Funit®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Funit® (FUNIT)

Composizione:

principio attivo: itraconazolo;

1 capsula contiene 100 mg di itraconazolo;

eccipienti: idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 6000;

pellet neutri: sferette di zucchero, amido di mais;

capsula di gelatina: rosso allura (E 122), patent blue V (E 131), biossido di titanio (E 171), caramello (E 150), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina con cappuccio di colore rosa e corpo di colore marrone, contenenti micro-pellet sferici da bianchi a quasi bianchi.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antimicotici per uso sistemico. Derivati del triazolo.

Codice ATC J02A C02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L’itraconazolo è un derivato del triazolo con ampio spettro d’azione.

L’itraconazolo inibisce la sintesi dell’ergosterolo nelle cellule fungine. L’ergosterolo è un componente essenziale della membrana cellulare fungina; l’inibizione della sua sintesi determina l’effetto antimicotico.

Per l’itraconazolo, i valori soglia sono stati stabiliti solo per Candida spp. Per le infezioni micotiche superficiali (CLSI M27-A2, i valori soglia non sono stabiliti secondo la metodologia EUCAST). I valori soglia CLSI sono i seguenti: sensibili ≤ 0,125; sensibili dose-dipendenti 0,25-0,5; resistenti ≥ 1 µg/ml. I valori soglia non sono stati stabiliti per i funghi miceliali.

L’itraconazolo inibisce la crescita di un’ampia gamma di funghi patogeni per l’uomo a concentrazioni generalmente ≤ 1 µg/ml. Questi includono: dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), lieviti (Candida spp., comprese C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis e C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp., compresa H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei e altre specie di lieviti e funghi. Candida krusei, Candida glabrata e Candida tropicalis sono generalmente le specie di Candida meno sensibili, e alcuni isolati mostrano resistenza all’itraconazolo in vitro.

I principali tipi di funghi non inibiti dall’itraconazolo sono i zigomiceti (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium prolificans e Scopulariopsis spp.

La resistenza agli azoli si sviluppa lentamente ed è generalmente il risultato di diverse mutazioni genetiche. I meccanismi descritti includono: sovraespressione di ERG11, che codifica la 14α-demetilasi (l’enzima bersaglio), mutazioni puntiformi in ERG11 che riducono l’affinità della 14α-demetilasi per l’itraconazolo e/o sovraespressione di trasportatori che aumentano l’efflusso dell’itraconazolo dalle cellule fungine (rimuovendo così l’itraconazolo dal suo bersaglio). È stata osservata resistenza crociata tra farmaci appartenenti alla classe degli azoli all’interno della specie Candida, tuttavia la resistenza a un singolo agente della classe non implica necessariamente resistenza agli altri azoli. Sono stati segnalati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all’itraconazolo.

Farmacocinetica

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La concentrazione plasmatica massima dopo somministrazione orale di itraconazolo si raggiunge tra 2 e 5 ore. A causa della farmacocinetica non lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma dopo somministrazione ripetuta. Lo stato di equilibrio plasmatico viene generalmente raggiunto entro 15 giorni, con valori di Cmax di 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml e 2,0 µg/ml dopo somministrazione di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno e 200 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il tempo di emivita terminale dell’itraconazolo varia generalmente da 16 a 28 ore dopo una singola dose e aumenta a 34-42 ore dopo somministrazione ripetuta. Dopo l’interruzione del trattamento, la concentrazione di itraconazolo diminuisce fino a livelli quasi non rilevabili nel plasma entro 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. La clearance plasmatica media dell’itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 ml/min. A dosi più elevate, la clearance dell’itraconazolo diminuisce a causa del metabolismo epatico saturabile.

