Hinipral

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE GYNIPRAL® (HINIPRAL)

Composizione:

Principio attivo: hexoprenalina;

1 fiala da 2 ml contiene 0,01 mg di solfato di hexoprenalina;

Eccipienti: metabisolfito di sodio (E 223); edetato disodico; cloruro di sodio; acido solforico diluito (per la correzione del pH); acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sull'apparato urinario e sugli ormoni sessuali. Altri farmaci utilizzati in ginecologia. Simpaticomimetici inibitori dell'attività contrattile uterina. Codice ATC G02CA.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale Hinipral è un simpaticomimetico beta-2 selettivo che rilassa i muscoli dell'utero. Sotto l'effetto del medicinale Hinipral diminuisce o viene inibita la frequenza e l'intensità delle contrazioni uterine. Il medicinale inibisce le contrazioni uterine spontanee nonché quelle indotte dall'ossitocina. L'effetto tocolitico si sviluppa entro 3-15 minuti dopo la somministrazione endovenosa del medicinale e dura circa 30 minuti. L'effetto massimo si raggiunge entro 12-18 minuti.

Farmacocinetica.

Distribuzione. Non sono disponibili dati riguardo alla distribuzione del medicinale nell'organismo umano. Secondo studi preclinici, dopo somministrazione endovenosa del medicinale, alte concentrazioni di esoprenalina si riscontrano nel fegato, nei reni e nei muscoli scheletrici; concentrazioni più basse si riscontrano nel cervello e nel miocardio.

Metabolismo. L'esoprenalina viene metabolizzata dalla catecol-O-metiltransferasi in mono-3-O-metil-esoprenalina e di-3-O-metil-esoprenalina.

Eliminazione. Dopo somministrazione endovenosa, circa il 44% del medicinale viene escreto con le urine e il 5% con le feci entro 24 ore, e rispettivamente il 54% e il 15,5% entro 8 giorni. Nelle fasi iniziali, l'esoprenalina libera, i due metaboliti metilati e le loro coniugazioni solfato e glucuronide non vengono escreti con le urine. Entro 48 ore dall'applicazione del medicinale, nelle urine si riscontra soltanto il metabolita di-3-O-metil-esoprenalina. Una piccola quantità del medicinale (circa il 10%) viene escreta nella bile, generalmente sotto forma di composti dei metaboliti O-metilati. Poiché la quantità escreta con le feci è inferiore a quella escreta con la bile, una parte del medicinale viene riassorbita.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento a breve termine del travaglio prematuro non complicato:

inibizione dell'attività contrattile dell'utero in pazienti con età gestazionale compresa tra 22 e 37 settimane, in assenza di controindicazioni mediche o ginecologiche alla terapia tocolitica.

• Prima della versione cefalica esterna del feto in presentazione trasversa.
• Come misura di emergenza nel travaglio prematuro, prima del trasferimento della paziente incinta in ospedale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'epinefrina o a qualsiasi componente del medicinale.
• Presenza di qualsiasi patologia prima della 22ª settimana di gravidanza.
• Uso del medicinale come tocolitico in pazienti con anamnesi di cardiopatia ischemica o con significativi fattori di rischio per lo sviluppo di cardiopatia ischemica.
• Minaccia di aborto durante il I e II trimestre di gravidanza.
• Qualsiasi malattia materna o fetale in cui il mantenimento della gravidanza sia pericoloso, ad esempio grave tossicosi, infezione intrauterina, emorragia vaginale dovuta a placenta previa, eclampsia o grave pre-eclampsia, distacco di placenta o compressione del cordone ombelicale.
• Morte intrauterina del feto, anomalie congenite letali in anamnesi o anomalie cromosomiche letali.
• Asma bronchiale con ipersensibilità ai solfati.
• Patologie cardiovascolari, in particolare tachiaritmia, miocardite, valvulopatia mitralica.
• Ipertiroidismo.
• Gravi malattie epatiche e renali.
• Glaucoma ad angolo chiuso.

