Ganirelix Gedeon Richter

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE GANIRELIX GEDEONRICHTER

Composizione:

Principio attivo: ganirelix;

1 siringa preriempita contiene 0,5 ml di soluzione acquosa contenente 0,25 mg di ganirelix;

Eccipienti: acido acetico glaciale, mannitolo (E 421), acqua per preparazioni iniettabili, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonista del gonadotropin-releasing hormone (GnRH).

Codice ATC H01C C01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Ganirelix è un antagonista del gonadotropin-releasing hormone (GnRH) che modula il sistema ipotalamo-ipofisario-gonadico mediante legame competitivo ai recettori GnRH nell'ipofisi. Di conseguenza, si verifica un'inibizione rapida, completa e reversibile del rilascio delle gonadotropine endogene, senza stimolazione iniziale, come si osserva con gli agonisti del GnRH. Dopo somministrazione ripetuta di 0,25 mg di Ganirelix Gedeon Richter a donne, la concentrazione sierica dell'ormone luteinizzante (LH), dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell'estradolo (E2) è diminuita rispettivamente del massimo 74 %, 32 % e 25 % a 4, 16 e 16 ore dall'iniezione. I livelli ormonali nel siero sono tornati ai valori iniziali entro 2 giorni dall'ultima iniezione.

Effetti farmacodinamici

La durata media del trattamento con Ganirelix alla dose di 0,25 mg al giorno in pazienti sottoposte a stimolazione ovarica controllata è di 5 giorni. Durante il trattamento con Ganirelix, la frequenza media di aumento dei livelli di LH (> 10 UI/l) con contemporaneo incremento della concentrazione di progesterone (> 1 ng/ml) è compresa tra lo 0,3 % e l'1,2 %, valore paragonabile a quello osservato con gli agonisti del GnRH (0,8 %). Si è osservata una tendenza all'aumento del numero di casi di incremento di LH e progesterone in donne con peso corporeo più elevato (> 80 kg), ma ciò non ha influenzato l'esito clinico. Tuttavia, sulla base del numero limitato di pazienti trattati finora, un tale effetto non può essere escluso.

In caso di elevata risposta ovarica, dovuta a un'esposizione elevata alle gonadotropine o a un'elevata reattività ovarica, un aumento prematuro di LH può verificarsi prima del 6° giorno di stimolazione. L'inizio del trattamento con Ganirelix al 5° giorno di stimolazione può prevenire tale aumento prematuro di LH senza ulteriore impatto sull'esito clinico.

Efficacia e sicurezza clinica

Negli studi controllati, confrontando l'uso di Ganirelix con FSH rispetto al protocollo standard con agonista del GnRH a lungo termine, il trattamento con Ganirelix ha determinato una crescita follicolare più rapida nei primi giorni di stimolazione, ma un numero finale di follicoli in crescita leggermente inferiore e una produzione media di estradiolo più bassa. Tale differenza nel profilo di crescita follicolare richiede che l'aggiustamento della dose di FSH si basi sul numero e sulla dimensione dei follicoli in crescita, piuttosto che sulla concentrazione circolante di estradiolo. Studi comparativi simili con corifollitropina alfa in combinazione con antagonista del GnRH o protocollo con agonista del GnRH a lungo termine non sono stati condotti.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di Ganirelix (iniezione una volta al giorno) sono simili a quelli dopo somministrazione singola. Dopo somministrazione ripetuta di 0,25 mg al giorno, si raggiunge un livello ematico stazionario di circa 0,6 ng/ml entro 2-3 giorni.

L'analisi farmacocinetica indica una relazione inversa tra il peso corporeo e la concentrazione di Ganirelix nel siero.

Assorbimento

Entro le prime 1-2 ore (tmax) dopo la somministrazione sottocutanea singola di 0,25 mg di Ganirelix, si osserva un rapido aumento della concentrazione di Ganirelix nel siero con un valore massimo (Cmax) di circa 15 ng/ml. La biodisponibilità di Ganirelix dopo somministrazione sottocutanea è di circa il 91 %.

