Hemate®
Ucraina
Indice
APPROVATO
Ordinanza del Ministero della Salute dell'Ucraina ______________ № _________
Certificato di registrazione № ________________
ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Hemate® P (Haemate® P)
Composizione:
Principi attivi: fattore della coagulazione del sangue umano VIII (FVIII), fattore di von Willebrand umano (VWF).
1 flaconcino del farmaco Hemate® P con un'attività di 250 UI FVIII / 600 UI VWF contiene 250 UI del fattore della coagulazione del sangue umano VIII (FVIII) e 600 UI del fattore di von Willebrand umano (VWF);
dopo ricostituzione aggiungendo 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili, la soluzione contiene 50 UI/ml di FVIII e 120 UI/ml di VWF.
1 flaconcino del farmaco Hemate® P con un'attività di 500 UI FVIII / 1200 UI VWF contiene 500 UI del fattore della coagulazione del sangue umano VIII (FVIII) e 1200 UI del fattore di von Willebrand umano (VWF);
dopo ricostituzione aggiungendo 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, la soluzione contiene 50 UI/ml di FVIII e 120 UI/ml di VWF.
1 flaconcino del farmaco Hemate® P con un'attività di 1000 UI FVIII / 2400 UI VWF contiene 1000 UI del fattore della coagulazione del sangue umano VIII (FVIII) e 2400 UI del fattore di von Willebrand umano (VWF);
dopo ricostituzione aggiungendo 15 ml di acqua per preparazioni iniettabili, la soluzione contiene 66,6 UI/ml di FVIII e 160 UI/ml di VWF;
Eccipienti: albumina umana, acido aminoacetico, cloruro di sodio, citrato di sodio, idrossido di sodio o acido cloridrico (in piccole quantità per regolare il pH).
Solvete: acqua per preparazioni iniettabili – 5 ml, 10 ml e 15 ml.
L'attività di FVIII (UI) viene determinata mediante saggio cromogenico in conformità con la Farmacopea Europea. L'attività specifica di FVIII nel prodotto Hemate® P è di circa 2–6 UI FVIII/mg di proteina.
L'attività di VWF (UI) viene misurata in base all'attività cofattoriale della ristocetina (VWF:RCo), in confronto con il campione standard internazionale del concentrato del fattore di von Willebrand (OMS). L'attività specifica di VWF nel prodotto Hemate® P è di circa 5–17 UI VWF:RCo/mg di proteina.
Hemate® P viene prodotto a partire dal plasma umano proveniente da donatori.
Forma farmaceutica.
Polvere e solvete per soluzione per iniezione o infusione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere bianca e solvete incolore e limpido per soluzione per iniezione/infusione.
Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti emostatici. Fattori della coagulazione ematica. Fattore di von Willebrand in combinazione con il fattore della coagulazione VIII.
Codice ATC B02B D06.
Proprietà farmacodinamiche.
Fattore di von Willebrand
Hemate® agisce come il VWF endogeno.
Oltre alla funzione di protezione del fattore VIII, il fattore di von Willebrand media l’adesione delle piastrine nei siti di danno vascolare e svolge un ruolo chiave nell’aggregazione piastrinica.
L’uso del VWF consente di correggere il disturbo dell’emostasi nei pazienti con deficit di VWF (VWD) a due livelli:
- Il VWF ripristina l’adesione piastrinica al sottendothelio vascolare nel sito di danno vascolare (poiché si lega sia al sottendothelio vascolare che alla membrana piastrinica), assicurando l’emostasi primaria, come dimostrato dalla riduzione del tempo di sanguinamento. Questo effetto si verifica immediatamente e dipende in larga misura dalla presenza di multimeri di VWF ad alto peso molecolare.
- Il VWF favorisce la correzione ritardata del deficit associato di FVIII. Dopo somministrazione endovenosa, il VWF lega il FVIII endogeno (normalmente prodotto dal paziente) e, stabilizzando questo fattore, ne impedisce la rapida degradazione.
Di conseguenza, la somministrazione di VWF purificato (un prodotto VWF con basso contenuto di FVIII) ripristina i livelli di FVIII:C alla normalità come effetto secondario, con un lieve ritardo dopo la prima infusione.