Assorbimento

L’itraconazolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime della sostanza invariata dopo somministrazione orale di capsule si raggiungono entro 2-5 ore. La biodisponibilità assoluta dell’itraconazolo è del 55%. La massima biodisponibilità si osserva quando il farmaco viene assunto immediatamente dopo un pasto ad alto contenuto calorico. L’assorbimento delle capsule di itraconazolo è ridotto nei pazienti con acidità gastrica ridotta, nei pazienti che assumono farmaci inibitori della secrezione acida gastrica (antagonisti dei recettori H2, inibitori della pompa protonica) o nei pazienti con acloridria causata da determinate malattie (vedi sezioni «Particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’assorbimento dell’itraconazolo a digiuno in questi pazienti aumenta se le capsule Funit® vengono assunte con bevande ad elevata acidità (ad esempio cola non dietetica). Dopo somministrazione di una dose singola di 200 mg di capsule Funit® a digiuno con cola non dietetica dopo ranitidina, un antagonista H2, l’assorbimento dell’itraconazolo è paragonabile a quello osservato dopo somministrazione delle capsule Funit® da sole.

La concentrazione di itraconazolo dopo somministrazione di capsule è inferiore rispetto a quella dopo somministrazione della soluzione orale alla stessa dose (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Distribuzione

La maggior parte dell’itraconazolo è legata alle proteine plasmatiche (99,8%), con l’albumina come principale componente legante (99,6% per il metabolita idrossilato). Inoltre, presenta un’elevata affinità per i lipidi. Solo lo 0,2% dell’itraconazolo nel sangue rimane nella forma non legata. Il volume apparente di distribuzione dell’itraconazolo è molto elevato (> 700 l), suggerendo una vasta distribuzione nei tessuti: concentrazioni nei polmoni, reni, fegato, ossa, stomaco, milza e muscoli sono risultate 2-3 volte superiori rispetto a quelle nel plasma. L’accumulo di itraconazolo nei tessuti cheratinici, in particolare nella pelle, è stato 4 volte superiore rispetto a quello nel plasma. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono significativamente più basse rispetto a quelle nel plasma, tuttavia è stata dimostrata efficacia contro infezioni localizzate nel liquido cerebrospinale.

Biocinetica

L’itraconazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato con formazione di numerosi metaboliti. Uno di questi è l’idrossiitraconazolo, che in vitro presenta un’attività antimicotica paragonabile a quella dell’itraconazolo. Le concentrazioni plasmatiche di idrossiitraconazolo sono circa il doppio rispetto a quelle di itraconazolo.

Studi in vitro indicano che CYP3A4 è l’enzima principale coinvolto nel metabolismo dell’itraconazolo.

Eliminazione

Circa il 35% dell’itraconazolo viene escreto come metaboliti inattivi nelle urine e circa il 54% nelle feci entro una settimana dalla somministrazione della soluzione orale. L’eliminazione renale di itraconazolo e del metabolita attivo idrossi-itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è inferiore all’1% della dose. L’eliminazione della sostanza invariata con le feci varia dal 3% al 18%.

Categorie particolari di pazienti

Insufficienza epatica

L’itraconazolo è principalmente metabolizzato nel fegato. Uno studio farmacocinetico con una dose singola di 100 mg di itraconazolo (1 capsula da 100 mg) è stato condotto su 6 soggetti sani e 12 pazienti con cirrosi. Non è stata osservata una differenza clinicamente significativa nell’AUC∞ tra i due gruppi. Nei pazienti con cirrosi è stato osservato un riduzione clinicamente significativa della Cmax media (47%) e un raddoppio del tempo di emivita dell’itraconazolo (37±17 contro 16±5 ore).

Non sono disponibili dati riguardo all’uso prolungato di itraconazolo nei pazienti con cirrosi.

Insufficienza renale

I dati sull’uso di itraconazolo orale nei pazienti con alterazioni della funzione renale sono limitati.

Non sono disponibili dati riguardo all’uso prolungato di itraconazolo nei pazienti con alterazioni della funzione renale. La dialisi non influenza il tempo di emivita né la clearance di itraconazolo o idrossi-itraconazolo.