Profilo metabolico

Il componente principale presente nel plasma è Ganirelix. Ganirelix è anche il composto principale escreto nelle urine. Nelle feci vengono eliminati solo metaboliti. I metaboliti consistono in piccoli frammenti peptidici formati attraverso l'idrolisi enzimatica di Ganirelix in siti specifici. Il profilo metabolico di Ganirelix nell'uomo è simile a quello osservato negli animali.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento (t½) è di circa 13 ore e il clearance è di circa 2,4 l/ora. Il farmaco viene eliminato con le feci (circa il 75 %) e con le urine (circa il 22 %).

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non indicano rischi specifici per l'uomo, sulla base degli studi di sicurezza farmacologica, tossicità dopo somministrazione ripetuta e genotossicità.

Gli studi sulla funzione riproduttiva condotti con Ganirelix alle dosi di 0,1-10 µg/kg/giorno (sottocutanea) nei ratti e di 0,1-50 µg/kg/giorno (sottocutanea) nei conigli hanno dimostrato un aumento della frequenza di riassorbimento fetale nei gruppi trattati con la dose massima. Non sono stati osservati effetti teratogeni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione dell’aumento prematuro del livello dell’ormone luteinizzante (LH) nelle donne sottoposte a stimolazione ovarica controllata (SOC) mediante tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA).

Negli studi clinici, Ganirelix Gedeon Richter è stato utilizzato in associazione con ormone follicolo-stimolante umano ricombinante (rFSH) o corifollitropina alfa, un agente stimolante i follicoli a durata prolungata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».
• Ipersensibilità al GnRH o ad altri suoi analoghi.
• Compromissione renale o epatica di grado moderato o grave.
• Gravidanza o allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi sull’interazione di ganirelix con altri medicinali. Non può essere esclusa la possibilità di interazioni con altri farmaci somministrati contemporaneamente, inclusi quelli che determinano il rilascio di istamina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni di ipersensibilità

È necessario prestare particolare attenzione nell'uso del medicinale in donne con segni e sintomi di condizioni allergiche attive.

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità (sia generalizzate che locali) già dopo la prima dose di ganirelix. Tali casi comprendevano anafilassi (incluso shock anafilattico), angioedema e orticaria (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetta reazione di ipersensibilità, il trattamento con ganirelix deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento appropriato.

A causa della mancanza di esperienza clinica con ganirelix, non è raccomandato il suo utilizzo in donne con gravi malattie allergiche.

Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS)

Durante o dopo la stimolazione ovarica può verificarsi la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS). Il rischio di questo evento avverso deve essere considerato quando si effettua la stimolazione con gonadotropine. In caso di OHSS è necessario un trattamento sintomatico (riposo, somministrazione endovenosa di soluzioni elettrolitiche o colloidali, eparina).

Gravidanza extrauterina

Poiché le donne infertili sottoposte a procedure di riproduzione medicalmente assistita, in particolare a fecondazione in vitro (FIV), spesso presentano alterazioni della funzione delle tube di Falloppio, il rischio di gravidanza extrauterina può essere aumentato. È importante eseguire precocemente un'ecografia per confermare che la gravidanza sia intrauterina.

Malformazioni congenite

L'incidenza di malformazioni congenite dopo trattamenti di riproduzione medicalmente assistita (ART) potrebbe essere leggermente superiore rispetto al concepimento spontaneo. Ciò si ritiene sia dovuto a particolari caratteristiche dei genitori (ad esempio età materna, caratteristiche dello sperma) e all'aumentato rischio di gravidanza multipla dopo ART. In studi clinici che hanno coinvolto oltre 1000 neonati è stato dimostrato che l'incidenza di malformazioni congenite nei bambini nati dopo stimolazione ovarica controllata (COS) con ganirelix è sovrapponibile a quella riportata dopo COS con antagonisti del GnRH.

Donne con peso corporeo inferiore a 50 kg o superiore a 90 kg

La sicurezza ed efficacia di ganirelix non sono state stabilite nelle donne con peso corporeo inferiore a 50 kg o superiore a 90 kg (vedere sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica»).

Componenti ausiliari

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per iniezione, cioè praticamente "privo di sodio".

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati adeguati sull’uso del medicinale durante la gravidanza.

Negli studi sugli animali, la somministrazione di ganirelix durante l’impianto ha causato il riassorbimento del feto (vedere sezione «Dati preclinici di sicurezza»). L’importanza di questi dati per l’uomo non è stata stabilita.

Allattamento

Non è noto se ganirelix passi nel latte materno.