La somministrazione di un prodotto contenente sia FVIII:C che VWF ripristina immediatamente i livelli di FVIII:C alla normalità già dopo la prima infusione.
Fattore VIII
Hemate® agisce come il FVIII endogeno.
Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con diverse funzioni fisiologiche.
Quando somministrato a un paziente emofilico, il fattore VIII si lega al fattore di von Willebrand nella circolazione del paziente.
Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la trasformazione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina, a sua volta, converte il fibrinogeno in fibrina e favorisce la formazione del trombo. L’emofilia A è un disturbo ereditario, legato al sesso, del coagulo del sangue causato dalla riduzione del livello di fattore VIII, che porta a emorragie abbondanti nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, spontanee o indotte da trauma accidentale o intervento chirurgico. La terapia sostitutiva aumenta i livelli plasmatici di fattore VIII, consentendo di rimuovere temporaneamente il deficit del fattore e correggere la tendenza all’emorragia.
Va notato che la frequenza annuale di emorragie (ABR) non è comparabile tra l’uso di diversi concentrati di fattori e tra diversi studi clinici.
Farmacocinetica
Fattore di von Willebrand
La farmacocinetica di Hemate® è stata valutata in 28 pazienti con VWD [tipo 1, n = 10; tipo 2A, n = 10; tipo 2M, n = 1; tipo 3, n = 7] in assenza di emorragia. La mediana del periodo di emivita terminale di VWF:RCo (modello a due compartimenti) è stata di 9,9 ore (intervallo 2,8–51,1 ore). La mediana del periodo di emivita iniziale è stata di 1,47 ore (intervallo 0,28–13,86 ore). La mediana del recupero in vivo per l’attività VWF:RCo è stata di 1,9 (U/ml)/(U/kg) [intervallo 0,6–4,5 (U/ml)/(U/kg)]. La mediana dell’AUC è stata di 1664 U/ml·h (intervallo 142–3846 U/ml·h), la mediana del MRT è stata di 13,7 ore (intervallo 3,0–44,6 ore) e la clearance media è stata di 4,81 ml/kg/h (intervallo 2,08–53,0 ml/kg/h).
Il livello massimo di VWF nel plasma si osserva generalmente circa 50 minuti dopo la somministrazione. Il livello massimo di FVIII si osserva entro 1-1,5 ore dopo la somministrazione.
Fattore VIII
Dopo iniezione endovenosa si osserva un rapido aumento dell’attività del fattore VIII (FVIII:C) nel plasma, seguito da una rapida riduzione dell’attività e successivamente da una lenta diminuzione. Studi condotti su pazienti con emofilia A hanno mostrato un emivita media di 12,6 ore (intervallo 5,0–27,7 ore). La mediana totale del recupero in vivo di FVIII è stata di 1,73 U/ml per 1 U/kg (intervallo 0,5–4,13). In uno studio, il tempo medio di permanenza (MRT) è stato di 19,0 ore (intervallo 14,8–40,0 ore), l’area media sotto la curva (AUC) è stata di 36,1 (% * h)/(U/kg) (intervallo 14,8–72,4 (% * h)/(U/kg)), e la clearance media è stata di 2,8 ml/h/kg (intervallo 1,4–6,7 ml/h/kg).
Bambini
Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti di età inferiore ai 12 anni.
Dati preclinici di sicurezza
Hemate® contiene fattore VIII e fattore di von Willebrand come principi attivi, ottenuti dal plasma umano e che agiscono come componenti endogeni del plasma. La somministrazione di una dose singola di Hemate® in diverse specie animali non ha evidenziato effetti tossici. Studi preclinici con somministrazione ripetuta (tossicità cronica, cancerogenicità e mutagenicità) non possono essere giustificati in modelli animali convenzionali a causa dello sviluppo di anticorpi dopo l’uso di proteine eterologhe umane.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Malattia di von Willebrand (VWD)
Per la profilassi e il trattamento delle emorragie o del sanguinamento durante interventi chirurgici, quando la terapia monoterapica con desmopressina (DDAVP) è inefficace o controindicata.
Emofilia A (deficit congenito del fattore VIII)
Per la profilassi e il trattamento delle emorragie nei pazienti con emofilia A.