L'uso di Hinipral è controindicato nei pazienti affetti da patologie in cui l'uso di beta-mimetici può causare effetti indesiderati, ad esempio ipertensione polmonare, malattie cardiovascolari (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva o ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro, come nel caso di stenosi aortica).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Anestetici alogenati. A causa dell'effetto antiipertensivo additivo, aumenta il rischio di debolezza delle contrazioni uterine con conseguente emorragia. Sono stati riportati gravi disturbi del ritmo ventricolare dovuti all'aumentata reattività cardiaca in seguito all'interazione tra il medicinale e gli anestetici alogenati.

La terapia con Hinipral deve essere interrotta almeno 6 ore prima di qualsiasi anestesia programmata con anestetici alogenati.

Glucocorticoidi. I glucocorticoidi per uso sistemico sono spesso somministrati nel travaglio prematuro per accelerare la maturazione polmonare fetale. Sono stati riportati casi di edema polmonare in donne trattate contemporaneamente con beta-agonisti e glucocorticoidi.

I glucocorticoidi aumentano il livello di glucosio nel sangue e possono causare una riduzione della concentrazione sierica di potassio. La terapia combinata con glucocorticoidi deve essere effettuata sotto stretto controllo a causa del rischio aumentato di iperglicemia e ipokaliemia (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Farmaci antidiabetici. L'uso di beta-agonisti aumenta il livello di glucosio nel sangue, il che può essere interpretato come ridotta efficacia della terapia antidiabetica. In tale situazione, la terapia antidiabetica deve essere adeguata (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Farmaci che riducono il livello di potassio. L'uso di beta-agonisti è associato a riduzione della concentrazione sierica di potassio. La terapia combinata con altri farmaci che aumentano il rischio di ipokaliemia (come diuretici, digossina, metilxantine, glucocorticoidi) deve essere prescritta con cautela e solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, prestando particolare attenzione al rischio aumentato di aritmie cardiache dovute all'ipokaliemia (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Altre interazioni. I beta-bloccanti non selettivi riducono o annullano l'effetto di Hinipral.

L'intensità dell'accumulo di glicogeno nel fegato indotto dai glucocorticoidi è ridotta dall'azione di Hinipral.

Non deve essere effettuata una terapia combinata con simpaticomimetici (farmaci cardiovascolari e anti-asma), poiché si potenzia l'effetto sui vasi sanguigni e sul cuore, aumentando il rischio di reazioni avverse da sovradosaggio.

Hinipral non deve essere usato in associazione con farmaci contenenti alcaloidi dell'ergot, né con farmaci contenenti calcio, vitamina D, diidrotachisterolo e mineralcorticoidi.

Caratteristiche particolari di impiego.

La decisione di iniziare la terapia con Hinipral viene presa dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio dell'uso del medicinale.

Il trattamento deve essere effettuato esclusivamente in strutture adeguatamente attrezzate per consentire un monitoraggio costante dello stato di salute della madre e del feto.

La tocolisi con agonisti beta non è raccomandata in caso di rottura delle membrane amniotiche o dilatazione cervicale superiore a 4 cm.

Il medicinale Hinipral deve essere utilizzato con cautela nella tocolisi. Durante tutto il periodo di trattamento è necessario monitorare la funzionalità cardiaca e respiratoria e effettuare un monitoraggio elettrocardiografico (ECG).

Devono essere effettuati costantemente i seguenti controlli sulla madre e, se possibile/necessario, anche sul feto:

• misurazione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca;
• esecuzione dell'ECG;
• valutazione dell'equilibrio idroelettrolitico al fine di individuare un eventuale sviluppo di edema polmonare;
• misurazione dei livelli ematici di glucosio e lattato, in particolare nelle pazienti con diabete mellito;
• misurazione dei livelli di potassio, poiché l'uso di agonisti beta può causare una riduzione della concentrazione di potassio nel siero, aumentando il rischio di aritmie (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti con ipokaliemia, prima di iniziare la terapia tocolitica, deve essere somministrata una terapia sostitutiva orale con preparati a base di potassio.

La terapia deve essere interrotta alla comparsa di sintomi di ischemia miocardica (ad esempio dolore toracico o alterazioni dell'ECG).

