'Indapamide è legato alle proteine plasmatiche per il 79%.

Il tempo di emivita nella fase di eliminazione varia da 14 a 24 ore (in media 18 ore).

Lo stato di saturazione viene raggiunto dopo 7 giorni. L'assunzione di dosi ripetute non provoca accumulo del farmaco.

Eliminazione

L'Indapamide viene eliminato principalmente attraverso le urine (70%) e le feci (22%) sotto forma di metaboliti inattivi. Solo il 5-7% della dose somministrata viene escreto nelle urine in forma invariata.

Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici non differiscono da quelli osservati nei soggetti sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa essenziale.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'indapamide e/o ad altri componenti del medicinale o ad altri sulfonamidi.

Grave insufficienza renale.

Encefalopatia epatica o altri gravi disturbi della funzione epatica.

Ipokaliemia.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni non raccomandate

Litio

Possibile aumento dei livelli plasmatici di litio e comparsa di sintomi da sovradosaggio a causa della ridotta escrezione del litio (come anche con una dieta povera di sale). Se necessario l'uso di un diuretico, è indispensabile effettuare un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio e adattarne la dose.

Medicinali da usare con cautela in associazione all'indapamide

Medicinali che influenzano il ritmo cardiaco e possono indurre torsades de pointes:

• farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni farmaci antipsicotici:

fenotiazine (clorpromazina, tiacemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (amisulpride, sulpiride, sulthiopride, tiapride),

butirofenoni (droperidolo, aloperidolo);

• altri: bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina – per somministrazione endovenosa, galofenina, pentamidina, mizolastina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina – per somministrazione endovenosa.

L'uso concomitante di indapamide con i medicinali sopra elencati aumenta il rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes – tachicardia ventricolare parossistica di tipo "piruetto" (l'ipokaliemia è un fattore di rischio).

Prima di iniziare tale associazione, è necessario verificare il livello di potassio e, se necessario, correggerlo. Si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente, degli elettroliti plasmatici e dell'ECG. In caso di ipokaliemia, si raccomanda di somministrare farmaci che non inducano torsades de pointes.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (per uso orale), compresi gli inibitori selettivi della COX-2 e alte dosi di salicilati ( ≥ 3 g/die)

Possibile riduzione dell'effetto ipotensivo dell'indapamide.

Aumento del rischio di insufficienza renale acuta nei pazienti disidratati (ridotta filtrazione glomerulare).

È necessario monitorare lo stato di idratazione del paziente e la funzionalità renale.

Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE)

Quando si inizia il trattamento con inibitori dell'ACE in pazienti con carenza di sodio (soprattutto nei pazienti con stenosi dell'arteria renale), esiste il rischio di un brusco calo della pressione arteriosa e di insufficienza renale acuta.

Poiché un precedente trattamento con diuretici può causare carenza di sodio, nel caso di ipertensione arteriosa primaria è necessario:

• interrompere il diuretico tre giorni prima dell'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE e, se necessario, riprendere successivamente il diuretico oppure
• iniziare il trattamento con inibitori dell'ACE a dosi basse, aumentandole gradualmente.

Nel caso di insufficienza cardiaca congestizia, il trattamento deve iniziare con dosi basse di inibitori dell'ACE, preferibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico (se possibile).

Durante la prima settimana di trattamento con inibitori dell'ACE, è necessario monitorare la funzionalità renale (concentrazione di creatinina).

Altri medicinali che possono causare ipokaliemia

Anfotericina B per somministrazione endovenosa, glucocorticosteroidi e mineralcorticosteroidi (per somministrazione orale), tetracosactide, lassativi stimolanti.

Aumentato rischio di sviluppare ipokaliemia. È necessario monitorare la concentrazione di potassio nel siero, in particolare se si somministrano glicosidi cardiaci. Non si devono assumere lassativi stimolanti.