L’uso del medicinale Ganirelix Gedeon Richter è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Ganirelix viene utilizzato per il trattamento di donne sottoposte a stimolazione ovarica controllata mediante l’impiego di tecnologie di riproduzione assistita. Ganirelix viene somministrato per prevenire il rilascio prematuro di LH, che altrimenti potrebbe verificarsi in queste donne durante la stimolazione ovarica. Per dosaggio e modalità di somministrazione, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

L’effetto di ganirelix sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari non è stato studiato.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il medicinale Ganirelix Gedeon Richter deve essere prescritto esclusivamente da un medico specialista con esperienza nel trattamento dell'infertilità.

Dosi

Ganirelix viene utilizzato per prevenire un precoce aumento della secrezione di LH in donne sottoposte a stimolazione ovarica controllata. Il trattamento con FSH o corifollitropina alfa può essere iniziato al 2° o 3° giorno del ciclo mestruale. Il medicinale Ganirelix Gedeon Richter (0,25 mg) deve essere somministrato per via sottocutanea una volta al giorno, a partire dal 5° o 6° giorno di trattamento con corifollitropina alfa. L’inizio della terapia con ganirelix dipende dalla risposta ovarica, compresa la quantità e dimensione dei follicoli in crescita e/o i livelli circolanti di estradiolo. L’inizio del trattamento con ganirelix può essere ritardato in assenza di crescita follicolare, sebbene l’esperienza clinica si basi sull’utilizzo del farmaco al 5° o 6° giorno di stimolazione.

Ganirelix e FSH devono essere somministrati approssimativamente alla stessa ora. I due farmaci non devono essere miscelati nello stesso siringa e devono essere iniettati in diverse aree del corpo.

La dose di FSH deve essere adattata in base al numero e alle dimensioni dei follicoli in crescita, e non in base ai livelli ematici di estradiolo (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

L’assunzione giornaliera di ganirelix deve proseguire fino al raggiungimento di un numero sufficiente di follicoli di dimensioni adeguate. La maturazione finale dei follicoli può essere indotta mediante somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG).

Scelta del momento dell’ultima iniezione

Considerando l’emivita di ganirelix, l’intervallo tra due iniezioni di ganirelix, così come l’intervallo tra l’ultima iniezione di ganirelix e l’iniezione di hCG, non deve superare le 30 ore, poiché un intervallo più lungo potrebbe causare un aumento prematuro di LH. Pertanto, se la soluzione di ganirelix viene somministrata al mattino, questo schema terapeutico deve essere mantenuto per l’intero periodo di trattamento con gonadotropine, compreso il giorno dell’induzione dell’ovulazione. Se le iniezioni di ganirelix vengono somministrate nel pomeriggio, l’ultima iniezione di ganirelix deve essere effettuata nel pomeriggio del giorno precedente l’induzione dell’ovulazione.

Ganirelix si è dimostrato sicuro ed efficace anche in pazienti sottoposte a numerosi cicli di trattamento.

L’esigenza di un supporto della fase luteinica nei cicli di trattamento che includono ganirelix non è stata studiata. Nei trial clinici, il supporto della fase luteinica è stato effettuato secondo la prassi dei centri di ricerca o in conformità al protocollo clinico.

Gruppi di pazienti particolari

Compromissione renale ed epatica

Non esiste esperienza nell’uso di ganirelix in pazienti con compromissione renale o epatica, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, l’uso di ganirelix è controindicato in pazienti con compromissione renale di grado moderato o grave, nonché in pazienti con compromissione epatica.

Bambini

L’uso del medicinale Ganirelix Gedeon Richter nei bambini non è indicato.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Ganirelix Gedeon Richter deve essere somministrato per via sottocutanea, preferibilmente nella coscia. Il sito di iniezione deve essere variato per prevenire la lipodistrofia. La paziente o il suo partner possono autoiniettare il farmaco, previa adeguata formazione da parte del medico e la possibilità di ottenere consulenza specialistica.

Nella siringa preriempita possono essere visibili delle bolle d’aria. Questo fenomeno è normale e non è necessario rimuovere le bolle d’aria.

Istruzioni per la somministrazione

Prima dell’uso, controllare la soluzione. Utilizzare solo soluzioni limpide e prive di particelle estranee. Il farmaco non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

Preparazione del sito di iniezione

Lavare accuratamente le mani con acqua e sapone. Per eliminare i batteri dalla superficie cutanea, disinfettare l’area di iniezione con un batuffolo imbevuto di alcol.