Il medicinale Hinipral non deve essere utilizzato come agente tocolitico in pazienti con significativi fattori di rischio o sospetto di patologie cardiovascolari pregresse (ad esempio tachiaritmia, insufficienza cardiaca o malformazioni valvolari cardiache; vedere la sezione «Controindicazioni»). Nel caso di insorgenza di attività contrattile prematura in una paziente con patologia cardiovascolare accertata o sospetta, un medico esperto nel trattamento di tali pazienti deve valutare l'opportunità della terapia con Hinipral prima dell'inizio dell'infusione.

Edema polmonare. Data la possibilità di sviluppare edema polmonare e ischemia miocardica nella madre durante o dopo la terapia con agonisti beta in caso di travaglio prematuro, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dell'equilibrio idroelettrolitico, della funzionalità cardiaca e respiratoria. Le pazienti con fattori che riducono la capacità di difesa dell'organismo, tra cui gravidanza gemellare, ipervolemia, infezione e pre-eclampsia, presentano un rischio aumentato di sviluppare edema polmonare. L'uso di un infusore per la somministrazione del medicinale, anziché un'infusione endovenosa tradizionale, riduce al minimo il rischio di ipervolemia. Alla comparsa di sintomi di edema polmonare o di ischemia miocardica, specialmente in caso di terapia combinata con corticosteroidi o presenza di patologie concomitanti (malattie renali, gestosi da ipertensione gravidica), si raccomanda l'interruzione del trattamento. Si deve limitare l'assunzione di sale.

Pressione arteriosa e frequenza cardiaca. L'infusione di agonisti beta è generalmente associata a un aumento della frequenza cardiaca (FC) materna pari a 20-50 battiti al minuto. È necessario monitorare la frequenza cardiaca materna e, caso per caso, valutare la necessità di controllare tale aumento riducendo il dosaggio o sospendendo il medicinale. Di norma, la frequenza cardiaca materna a riposo non dovrebbe superare i 120 battiti al minuto.

Durante l'infusione, la pressione arteriosa materna può leggermente diminuire; la pressione diastolica si riduce maggiormente rispetto a quella sistolica. La diminuzione della pressione diastolica si colloca generalmente tra 10 e 20 mmHg. L'effetto dell'infusione sulla FC fetale è meno marcato, ma può verificarsi un aumento di circa 20 battiti al minuto.

Per minimizzare il rischio di ipotensione arteriosa associata alla terapia tocolitica, è necessario adottare misure specifiche per evitare la compressione della vena cava superiore; la paziente deve essere posizionata in posizione supina, alternando il lato sinistro e destro durante l'infusione.

Diabete mellito. L'infusione di agonisti beta determina un aumento della glicemia. Pertanto, nei pazienti con diabete mellito, è necessario monitorare i livelli ematici di glucosio e lattato e adeguare la terapia antidiabetica in base alle esigenze della paziente durante la tocolisi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altre precauzioni. Durante la terapia tocolitica con agonisti beta-adrenergici, i sintomi di distrofia miotonica concomitante possono peggiorare. In tali casi si raccomanda l'uso di difenilidantoina (fenitoina).

Nei pazienti con elevata sensibilità agli stimolanti simpatici, Hinipral deve essere somministrato in dosi basse, individualmente adattate e sotto costante supervisione medica.

Poiché il trattamento con Hinipral può inibire la peristalsi intestinale (raramente è stata osservata atonia intestinale), è necessario monitorare regolarmente la defecazione durante la terapia tocolitica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Hinipral è indicato per l'uso durante la gravidanza (vedere la sezione «Indicazioni»).

Allattamento. Il medicinale non è indicato per l'uso durante l'allattamento, poiché non sono disponibili dati adeguati.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Il medicinale non ha alcun effetto oppure un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Per somministrazione endovenosa in bolo o per infusione.

La dose indicata può essere utilizzata solo come riferimento, poiché la tocolisi richiede un approccio individualizzato per ogni paziente.