Baclofene

Potenzia l'effetto antipertensivo dell'indapamide. Si raccomanda un'adeguata idratazione del paziente e il monitoraggio della funzionalità renale.

Digitalici

L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia favoriscono la tossicità dei digitalici. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio e magnesio nel plasma, il controllo dell'ECG e, se necessario, la correzione della terapia.

Trattamento combinato che richiede attenzione

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene)

Sebbene in alcuni pazienti possa essere indicata tale associazione, non si può escludere il rischio di ipokaliemia (soprattutto nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale) o di iperkaliemia. È necessario monitorare il potassio plasmatico, effettuare il controllo dell'ECG e, se necessario, correggere la terapia.

Metformina

La metformina può causare acidosi lattica. L'acidosi può svilupparsi anche in caso di insufficienza renale funzionale indotta da diuretici, specialmente quelli ad ansa. Non somministrare metformina se la concentrazione di creatinina nel siero supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

Mezzi di contrasto iodati per radiografia

In caso di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente dopo somministrazione di alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Prima dell'uso di tali mezzi, è necessario assicurare un'adeguata idratazione del paziente.

Antidepressivi triciclici, neurolettici

Potenziamento dell'effetto antipertensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Sali di calcio

Rischio di ipercalcemia dovuto al peggioramento dell'escrezione renale del calcio.

Ciclosporina, tacrolimus

Rischio di aumento della concentrazione di creatinina nel siero senza variazione della concentrazione di ciclosporina, anche in assenza di carenza idrica o di sodio.

Corticosteroidi, tetracosactide (per somministrazione orale)

Diminuzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione di sodio e acqua indotta dai corticosteroidi).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Nei pazienti con insufficienza epatica, i diuretici di tipo tiazidico possono accelerare lo sviluppo dell'encefalopatia epatica. In caso di comparsa di sintomi di encefalopatia epatica, l'assunzione di indapamide deve essere immediatamente interrotta.

Fotosensibilizzazione

Possono verificarsi reazioni allergiche alla luce indotte dall'uso di diuretici tiazidici e farmaci analoghi alle tiazidi. Se durante il trattamento si manifesta una reazione di fotosensibilizzazione, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta. In caso di necessità di ripetuta somministrazione del diuretico, si raccomanda di proteggere le zone di pelle esposte all'irradiazione solare o all'irradiazione UV artificiale.

Bilancio idroelettrolitico

Concentrazione di sodio nel siero

Prima di iniziare il trattamento e successivamente in modo periodico, è necessario controllare la concentrazione di sodio nel siero. Qualsiasi terapia con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze gravi. La riduzione della concentrazione di sodio nei primi stadi può essere asintomatica, pertanto è necessario controllarne regolarmente il livello. Negli anziani o nei pazienti con cirrosi epatica, tali controlli devono essere effettuati più frequentemente.

Concentrazione di potassio nel siero

La riduzione del livello di potassio plasmatico con sviluppo di ipokaliemia rappresenta il principale rischio nell'uso di diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi. Il rischio di ipokaliemia (<3,4 mmol/l) deve essere prevenuto in determinate categorie di pazienti ad alto rischio.

Tali farmaci devono essere somministrati con particolare cautela ai pazienti nei quali il rischio di sviluppare ipokaliemia è più elevato, ad esempio negli anziani; nei pazienti debilitati; in quelli che assumono molti altri farmaci; nei pazienti con malnutrizione; nei pazienti con cirrosi epatica, edemi e ascite; con cardiopatia ischemica e insufficienza cardiaca. Nell'ipokaliemia aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi digitalici e il rischio di aritmie cardiache. Rientrano nel gruppo a rischio i pazienti con intervallo QT prolungato, indipendentemente dal fatto che tale alterazione sia congenita o indotta da trattamenti farmacologici. L'ipokaliemia, come la bradicardia, favorisce lo sviluppo di aritmie gravi, in particolare la torsione di punta (torsades de pointes).