Il medicinale può essere utilizzato per controllare il decorso del deficit acquisito del fattore VIII e per il trattamento di pazienti con presenza di anticorpi contro il fattore VIII.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Composizione»).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
L'interazione tra VWF e FVIII e altri medicinali non è stata studiata.
Caratteristiche di impiego.
Tracciabilità
Per migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.
Ipersensibilità
Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. In caso di comparsa di sintomi di ipersensibilità, si raccomanda ai pazienti di interrompere immediatamente l'uso del medicinale e di consultare un medico. I pazienti devono essere informati dei segni precoci di reazioni di ipersensibilità, in particolare eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, oppressione toracica, sibili, ipotensione e anafilassi. In caso di sviluppo di uno stato di shock, si devono seguire le attuali linee guida mediche per il trattamento dello shock.
Malattia di von Willebrand
Esiste un rischio di complicanze trombotiche, inclusa l’embolia polmonare, specialmente nei pazienti con noti fattori di rischio clinici o di laboratorio (ad esempio, in assenza di profilassi antitrombotica nel periodo perioperatorio, mancata precoce mobilizzazione, obesità, sovradosaggio, neoplasie). Pertanto, lo stato dei pazienti a rischio deve essere monitorato per rilevare precocemente segni di trombosi. La profilassi della tromboembolia venosa deve essere effettuata in conformità con le raccomandazioni vigenti.
Quando si utilizza un prodotto VWF, il medico deve essere consapevole che un trattamento prolungato può portare a un eccessivo aumento del FVIII:C. Nei pazienti che ricevono prodotti VWF contenenti fattore VIII, si deve monitorare il livello di FVIII:C nel plasma per evitare un aumento prolungato del FVIII:C, associato a un rischio aumentato di complicanze trombotiche; inoltre, si deve prendere in considerazione l’adozione di misure antitrombotiche.
Nei pazienti con VWF, in particolare nei pazienti con tipo 3 di malattia di von Willebrand (VWD), possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il VWF. Se non si riesce a raggiungere il livello atteso di attività VWF:RCo nel plasma o se non si riesce ad arrestare l’emorragia con una dose appropriata, si deve effettuare un test per la ricerca di inibitori del VWF. Nei pazienti con alti livelli di inibitori, la terapia potrebbe risultare inefficace; pertanto, si devono considerare altre opzioni terapeutiche.
Emofilia A
Inibitori
La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII è una complicanza nota nel trattamento dei pazienti con emofilia A. Tali inibitori sono solitamente immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII, misurate quantitativamente in unità Bethesda (UB) per 1 ml di plasma mediante un saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla gravità della malattia e all’esposizione al fattore VIII. Questo rischio è massimo nei primi 50 giorni di esposizione, ma persiste per tutta la vita, sebbene sia raro.
Il significato clinico dello sviluppo di un inibitore dipenderà dal titolo dell’inibitore: un titolo basso comporta un rischio minore di risposta clinica inadeguata rispetto a un titolo elevato.
In generale, tutti i pazienti in trattamento con prodotti contenenti fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per la comparsa di inibitori, mediante osservazioni cliniche adeguate e test di laboratorio. Se non si riesce a raggiungere il livello desiderato di attività del fattore VIII nel plasma o se l’emorragia non si arresta nonostante la somministrazione di una dose appropriata, si deve effettuare un test per la ricerca di inibitori del FVIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitori, la terapia con fattore VIII potrebbe risultare inefficace; pertanto, si devono considerare altre opzioni terapeutiche. Il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato da un medico esperto nel trattamento di pazienti con emofilia A e con inibitori del fattore VIII.
Rischi cardiovascolari
Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare preesistenti, la terapia sostitutiva con FVIII può aumentare il rischio cardiovascolare.
Complicanze associate all’uso del catetere
Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (CVAD), si devono considerare i rischi di complicanze associate al CVAD, come infezioni locali, batteriemia e trombosi nel sito di inserzione del catetere.