Pediatria

I dati sull’uso di itraconazolo orale nei bambini sono limitati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Candidosi vulvovaginale;

• Tinea versicolor;

• Dermatomicosi causate da agenti patogeni sensibili all'itraconazolo (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), ad esempio: tigna dei piedi, dermatomicosi inguinale, tigna del corpo, tigna delle mani;

• Candidosi orofaringea;

• Onicomicosi causate da dermatofiti e/o lieviti;

• Istoplasmicosi;

• Micosi sistemiche (nei casi in cui la terapia antifungina di prima linea non può essere utilizzata o in caso di inefficacia del trattamento con altri agenti antifungini, che può essere determinata dalla patologia presente, dalla resistenza del patogeno o dalla tossicità del farmaco):

  • Aspergillosi e candidosi;

  • Criptococcosi (inclusa la meningite da criptococco): trattamento di pazienti immunocompromessi con criptococcosi e di tutti i pazienti con criptococcosi del sistema nervoso centrale;

• Terapia di mantenimento nei pazienti con AIDS al fine di prevenire la recidiva di infezioni fungine preesistenti.

Funit® può inoltre essere prescritto per la profilassi delle infezioni fungine in pazienti con neutropenia prolungata quando la terapia standard si rivela insufficiente.

Controindicazioni.

Le capsule Funit® sono controindicate nei pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

È controindicato l'uso contemporaneo del medicinale Funit® con substrati del CYP3A4 (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Tali substrati comprendono:

È controindicato l'uso delle capsule Funit® in pazienti con disfunzione ventricolare, come scompenso cardiaco congestizio, o con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, eccetto nel trattamento di infezioni potenzialmente letali (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Le capsule Funit® non devono essere utilizzate durante la gravidanza, eccetto nel trattamento di condizioni potenzialmente letali per la madre (vedere il paragrafo «Gravidanza e allattamento»).

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con capsule Funit® e fino al termine del ciclo mestruale successivo alla fine della terapia.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'itraconazolo è principalmente metabolizzato dal citocromo CYP3A4. Altri farmaci che sono metabolizzati attraverso questo percorso o che modificano l'attività di CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica dell'itraconazolo. A loro volta, l'itraconazolo può influenzare la farmacocinetica di altre sostanze. L'itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e della
glicoproteina P, nonché un inibitore della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). L'itraconazolo può alterare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questo percorso metabolico o i percorsi di trasporto proteico.

Negli esempi riportati nella tabella 1 sono elencati farmaci che possono influenzare la concentrazione plasmatica di itraconazolo, classificati per categoria terapeutica. Nella tabella 2 sono riportati esempi di farmaci la cui concentrazione plasmatica può essere influenzata dall'itraconazolo. A causa del numero di interazioni, potenziali variazioni di sicurezza o efficacia dei farmaci co-somministrati non sono riportate. È necessario consultare le informazioni sul medicinale interagente per ulteriori dettagli.

Le interazioni descritte nelle tabelle 1 e 2 sono classificate come controindicate, non raccomandate o da utilizzare con cautela con l'itraconazolo, in base al grado di aumento della concentrazione e al profilo di sicurezza del farmaco interagente. Il potenziale di interazione dei farmaci elencati è stato valutato sulla base di studi farmacocinetici con itraconazolo e/o studi farmacocinetici umani con altri potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, chetoconazolo) e/o dati in vitro:

• Controindicato: non somministrare mai contemporaneamente né entro 2 settimane dal termine della terapia con itraconazolo.
• Non raccomandato: evitare la somministrazione contemporanea e nei 2 settimane successive all'interruzione della terapia con itraconazolo, eccetto nei casi in cui il beneficio atteso supera il rischio potenziale di reazioni avverse. Se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di aumento o prolungamento dell'effetto farmacologico dell'itraconazolo e, se necessario, la dose di itraconazolo deve essere ridotta. Si raccomanda il monitoraggio del livello plasmatico di itraconazolo.
• Da utilizzare con cautela: è raccomandato un attento monitoraggio nel caso di somministrazione contemporanea con itraconazolo. I pazienti devono essere attentamente osservati per segni o sintomi di aumento o effetti prolungati dell'effetto farmacologico dell'itraconazolo o di reazioni avverse, e, se necessario, la dose di itraconazolo deve essere ridotta. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di itraconazolo.

Negli esempi riportati nella tabella sono elencati farmaci la cui concentrazione aumenta con la somministrazione contemporanea con itraconazolo, con le relative raccomandazioni. Tuttavia, il grado di interazione può dipendere dalla dose di itraconazolo somministrata. Un'interazione più intensa può verificarsi con dosi più elevate o con un intervallo di somministrazione più breve. L'estrapolazione dei risultati ad altri schemi posologici o ad altri farmaci deve essere effettuata con cautela.