Durante il trattamento, la concentrazione di potassio nel siero deve essere controllata regolarmente. La prima determinazione deve essere effettuata entro la prima settimana di terapia. In caso di sviluppo di ipokaliemia, è necessario integrare il potassio. L'ipokaliemia associata a bassa concentrazione di magnesio nel siero può risultare difficile da correggere se non si interviene anche sul livello di magnesio nel siero.

Magnesio nel plasma

È stato dimostrato che le tiazidi e i diuretici ad esse correlati, incluso l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può causare ipomagnesiemia (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Concentrazione di calcio nel siero

I diuretici tiazidici e analoghi alle tiazidi possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio, causando una leggera ipercalcemia transitoria. Un'ipercalcemia marcata può essere il segno di un iperparatiroidismo non diagnosticato. In tal caso, il trattamento deve essere sospeso e il paziente deve essere sottoposto a valutazione della funzionalità delle paratiroidi.

Concentrazione di glucosio nel sangue

Nei pazienti con diabete mellito, specialmente in presenza di ipokaliemia concomitante, è necessario monitorare la concentrazione di glucosio nel siero.

Pazienti con gotta

Nei pazienti con iperuricemia può verificarsi una tendenza all'aumento della frequenza delle crisi di gotta.

Funzionalità renale e diuretici

Le tiazidi e i diuretici analoghi alle tiazidi sono efficaci solo in caso di funzionalità renale normale o lievemente alterata (concentrazione di creatinina < 25 mg/l, ovvero < 220 µmol/l negli adulti). Nel valutare la funzionalità renale sulla base della concentrazione di creatinina, è necessario considerare l'età, il sesso e il peso corporeo del paziente.

L'ipovolemia causata dalla perdita di liquidi e sodio, che può verificarsi all'inizio del trattamento diuretico, porta a una riduzione della filtrazione glomerulare, con conseguente aumento della concentrazione di urea e creatinina nel siero. Tale insufficienza renale funzionale transitoria decorre senza conseguenze nei pazienti con funzionalità renale normale, ma può peggiorare un'insufficienza renale preesistente.

Sportivi

Il medicinale può causare risultati positivi falsi nei test antidoping negli atleti.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

Farmaci contenenti sulfonamide o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che determina effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono un'improvvisa riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e, di norma, compaiono entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento.

Un glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. La terapia principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario ricorrere a trattamenti medici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia anamnestica alla sulfonamide o alla penicillina.

Sostanze eccipienti

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere utilizzato in pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, carenza di Lattasi (tipo Lapp) o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

È necessario evitare la somministrazione di diuretici alle donne in gravidanza e non utilizzarli mai per trattare edemi fisiologici della gravidanza. I diuretici possono causare ischemia fetoplacentare con rischio di ritardo della crescita fetale.

Allattamento

Durante l'allattamento al seno, l'uso di indapamide non è raccomandato a causa della disponibilità di dati che ne attestano il passaggio nel latte materno.

Capacità di influenza sulla velocità di reazione nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari.

Indapen SR non influenza l'attenzione. Tuttavia, in caso di comparsa di reazioni indesiderate (vedere sezione «Effetti indesiderati»), compresi sintomi legati alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o in associazione con altri agenti antipertensivi, la capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari può risultare compromessa.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale. Assumere Indapamide SR 1 compressa al giorno, preferibilmente al mattino.

Le compresse devono essere inghiottite intere, accompagnate da acqua.

L’assunzione di dosi più elevate di indapamide non determina un maggiore effetto antipertensivo, ma aumenta contemporaneamente l’effetto diuretico.

Insufficienza renale (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Controindicazioni»)

L’uso del medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). I diuretici tiazidici e di tipo tiazidico sono più efficaci quando la funzionalità renale è normale o solo lievemente ridotta.