Sicurezza virale
Le misure standard per prevenire la trasmissione di infezioni derivanti dall’uso di medicinali prodotti da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, il test di donazioni individuali e pool di plasma per marcatori specifici di infezione, nonché l’adozione di efficaci procedure produttive per l’inattivazione/eliminazione di virus. Tuttavia, nonostante queste misure, non si può escludere completamente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi con l’uso di medicinali derivati da sangue o plasma umano. Ciò vale anche per virus sconosciuti o nuovi e altri patogeni.
Le misure adottate si considerano efficaci nei confronti dei virus a membrana, come il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV), nonché nei confronti dei virus senza membrana, come il virus dell’epatite A (HAV).
Queste misure possono avere efficacia limitata nei confronti dei virus senza membrana, come il parvovirus B19.
L’infezione da parvovirus B19 può avere conseguenze gravi per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per persone con immunodeficienza o eritropoiesi aumentata (ad esempio, anemia emolitica).
Si deve prendere in considerazione la vaccinazione appropriata (contro l’epatite A e B) per i pazienti sottoposti a trattamenti ripetuti con prodotti FVIII/VWF derivati da plasma umano.
Sodio
Il medicinale Hemate® con un’attività di 250 UI FVIII / 600 UI VWF contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dose, pertanto può considerarsi praticamente privo di sodio.
Il medicinale Hemate® con un’attività di 500 UI FVIII / 1200 UI VWF contiene 26 mg di sodio per flaconcino, pari all’1,3% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS, pari a 2 g di sodio per l’adulto.
Il medicinale Hemate® con un’attività di 1000 UI FVIII / 2400 UI VWF contiene 52,5 mg di sodio per flaconcino, pari al 2,6% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS, pari a 2 g di sodio per l’adulto.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento
Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva su animali con Hemate®.
Emofilia A
Poiché l’emofilia A è rara nelle donne, non esiste esperienza sull’uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento.
Malattia di von Willebrand
La malattia di von Willebrand è ereditata in modo autosomico. Nelle donne, questa malattia è più frequente rispetto agli uomini, a causa del rischio aggiuntivo legato alla perdita di sangue durante le mestruazioni, la gravidanza, il parto e lo sviluppo di patologie ginecologiche. Sulla base dell’esperienza post-marketing, si può raccomandare l’uso di sostituti del VWF per il trattamento e la profilassi delle emorragie acute. Tuttavia, dati clinici sull’uso della terapia sostitutiva con VWF durante la gravidanza e l’allattamento sono attualmente insufficienti.
Pertanto, durante la gravidanza e l’allattamento, VWF e FVIII devono essere utilizzati solo in caso di indicazioni inequivocabili.
Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari
Non sono stati osservati effetti di Hemate® sulle capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Modalità di somministrazione e dosaggio.
Modalità di somministrazione
Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa.
Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da emofilia.
Il medicinale deve essere ricostituito secondo le istruzioni per la preparazione del prodotto riportate di seguito. Prima della somministrazione, il prodotto ricostituito deve essere portato alla temperatura ambiente o alla temperatura corporea. Deve essere somministrato per via endovenosa lentamente, con una velocità tollerabile per il paziente. Dopo il trasferimento del prodotto nella siringa, esso deve essere utilizzato immediatamente.
Se necessario somministrare una quantità maggiore di fattore, ciò può essere fatto anche mediante infusione. In tal caso, il prodotto ricostituito deve essere trasferito in un'apposita linea di infusione.
La velocità di iniezione o di infusione non deve superare i 4 ml al minuto. Il paziente deve essere monitorato attentamente per rilevare eventuali reazioni allergiche di tipo immediato. In caso di comparsa di qualsiasi reazione potenzialmente correlata all'uso di Hemate® P, la velocità di infusione deve essere ridotta o la somministrazione deve essere interrotta, a seconda delle condizioni cliniche del paziente.
Dosaggio
Malattia di von Willebrand
È importante calcolare il dosaggio in base alla quantità indicata di unità internazionali (UI) di VWF:RCo.
Generalmente, 1 UI/kg di VWF:RCo aumenta il livello circolante di VWF:RCo di circa 0,02 UI/ml (2%).
È necessario raggiungere livelli di VWF:RCo > 0,6 UI/ml (60%) e di FVIII:C > 0,4 UI/ml (40%).