Dopo l'interruzione della terapia, la concentrazione di itraconazolo si riduce a livelli quasi non rilevabili nel plasma entro 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori del CYP3A4, la sospensione del farmaco deve avvenire gradualmente. Ciò vale in particolare per i farmaci il cui metabolismo è influenzato dall'itraconazolo.

Tabella 1

Farmaci che possono influenzare la concentrazione plasmatica di itraconazolo, classificati per categoria terapeutica

Tabella 2

Farmaci la cui concentrazione nel plasma può essere influenzata dall’itraconazolo, elencati per classi di appartenenza

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipersensibilità crociata.

Non sono disponibili dati riguardo alla sensibilità crociata tra itraconazolo e altri agenti antimicotici azolici. Si raccomanda cautela nell'assunzione di capsule Funit® in pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Effetti sul cuore.

Negli studi clinici con itraconazolo per somministrazione endovenosa in volontari sani è stata osservata una riduzione transitoria e asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro; tale riduzione si normalizzava prima della successiva infusione. L'importanza clinica di questi dati per le formulazioni orali non è nota.

È noto che l'itraconazolo ha un effetto inotropo negativo e sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia associata all'uso di capsule di itraconazolo. Nelle segnalazioni spontanee, l'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia è risultata maggiore con una dose giornaliera totale di 400 mg rispetto a dosi inferiori; pertanto, il rischio di insufficienza cardiaca potrebbe aumentare in relazione alla dose giornaliera totale di itraconazolo.

Il medicinale non deve essere assunto da pazienti con insufficienza cardiaca congestizia attiva o anamnesi di tale condizione, tranne nei casi in cui il beneficio atteso superi significativamente il rischio potenziale. Nella valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio, si devono considerare fattori quali la gravità dell'indicazione, il regime posologico e la durata del trattamento (dose giornaliera totale) e i fattori di rischio individuali per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia. Tali fattori di rischio includono patologie cardiache preesistenti, come cardiopatia ischemica o malattie valvolari; gravi malattie polmonari, come ostruzioni polmonari; insufficienza renale o altre condizioni associate a edema. Tali pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia e il trattamento deve essere effettuato con cautela, monitorando attentamente tali sintomi. In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento, l'assunzione di Funit® deve essere immediatamente interrotta.

I bloccanti dei canali del calcio possono avere un effetto inotropo negativo che potrebbe essere potenziato dall'effetto simile dell'itraconazolo. Inoltre, l'itraconazolo può inibire il metabolismo dei bloccanti dei canali del calcio. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di itraconazolo e bloccanti dei canali del calcio a causa dell'aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetti sul fegato.

Con l'uso di capsule Funit® sono stati riportati molto raramente casi di epatotossicità grave, inclusi casi di insufficienza epatica acuta con esito fatale. La maggior parte di questi casi si è verificata in pazienti con anamnesi di malattia epatica, trattati per indicazioni sistemiche, con altre gravi patologie e/o in trattamento con altri farmaci epatotossici. In alcuni pazienti non erano presenti fattori di rischio evidenti per malattie epatiche. Alcuni di questi casi si sono verificati entro il primo mese di trattamento, compresa la prima settimana. Pertanto, è consigliabile effettuare un monitoraggio della funzionalità epatica nei pazienti che assumono Funit®. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di segni o sintomi di epatite, come anoressia, nausea, vomito, aumento della stanchezza, dolore addominale o scurimento dell'urina. In presenza di tali sintomi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere effettuato un esame della funzionalità epatica.

I dati sull'uso di formulazioni orali di itraconazolo in pazienti con insufficienza epatica sono limitati. L'uso di questo medicinale in questa categoria di pazienti deve essere effettuato con cautela. Si raccomanda un attento monitoraggio dello stato di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica in trattamento con itraconazolo. Nella decisione terapeutica con altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4, si deve considerare il prolungato emivita di eliminazione dell'itraconazolo osservato negli studi clinici in pazienti con cirrosi trattati con dosi singole di capsule di itraconazolo.