Età avanzata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)

Nei pazienti anziani, i livelli plasmatici della creatinina devono essere adeguati all’età, al peso corporeo e al sesso. Indapamide SR può essere somministrato ai pazienti anziani se la funzionalità renale è normale o solo lievemente ridotta.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Controindicazioni»)

La terapia con il medicinale è controindicata in caso di grave compromissione della funzionalità epatica.

Pediatria.

A causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia, l’uso del medicinale non è raccomandato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

I sintomi del sovradosaggio sono principalmente dovuti a squilibri idroelettrolitici (iponatriemia, ipokaliemia). Clinicamente possono manifestarsi nausea, vomito, ipotensione arteriosa, crampi, sonnolenza, vertigini, confusione mentale, poliuria o oliguria fino ad anuria (causata da ipovolemia).

Le misure di primo soccorso comprendono la rapida eliminazione del farmaco mediante lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, seguita dal ripristino dell’equilibrio idroelettrolitico in condizioni di ricovero ospedaliero.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono l'ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in soggetti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche, e rash maculopapulari.

La maggior parte degli effetti indesiderati osservati, sia dal punto di vista clinico che di laboratorio, sono dipendenti dalla dose.

I diuretici tiazidici e analoghi, tra cui l'indapamide, possono causare effetti indesiderati elencati di seguito in base alla frequenza di insorgenza: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Molto raro – trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica.

Disturbi del sistema nervoso

Raro – vertigini, stanchezza eccessiva, cefalea, parestesia;

frequenza non nota – perdita di coscienza.

Disturbi cardiaci

Molto raro – aritmia, ipotensione arteriosa;

frequenza non nota – tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsades de pointes, che può portare a esito fatale (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi gastrointestinali

Non frequente – vomito;

raro – nausea, stitichezza, bocca secca;

molto raro – pancreatite.

Disturbi del sistema urinario

Molto raro – insufficienza renale.

Disturbi epatobiliari

Molto raro – alterazione della funzionalità epatica;

frequenza non nota – in caso di insufficienza epatica può manifestarsi encefalopatia epatica (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Controindicazioni»), epatite.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Reazioni di ipersensibilità, principalmente a carico della cute, in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche:

frequente – rash maculopapulare;

non frequente – porpora;

molto raro – angioedema e/o orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson;

frequenza non nota – possibile esacerbazione di un lupus eritematoso sistemico acuto preesistente. Sono stati riportati casi di reazioni da fotosensibilità (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi dell'organo della vista

frequenza non nota – miopia, offuscamento della vista, disturbi visivi, essudato coroideale.

Esami di laboratorio

frequenza non nota – allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); aumento dei livelli plasmatici di acido urico e di glucosio durante il trattamento con diuretici, pertanto la scelta di tali farmaci deve essere attentamente valutata nei pazienti con gotta o diabete mellito; aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequente – ipokaliemia (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non frequente – iponatriemia (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro – ipocloremia, ipomagnesemia.

Molto raro – ipercalcemia.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Non frequente – disfunzione erettile.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Negli studi di Fase II e III, confrontando le dosi di indapamide da 1,5 mg e 2,5 mg, è stato osservato un effetto dose-dipendente dell'indapamide sul livello di potassio nel plasma:

Indapamide 1,5 mg: livello di potassio nel plasma <3,4 mmol/l osservato nel 10% dei pazienti e <3,2 mmol/l nel 4% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del potassio nel plasma è stata di 0,23 mmol/l.

Indapamide 2,5 mg: livello di potassio nel plasma <3,4 mmol/l osservato nel 25% dei pazienti e <3,2 mmol/l nel 10% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del potassio nel plasma è stata di 0,41 mmol/l.

Periodo di validità. 2 anni. Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo asciutto, protetto dalla luce, a temperatura inferiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister, 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

15 compresse in un blister, 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Stabilimento farmaceutico «POLPHARMA» S.A. /
Pharmaceutical Works «POLPHARMA» S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.
via Pelplinska 19, 83-200, Starogard Gdanski, Polonia /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.