L'inizio della terapia con Hinipral deve essere effettuato esclusivamente da ostetrici/medici esperti nell'uso di agenti tocolitici. Il trattamento deve essere effettuato solo in strutture adeguatamente attrezzate per consentire un monitoraggio continuo delle condizioni della madre e del feto.
Hinipral deve essere somministrato il più precocemente possibile dopo la diagnosi di travaglio pretermine ed esclusione di qualsiasi controindicazione all'uso dell'esoprenalina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Durante la terapia è necessario effettuare un'adeguata valutazione dello stato del sistema cardiovascolare mediante monitoraggio continuo dell'ECG (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Dosaggio

Prima della versione cefalica in caso di presentazione trasversale e come misura di emergenza nel travaglio pretermine prima del trasporto della paziente in ospedale

Dose raccomandata: 10 µg (1 fiala da 2 ml) di Hinipral diluiti in 10 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio o in soluzione al 5% di glucosio, da somministrare per via endovenosa nell'arco di 5-10 minuti. Se necessario, proseguire il trattamento con Hinipral in forma di concentrato per soluzione per infusione.

Trattamento a breve termine del travaglio pretermine in presenza di accorciamento e/o dilatazione della cervice uterina

All'inizio della terapia si inizia con la somministrazione in bolo di 10 µg (1 fiala da 2 ml) (per il metodo di diluizione vedere sopra), seguita da infusione di Hinipral alla velocità di 0,3 µg/min.

Come trattamento alternativo è possibile somministrare esclusivamente l'infusione di Hinipral alla velocità di 0,3 µg/min senza somministrazione iniziale in bolo.

Somministrare per infusione endovenosa in gocce (nel calcolo della velocità di infusione, tenere presente che 20 gocce = 1 ml). Sciogliere il numero necessario di fiale di concentrato per infusione in 500 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio o in soluzione al 5% di glucosio.

Velocità di infusione di 0,3 µg/min:

Sono stati registrati casi isolati di utilizzo di esoprenalina in una dose di 430 mcg al giorno.

Trattamento a breve termine del travaglio pretermine senza accorciamento o dilatazione della cervice uterina.

Dose raccomandata: infusione continua di 0,075 mcg/min. Somministrare per via endovenosa per infusione goccia a goccia (nel calcolo della velocità di somministrazione, considerare che con i comuni sistemi di infusione 20 gocce corrispondono a 1 ml). Sciogliere la quantità necessaria di fiale di concentrato per infusione in 500 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% o in 500 ml di soluzione di glucosio 5%.

Velocità di somministrazione di 0,075 mcg/min:

Durata del trattamento.

La durata del trattamento tocolitico dipende dal grado di rischio esistente di interruzione della gravidanza (tendenza alla riduzione dell'intervallo tra le contrazioni, stato della cervice uterina) e dall'entità degli effetti indesiderati (ad esempio, aumento della frequenza cardiaca). Gli effetti indesiderati devono essere ridotti al minimo possibile.

La durata del trattamento con il medicinale non deve superare le 48 ore, poiché i dati degli studi indicano che la terapia tocolitica consente di ritardare il parto fino a un periodo di 48 ore. Negli studi randomizzati controllati non è stato osservato un effetto statisticamente significativo del trattamento con Hinipral sulla mortalità o morbilità perinatale. Il ritardo del parto ottenuto con Hinipral può essere sfruttato per attuare altre misure che migliorano significativamente la salute perinatale.

Misure di sicurezza specifiche per la somministrazione per infusione del medicinale.

La dose del medicinale deve essere adattata individualmente tenendo conto dei fattori limitanti: soppressione delle contrazioni uterine, aumento della frequenza del polso, variazioni della pressione arteriosa. Tali parametri devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. La frequenza cardiaca materna non deve superare i 120 battiti/min.

È necessario effettuare costantemente un monitoraggio dello stato di idratazione della paziente al fine di prevenire il possibile sviluppo di edema polmonare (vedere la sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»). Il volume di liquido utilizzato per somministrare il medicinale deve essere ridotto al minimo. Il medicinale deve essere somministrato mediante un dispositivo per infusione controllata, preferibilmente un infusomat.

Bambini.

Il medicinale non è indicato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio.