Nei pazienti con aumento degli enzimi epatici, malattia epatica attiva o segni di epatotossicità da altri farmaci, il trattamento con Funit® deve essere iniziato solo se il beneficio atteso supera il rischio di danno epatico. In tali casi è necessario un monitoraggio della funzionalità epatica in pazienti con malattia epatica attiva o segni di epatotossicità da altri farmaci (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Ridotta acidità gastrica.

In caso di ridotta acidità gastrica, l'assorbimento dell'itraconazolo dalle capsule Funit® è ridotto. Ai pazienti con ridotta acidità gastrica causata da malattia (ad esempio acloridria) o dall'uso concomitante di altri farmaci (ad esempio antiacidi), si raccomanda di assumere le capsule Funit® con bevande ad alta acidità (ad esempio cola non dietetica). Si raccomanda di monitorare l'attività antimicotica e di aumentare la dose di itraconazolo se necessario (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica.

La sicurezza ed efficacia delle capsule Funit® nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite (vedere sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

I dati clinici sull'uso delle capsule Funit® nei pazienti anziani sono limitati. Le capsule Funit® non devono essere usate nei pazienti anziani a meno che il beneficio non superi chiaramente il rischio potenziale. In generale, si raccomanda di considerare attentamente la scelta della dose nei pazienti anziani, tenendo conto della maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, nonché di patologie concomitanti o terapie farmacologiche associate.

Alterazione della funzionalità renale.

I dati sull'uso orale di itraconazolo in pazienti con alterata funzionalità renale sono limitati. Si raccomanda cautela nell'uso del medicinale in questa categoria di pazienti. La biodisponibilità orale di itraconazolo in pazienti con insufficienza renale può essere ridotta. In tal caso, si deve considerare un aggiustamento della dose.

Perdita dell'udito.

Sono stati riportati casi di perdita dell'udito temporanea o permanente in pazienti in trattamento con itraconazolo. In alcuni casi, la perdita dell'udito si è verificata in concomitanza con chinidina, che è controindicata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'udito di solito si ripristina dopo la fine del trattamento con Funit®, ma in alcuni pazienti la perdita dell'udito è irreversibile.

Pazienti con immunodeficienza.

In alcuni pazienti con immunodeficienza (ad esempio pazienti con neutropenia, AIDS o trapiantati d'organo), la biodisponibilità orale delle capsule Funit® può essere ridotta.

Pazienti con infezioni fungine sistemiche potenzialmente letali.

A causa delle proprietà farmacocinetiche (vedere sezione «Farmacocinetica»), le capsule Funit® non sono raccomandate per la terapia primaria di emergenza causata da infezioni fungine sistemiche.

Pazienti con AIDS.

Nei pazienti con AIDS trattati per infezioni fungine sistemiche come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea o non meningea), in cui esiste il rischio di recidiva, il medico deve valutare la necessità di un trattamento di mantenimento.

Neuropatia.

In caso di insorgenza di neuropatia associata all'uso delle capsule Funit®, il trattamento deve essere interrotto.

Fibrosi cistica.

In pazienti con fibrosi cistica, si è osservata una variabilità del livello terapeutico plasmatico di itraconazolo dopo somministrazione orale alla dose di 2,5 mg/kg due volte al giorno. Concentrazioni allo stato stazionario > 250 ng/ml sono state raggiunte in circa il 50% dei pazienti di età ≥ 16 anni, ma in nessun paziente di età inferiore ai 16 anni. Se un paziente non mostra risposta clinica alle capsule Funit®, si deve considerare la possibilità di passare a un trattamento alternativo.

Disturbi del metabolismo dei carboidrati.

Questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari malattie ereditarie di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficienza di saccarasi-isomaltasi.

Resistenza crociata.

Nel caso di candidiasi sistemica sospetta per cui i ceppi di Candida responsabili sono resistenti al fluconazolo, non si può presumere che siano sensibili all'itraconazolo. Pertanto, è necessario effettuare un test di sensibilità prima di iniziare il trattamento con capsule Funit®.

Interconvertibilità.