Per ottenere l’emostasi, di solito si raccomanda una dose di 40–80 UI/kg di fattore di von Willebrand (VWF:RCo) e di 20–40 UI di FVIII:C/kg di peso corporeo.
Potrebbe essere necessaria una dose iniziale di 80 UI/kg di fattore di von Willebrand, specialmente nei pazienti con malattia di von Willebrand di tipo 3, in cui il mantenimento di un livello adeguato può richiedere dosi superiori rispetto agli altri tipi di malattia di von Willebrand.
Prevenzione delle emorragie in caso di intervento chirurgico o trauma grave
Per prevenire emorragie eccessive durante o dopo un intervento chirurgico, la somministrazione deve essere iniziata 1–2 ore prima dell’intervento.
La dose appropriata deve essere ripetuta ogni 12–24 ore. La dose e la durata del trattamento dipendono dalle condizioni cliniche del paziente, dal tipo e dalla gravità dell’emorragia e dai livelli di VWF:RCo e FVIII:C.
Quando si utilizza un fattore di von Willebrand contenente FVIII, il medico deve essere consapevole che un trattamento prolungato può portare a un aumento eccessivo di FVIII:C. Dopo 24–48 ore di trattamento, per evitare un aumento incontrollato di FVIII:C, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose e/o allungare l’intervallo tra le somministrazioni.
Pazienti pediatrici
Il dosaggio nei bambini si basa sul peso corporeo e segue in linea generale le stesse raccomandazioni previste per gli adulti. La frequenza di somministrazione deve essere determinata caso per caso in base all’efficacia clinica osservata.
Emofilia A
Dosaggio
Durante il trattamento, è necessario determinare il livello del fattore VIII per calcolare la dose e la frequenza delle infusione ripetute. Singoli pazienti possono differire nella loro risposta al fattore VIII, raggiungendo diversi livelli di recupero in vivo e mostrando differenti emivite. Pazienti con peso corporeo insufficiente o eccessivo potrebbero richiedere un aggiustamento della dose in base al peso. In caso di interventi chirurgici maggiori, è particolarmente importante monitorare accuratamente la terapia sostitutiva mediante test di coagulazione (attività del fattore VIII).
È necessario monitorare attentamente la comparsa di inibitori del fattore VIII; si veda anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».
È importante calcolare il dosaggio in base alla quantità indicata di unità internazionali (UI) di FVIII:RCo.
Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dal grado di carenza del fattore VIII, dalla localizzazione e dall’intensità dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.
La quantità di fattore VIII è espressa in unità internazionali (UI), determinate in conformità con lo standard internazionale dell’OMS per i preparati contenenti il fattore di coagulazione del sangue VIII. L’attività del fattore VIII nel plasma è espressa in percentuale (rispetto al plasma normale umano) oppure prevalentemente in unità internazionali (UI), in conformità con lo standard internazionale per il fattore VIII nel plasma.
1 UI di attività del fattore VIII corrisponde alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano normale.
Trattamento a richiesta
La dose necessaria di fattore VIII viene calcolata in base all’esperienza empirica, secondo cui 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’attività del fattore VIII nel plasma di circa il 2% (2 UI/dl) rispetto all’attività normale. La dose richiesta si calcola con la seguente formula:
Quantità necessaria di unità = peso corporeo [kg] × incremento desiderato del fattore VIII [% o UI/dl] × 0,5.
Per determinare la quantità e la frequenza di somministrazione, si deve fare riferimento all’efficacia clinica osservata in ciascun caso individuale.
Nei casi di emorragia elencati di seguito, l’attività del fattore VIII durante il periodo appropriato non deve scendere al di sotto del livello di attività plasmatica indicato (in % del valore normale o in UI/dl).
La tabella 1 riportata di seguito può essere utilizzata per determinare il dosaggio in caso di emorragie e interventi chirurgici.