I sintomi da sovradosaggio possono includere: marcato aumento della frequenza cardiaca materna, tremore, palpitazioni, cefalea, sudorazione.

Generalmente, per alleviare tali sintomi è sufficiente ridurre il dosaggio del medicinale. Per il trattamento di sintomi gravi da sovradosaggio si raccomanda l'uso di beta-bloccanti non selettivi, che inibiscono competitivamente l'azione di Hinipral.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni del medicinale Hinipral sono correlati alle proprietà farmacologiche dei beta-mimetici. Al fine di eliminare o ridurre l'insorgenza di tali effetti indesiderati, è necessario effettuare un accurato monitoraggio dei parametri emodinamici, come la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca, e una corretta regolazione della dose del medicinale. Tali effetti di solito scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza secondo le seguenti categorie:

molto comune (≥ 1:10), comune (≥ 1:100, < 1:10), non comune (≥ 1:1.000, < 1:100), raro (≥ 1:10.000, < 1:1.000), molto raro (< 1:10.000), non noto (la frequenza non può essere definita dai dati disponibili).

Dal punto di vista del sistema endocrino.

Non noto: lipolisi.

Disturbi metabolici.

Comune: ipokaliemia.*

Raro: iperglicemia (più pronunciata nei pazienti con diabete mellito).*

Dal punto di vista del sistema nervoso.

Molto comune: tremore.

Non noto: cefalea, capogiri, ansia.

Dal punto di vista del sistema cardiocircolatorio.

Molto comune: tachicardia.*

Comune: palpitazioni*, riduzione della pressione diastolica*, ipotensione arteriosa (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).*

Raro: aritmie cardiache, ad esempio fibrillazione atriale, ischemia miocardica (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)*, vasodilatazione periferica*, extrasistolia ventricolare.

Non noto: aumento della gittata cardiaca, aumento della pressione sistolica, lievi variazioni della FC fetale, angina pectoris.

Dal punto di vista del sistema respiratorio.

Non comune: edema polmonare.*

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale.

Raro: nausea.

Non noto: vomito, riduzione della peristalsi intestinale, atonia intestinale.

Dal punto di vista del fegato.

Non noto: aumento transitorio della concentrazione di transaminasi nel siero.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: sudorazione.

Non noto: arrossamento cutaneo.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie.

Non noto: riduzione della diuresi (soprattutto nella fase iniziale del trattamento), edema.

* Tali reazioni sono state osservate con l'uso di agonisti beta ad azione breve in ambito ostetrico e sono considerate effetti di classe (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In rari casi, specialmente nei pazienti con asma bronchiale, i solfati contenuti nel medicinale possono indurre una reazione di ipersensibilità con sintomi quali: nausea, diarrea, respiro sibilante, attacco asmatico acuto, alterazione della coscienza o shock. La gravità di tali sintomi dipende dalle caratteristiche individuali del paziente e può portare a conseguenze potenzialmente letali.

Diabete mellito. Se il parto avviene immediatamente dopo un breve trattamento con il medicinale, è necessario monitorare il neonato per rilevare segni di ipoglicemia, poiché l'esaprenolina può causare un aumento dei livelli di glucosio e insulina nel sangue materno. Va inoltre considerata la possibilità di sviluppo di acidosi nel neonato a causa del passaggio attraverso la placenta di metaboliti acidi (lattato, corpi chetonici).

In rari casi, a causa dell'azione del metabisolfito sodico contenuto nel medicinale, può verificarsi lo sviluppo di gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.

Periodo di validità.

3 anni.

Soluzione ricostituita: la stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita dopo diluizione (con soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio o soluzione glucosata al 5%) è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 15–25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso in cui non venga utilizzato subito, il periodo e le condizioni di conservazione della soluzione ricostituita prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini!

Incompatibilità.

Il solfito è un componente altamente reattivo; pertanto è necessario evitare la miscelazione di Hinipral con altri solventi diversi dalla soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio e dalla soluzione glucosata al 5%.

Confezione.

2 ml in flaconcino; 5 flaconcini in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Takeda Austria GmbH, Austria.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

St. Peter-Strasse 25, 4020 Linz, Austria.