Introduzione dell’ago

Rimuovere il cappuccio dall’ago. Con il pollice e l’indice, prendere la pelle formando una piega. Inserire l’ago alla base della piega cutanea con un angolo di 45° rispetto alla superficie della pelle. Dopo ogni iniezione, cambiare il sito di iniezione.

Verifica della corretta posizione dell’ago

Tirare leggermente il pistone verso di sé per verificare la corretta posizione dell’ago. Se appare sangue nella siringa, significa che l’ago è entrato in un vaso sanguigno e il farmaco non deve essere iniettato. Rimuovere l’ago con la siringa e applicare un batuffolo disinfettante sull’area di iniezione per 1–2 minuti.

Iniziare la somministrazione del farmaco con una nuova siringa.

Se l’ago è stato inserito correttamente, premere lentamente e con pressione uniforme sul pistone per iniettare la soluzione per via sottocutanea, evitando danni ai tessuti.

Estrarre rapidamente la siringa con l’ago e applicare un batuffolo disinfettante sull’area di iniezione. La siringa può essere utilizzata una sola volta.

Provvedimenti da adottare in caso di somministrazione del farmaco a orario mancato

Non somministrare una dose doppia per compensare un’iniezione dimenticata. Se la paziente dimentica un’iniezione, deve effettuarla non appena se ne ricorda. Se il ritardo nella somministrazione supera le 6 ore (ossia l’intervallo tra due somministrazioni supera le 30 ore), la paziente deve effettuare l’iniezione e consultare immediatamente il medico.

Bambini

Il farmaco non è indicato per i bambini.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio può prolungare la durata dell’effetto del farmaco. In caso di sovradosaggio, la somministrazione di ganirelix deve essere interrotta (temporaneamente).

Non sono disponibili dati sufficienti riguardo alla tossicità acuta di ganirelix nell’uomo. Studi clinici con somministrazione sottocutanea di ganirelix a dosi singole fino a 12 mg non hanno evidenziato reazioni avverse sistemiche. Negli studi di tossicità acuta su ratti e scimmie, segni di tossicità non specifica sono stati osservati solo dopo somministrazione endovenosa di ganirelix superiore a 1 mg/kg e 3 mg/kg, rispettivamente.

Effetti indesiderati

Profilo generale di sicurezza

Nella tabella sottostante sono riportati tutti gli effetti indesiderati osservati nelle donne trattate con ganirelix durante studi clinici di stimolazione ovarica con rfSH. Si ritiene che gli stessi effetti possano verificarsi anche quando ganirelix viene utilizzato in associazione con corifollitropina alfa.

Tabella degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi/organi e frequenza: molto comuni (≥ 1/10), comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1000 a < 1/100). La frequenza delle reazioni di ipersensibilità (rari, < 1/10000) è stata stabilita durante il monitoraggio post-commercializzazione.

1Tali casi sono stati riportati già dopo la somministrazione della prima dose in pazienti cui era stato somministrato Ganirelix.

2È stato riportato in una paziente dopo la somministrazione della prima dose di Ganirelix.

3Negli studi clinici (un’ora dopo l’iniezione), l’incidenza di almeno un evento di reazione locale cutanea (di intensità moderata o grave) è stata del 12% nelle pazienti trattate con Ganirelix e del 25% nelle pazienti cui era stato somministrato un agonista del GnRH per via sottocutanea. Tali reazioni locali si sono generalmente risolte entro 4 ore dalla somministrazione del farmaco.

Reazioni avverse specifiche

Altre reazioni avverse erano correlate al trattamento di stimolazione ovarica controllata nell’ambito della FIV e includevano dolore pelvico, distensione addominale, sindrome da iperstimolazione ovarica (vedi sezione «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego»), gravidanza ectopica e aborto spontaneo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e l’eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale al riparo dalla luce. Non congelare.

Incompatibilità.

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione.

1 ml di soluzione iniettabile in siringa di vetro con ago in acciaio inossidabile fissato e con attacco rigido, chiusa con un pistone-capsula e dotata di stantuffo. 1 o 6 siringhe preriempite insieme al foglio illustrativo per l’uso medico in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per azioni «Gedeon Richter», Ungheria.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

H-1103 Budapest, via Demrédi 19-21, Ungheria.