Non è raccomandata la sostituzione reciproca tra capsule di itraconazolo e soluzione orale. Ciò è dovuto al fatto che, alla stessa dose, l'esposizione al farmaco è maggiore con la soluzione orale rispetto alle capsule.

Potenziale di interazione.

L'uso concomitante di itraconazolo e di alcuni medicinali può causare variazioni nell'efficacia di itraconazolo e/o del farmaco concomitante, reazioni avverse potenzialmente letali e/o esito fatale improvviso. I medicinali controindicati, non raccomandati o da usare con cautela in associazione con itraconazolo sono riportati nelle sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Funit® non deve essere somministrato durante la gravidanza, eccetto nei casi di micosi sistemiche potenzialmente letali, quando il beneficio potenziale per la madre supera il rischio di effetti negativi sul feto (vedere sezione «Controindicazioni»).

Negli studi sugli animali, l'itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva.

I dati sull'uso di Funit® durante la gravidanza sono limitati. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anomalie dello sviluppo, inclusi difetti scheletrici, del tratto urinario e genitale, del sistema cardiovascolare e degli organi della vista, nonché anomalie cromosomiche e malformazioni multiple. Non è stato stabilito un nesso causale con le capsule Funit®.

Dati epidemiologici sull'uso di Funit® nel primo trimestre di gravidanza (principalmente in pazienti trattate per breve periodo per candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a donne non esposte a farmaci con effetto teratogeno.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile che assumono capsule Funit® devono usare metodi contraccettivi affidabili per tutta la durata del trattamento e fino alla prima mestruazione successiva alla sua interruzione.

Allattamento al seno.

Quantità molto ridotte di itraconazolo passano nel latte materno. Durante l'allattamento, il potenziale rischio per il neonato deve essere confrontato con il beneficio atteso del trattamento con Funit® per la madre. In caso di dubbio, la donna deve interrompere l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Si deve considerare la possibilità di effetti indesiderati come vertigini, disturbi visivi e perdita dell'udito (vedere sezione «Effetti indesiderati»), che potrebbero avere conseguenze negative durante la guida o l'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Assumere le capsule Funit® per via orale subito dopo il pasto per garantire un'assorbimento ottimale del farmaco. Le capsule devono essere inghiottite intere.

Le modalità di trattamento per gli adulti per ciascuna indicazione sono le seguenti:

La durata del trattamento delle infezioni fungine sistemiche deve essere adattata in base alla risposta micologica e clinica alla terapia.

Pazienti di età avanzata.

L'uso del medicinale Funit® nei pazienti di età avanzata non è raccomandato (vedere la sezione « Caratteristiche particolari di impiego»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

La biodisponibilità del farmaco per via orale può risultare ridotta nei pazienti con insufficienza renale; si deve valutare la necessità di un aggiustamento posologico (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

L'itraconazolo viene principalmente metabolizzato nel fegato. Il periodo di emivita finale dell'itraconazolo è leggermente prolungato nei pazienti con cirrosi epatica. La biodisponibilità per via orale nei pazienti con cirrosi è leggermente ridotta. Si deve valutare la necessità di un aggiustamento posologico (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Bambini.

L'uso del medicinale Funit® nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio.

In generale, le reazioni avverse riportate in caso di sovradosaggio presentano un profilo simile a quello delle reazioni avverse osservate con l'itraconazolo (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto. Se appropriato, può essere somministrato carbone attivo. L'itraconazolo non può essere eliminato mediante emodialisi. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati durante studi clinici e segnalazioni spontanee con capsule di itraconazolo sono stati cefalea, dolore addominale e nausea. Gli effetti indesiderati più gravi sono state reazioni allergiche gravi, insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta con esito fatale) e gravi reazioni cutanee. Di seguito sono riportate la frequenza degli effetti indesiderati e altri effetti indesiderati.

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate negli studi clinici in aperto e in doppio cieco con capsule di itraconazolo su 8499 pazienti trattati con itraconazolo per dermatomicosi o onicomicosi, nonché in segnalazioni spontanee.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono raggruppati per sistemi e organi; all'interno di ciascun gruppo sono elencati in base alla frequenza. La frequenza è definita come: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni:

non frequente – sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite.

Ematologico e sistema linfatico:

raro – leucopenia.