Tabella 1
Tipo di emorragia / tipo di intervento chirurgico |
Livello necessario del fattore VIII (% o U/ml) |
Frequenza di somministrazione (ore) / durata del trattamento (giorni) |
| Emorragia |
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| Emartrosi precoce, emorragia muscolare o emorragia orale |
20–40 |
Infusione ripetuta ogni 12–24 ore. Almeno 1 giorno, fino a quando l’emorragia non si ferma (in base al dolore) o fino alla guarigione. |
| Emartrosi più esteso, emorragia muscolare o ematoma |
30–60 |
Infusione ripetuta ogni 12–24 ore. Per 3–4 giorni o più a lungo, fino alla scomparsa del dolore e al ripristino della mobilità. |
| Emorragie che mettono in pericolo la vita |
60–100 |
Infusione ripetuta ogni 8–24 ore, fino alla scomparsa del pericolo di vita. |
| Interventi chirurgici |
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| Di lieve entità, inclusa l’estrazione dentale |
30–60 |
Ogni 24 ore. Non meno di 1 giorno, fino alla guarigione. |
| Di entità maggiore |
80–100 (prima e dopo l’intervento) |
Infusione ripetuta ogni 8–24 ore, fino a una adeguata guarigione della ferita. Successivamente, 7 giorni di terapia per mantenere l’attività del fattore VIII al livello del 30–60% (U/ml). |
Prevenzione
Per la terapia profilattica a lungo termine dell'emofilia A grave, è raccomandato un dosaggio di 20–40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ogni 2–3 giorni. Talvolta, specialmente nel trattamento di pazienti giovani, può rendersi necessaria una riduzione degli intervalli tra le somministrazioni o un aumento della dose.
Pediatria
Non sono disponibili dati di studi clinici riguardo al dosaggio del medicinale Hemate® P nei bambini.
Istruzioni per la preparazione del medicinale prima dell’uso
Istruzioni generali
- La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente. Dopo la filtrazione/il prelievo (vedere sotto), il medicinale ricostituito deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di inclusioni meccaniche o variazioni di colore prima della somministrazione. Anche quando le istruzioni per la ricostituzione vengono rigorosamente seguite, possono occasionalmente rimanere alcune particelle lamellari o inclusioni. Il filtro incluso nel dispositivo per la ricostituzione «Mix-2Vial™ 20/20» rimuove completamente tali particelle. La filtrazione non influenza il calcolo del dosaggio. Non utilizzare soluzioni torbide o soluzioni che, dopo la filtrazione, contengono ancora particelle lamellari o inclusioni meccaniche.
- La ricostituzione e il prelievo della soluzione devono essere effettuati in condizioni asettiche.
Ricostituzione
Portare il solvente a temperatura ambiente. Rimuovere i tappi dai flaconcini contenenti il medicinale e il solvente; disinfettare le chiusure con una soluzione antisettica e lasciarle asciugare prima di aprire la confezione con il filtro integrato «Mix-2Vial™ 20/20».
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Prelievo e disinserimento
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Per le iniezioni del farmaco Hemate® si raccomandano siringhe di plastica monouso, poiché le soluzioni di questo tipo possono aderire alle pareti delle siringhe in vetro integrale.
Il farmaco deve essere somministrato per via endovenosa lentamente (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio»), facendo attenzione affinché il sangue non entri nella siringa contenente il medicinale.
Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità alle normative nazionali.
Bambini.
Il farmaco deve essere utilizzato secondo le raccomandazioni indicate nel paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio».
Sovradosaggio.
Non sono stati riportati sintomi di sovradosaggio di VWF e FVIII. Tuttavia, il rischio di trombosi non può essere escluso in caso di dosi estremamente elevate, specialmente per i preparati di VWF contenenti FVIII con un elevato contenuto di FVIII.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono noti dall'esperienza post-commercializzazione.
Profilo di sicurezza riassuntivo
Durante il trattamento con Hemate® P negli adulti e negli adolescenti possono verificarsi le seguenti reazioni avverse: ipersensibilità o reazioni allergiche, complicanze tromboemboliche e piressia. Inoltre, nei pazienti possono svilupparsi inibitori del FVIII e del VWF.
Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati
La Tabella 2 è stata compilata secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA.