Sistema immunitario:

non frequente – ipersensibilità*;

raro – malattia da siero, angioedema, reazioni anafilattiche.

Metabolismo e nutrizione:

raro – ipertrigliceridemia.

Sistema nervoso:

frequente – cefalea;

raro – parestesia, ipoestesia, disgeusia.

Organi della vista:

raro – disturbi visivi (inclusi diplopia e offuscamento della vista).

Sistema dell'udito e vestibolare:

raro – perdita dell'udito temporanea o permanente, acufene.

Apparato cardiaco:

non noto – insufficienza cardiaca congestizia*.

Apparato respiratorio:

raro – dispnea.

Apparato gastrointestinale:

frequente – dolore addominale, nausea;

non frequente – diarrea, vomito, stitichezza, dispepsia, meteorismo;

raro – pancreatite.

Sistema epatobiliare:

non frequente – alterazioni della funzionalità epatica;

raro – epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di grave insufficienza epatica acuta con esito fatale)*, iperbilirubinemia.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo:

non frequente – orticaria, eruzioni cutanee, prurito;

raro – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, alopecia, fotosensibilità.

Apparato urinario:

raro – poliuria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie:

non frequente – disturbi del ciclo mestruale;

non noto – disfunzione erettile.

Disturbi generali:

non frequente – edemi.

Esami di laboratorio:

raro – aumento della creatinfosfocinasi nel sangue.

* vedere paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Descrizione di specifici effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati effetti indesiderati associati all'uso di itraconazolo, riportati negli studi clinici con itraconazolo in forma di soluzione orale e soluzione per uso endovenoso, ad eccezione della reazione locale in sede di iniezione, poiché tale effetto indesiderato è specifico solo della formulazione per uso endovenoso.

Ematologico e sistema linfatico: granulocitopenia, trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni anafilattoidi.

Metabolismo e nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesemia.

Psichiatrici: confusione mentale.

Sistema nervoso: neuropatia periferica*, capogiri, sonnolenza, tremore.

Apparato cardiaco: insufficienza cardiaca, insufficienza del ventricolo sinistro, tachicardia.

Sistema vascolare: ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa.

Apparato respiratorio: edema polmonare, disfonia, tosse.

Apparato gastrointestinale: disturbi gastrointestinali.

Sistema epatobiliare: insufficienza epatica*, epatite, ittero.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: eruzioni eritematose, iperidrosi.

Apparato muscoloscheletrico: mialgia, artralgia.

Apparato urinario: alterazioni della funzionalità renale, incontinenza urinaria.

Disturbi generali e reazioni in sede di somministrazione: edema generalizzato, edema facciale, dolore al torace, febbre, dolore, affaticamento, brividi.

Esami di laboratorio: aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della lattato deidrogenasi, aumento della gamma-glutamil transferasi, aumento degli enzimi epatici, alterazioni negli esami urinari.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza delle capsule di itraconazolo è stata valutata in 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni, arruolati in 14 studi clinici (4 studi in doppio cieco controllati con placebo; 9 studi aperti; 1 studio con fase aperta seguita da fase in doppio cieco). A questi pazienti è stata somministrata almeno una dose di capsule di itraconazolo per il trattamento di infezioni fungine ed è stata raccolta la relativa documentazione sulla sicurezza.

Sulla base dei dati aggregati sulla sicurezza ottenuti in questi studi clinici, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati nei bambini sono stati: cefalea (3,0%), vomito (3,0%), dolore addominale (2,4%), diarrea (2,4%), alterazioni della funzionalità epatica (1,2%), ipotensione arteriosa (1,2%), nausea (1,2%) e orticaria (1,2%). Nel complesso, il profilo degli effetti indesiderati è simile a quello osservato negli adulti, ma la frequenza di comparsa è maggiore nei bambini.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo asciutto, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

4 capsule in blister. 1 blister in confezione di cartone.

5 capsule in blister. 3 o 6 blister in confezione di cartone.

15 capsule in blister. 1 o 2 blister in scatola di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Quartiere Sankaklar, via Eski Akyaakoda, n. 299, 81100 città di Düzce, Turchia.