Le categorie di frequenza sono state definite secondo i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2
| Sistema degli organi |
Reazione avversa |
Frequenza |
| Disturbi del sangue e del sistema linfatico |
Iperemia Emolisi Inibizione di VWF Inibizione di FVIII |
Frequenza sconosciuta Frequenza sconosciuta Molto raro Non comune (PTP)* Molto frequente (PUP)* |
| Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione |
Febbre |
Molto raro |
| Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità (reazioni allergiche) |
Molto raro |
| Disturbi del sistema vascolare |
Trombosi Complicanze tromboemboliche |
Molto raro Molto raro |
* La frequenza è stata determinata sulla base di studi condotti con tutti i farmaci FVIII, che includevano pazienti con emofilia A grave.
PTP – pazienti precedentemente trattati.
PUP – pazienti precedentemente non trattati.
Descrizione di alcune reazioni avverse
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Quando sono necessarie dosi molto elevate o ripetute frequentemente, in presenza di inibitori o nel contesto della gestione perioperatoria, lo stato di tutti i pazienti deve essere monitorato per segni di ipervolemia. Inoltre, lo stato dei pazienti con gruppi sanguigni A, B e AB deve essere monitorato per segni di emolisi intravascolare e/o riduzione degli ematocriti.
Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione
È stata osservata molto raramente febbre.
Disturbi del sistema immunitario
Reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono includere angioedema, sensazione di calore o formicolio nel sito di infusione, brividi, arrossamento, orticaria generalizzata, cefalea, eruzioni cutanee, ipotensione, letargia, nausea, agitazione, tachicardia, oppressione toracica, sensazione di pizzicore, vomito, sibili respiratori) sono state osservate molto raramente; in alcuni casi possono progredire fino a una grave anafilassi (incluso lo shock).
Malattia di von Willebrand
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Nei pazienti con VWF, in particolare nei pazienti con VWD di tipo 3, possono svilupparsi molto raramente anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il VWF. Se tali inibitori compaiono, la condizione si manifesta con una risposta clinica inadeguata. Tali anticorpi possono causare precipitazione e possono manifestarsi contemporaneamente a reazioni anafilattiche. Pertanto, i pazienti nei quali si verifica una reazione anafilattica devono essere sottoposti a controllo per la presenza di inibitori.
In tutti questi casi si raccomanda di rivolgersi a centri specializzati per l'emofilia.
Disturbi vascolari
Esiste un rischio molto raro di complicanze trombotiche/tromboemboliche (inclusa l'embolia polmonare).
Nei pazienti che ricevono farmaci VWF, nel plasma sanguigno si osserva un alto livello di FVIII:C, che può aumentare il rischio di complicanze trombotiche (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Emofilia A
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Nei pazienti con emofilia A trattati con fattore VIII, incluso il medicinale Hemate® P, può svilupparsi la formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori). Se tali inibitori compaiono, la condizione può manifestarsi con una risposta clinica inadeguata. In tali casi si raccomanda di rivolgersi a centri specializzati per l'emofilia.
Per quanto riguarda la sicurezza riguardo agli agenti infettivi, vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».
Bambini
Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano simili a quelli negli adulti.
La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Ciò consente di monitorare il rapporto beneficio/rischio dell’uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.
Durata della conservazione. 3 anni.
È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica del prodotto ricostituito per 8 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, poiché il medicinale non contiene conservanti, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato subito, il tempo di conservazione a temperatura ambiente non deve superare le 8 ore.
Se il medicinale è stato trasferito in una siringa, deve essere utilizzato immediatamente.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC. Non congelare. Conservare nella confezione originale. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Incompatibilità.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, sostanze per la diluizione o solventi, eccetto l’acqua per preparazioni iniettabili fornita nel kit.
Confezione.
1 flaconcino di polvere in combinazione con 1 flaconcino di solvente (acqua per preparazioni iniettabili), 1 dispositivo per il trasferimento del solvente con filtro integrato da 15 µm («Mix-2Vial™ 20/20») e 1 confezione cartonata con set per somministrazione endovenosa (1 siringa monouso, 1 ago a farfalla, 2 salviette disinfettanti in confezioni sigillate singole e 1 cerotto non sterile), il tutto contenuto in una scatola di cartone.
Categoria di prescrizione.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
CSL Behring GmbH.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Emil-von-Behring-Strasse 76, 35041 Marburg, Germania.
Emil-von-Behring-Strasse 76, Marburg, 35041, Germany.
Data dell’ultima revisione.