Flutisal®

È noto che la fluoxetina e il suo metabolita norfluoxetina passano nel latte materno umano. Sono stati segnalati effetti indesiderati nei neonati allattati. Se il trattamento con fluoxetina è considerato necessario, si deve valutare la possibilità di interrompere l'allattamento; tuttavia, se l'allattamento al seno prosegue, si deve prescrivere la dose efficace più bassa di fluoxetina.

<Fertilità>

I dati ottenuti da studi sugli animali hanno mostrato che la fluoxetina può influenzare la qualità dello sperma.

Descrizioni di casi clinici in esseri umani con singoli SSRI hanno mostrato che l'effetto sulla qualità dello sperma è reversibile.

L'effetto sulla fertilità umana non è stato osservato finora.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

La fluoxetina non influenza o ha un effetto trascurabile sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Benché sia stato dimostrato che la fluoxetina non influisce sugli indici psicomotori in volontari sani, qualsiasi farmaco psicoattivo può compromettere la percezione o le abilità. Si raccomanda ai pazienti di evitare la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari pericolosi finché non siano sufficientemente certi che l'assunzione di fluoxetina non influisca sulle loro prestazioni.

Modalità e dosaggio.

Assumere per via orale in una o più dosi frazionate, durante o tra i pasti.

Episodi depressivi maggiori.

La dose raccomandata è di 20 mg al giorno. La dose deve essere riesaminata e, se necessario, aggiustata durante le prime 3-4 settimane di terapia e successivamente in base all'efficacia clinica. Sebbene un aumento della dose comporti un rischio maggiore di effetti indesiderati, in alcuni pazienti che non rispondono adeguatamente alla dose di 20 mg è possibile un graduale aumento fino alla dose massima di 60 mg al giorno. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato con cautela e tenendo conto delle caratteristiche individuali del paziente. La terapia di mantenimento deve essere condotta utilizzando la dose efficace più bassa possibile.

I pazienti con depressione devono ricevere un trattamento per un periodo sufficientemente lungo, almeno 6 mesi, per assicurarsi dell'assenza di sintomi della malattia.

Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC)

La dose raccomandata è di 20 mg al giorno. Sebbene un aumento della dose comporti un rischio maggiore di effetti indesiderati, in alcuni pazienti che non rispondono adeguatamente alla dose di 20 mg dopo 2 settimane, è possibile un graduale aumento fino alla dose massima di 60 mg al giorno.

Se non si osserva alcun miglioramento dopo 10 settimane di trattamento, la terapia con fluoxetina deve essere riesaminata. Se si ottiene una risposta terapeutica adeguata, il trattamento con fluoxetina può essere proseguito con una dose individualizzata. Sebbene non esistano raccomandazioni specifiche sulla durata della terapia, considerando che il DOC è una malattia cronica, è opportuno valutare la prosecuzione del trattamento dopo

10 settimane nei pazienti che hanno mostrato una risposta clinica adeguata. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato con cautela e tenendo conto delle caratteristiche individuali del paziente. La terapia di mantenimento deve essere condotta utilizzando la dose efficace più bassa possibile. La necessità di proseguire il trattamento deve essere riesaminata periodicamente. Esistono raccomandazioni riguardo all'uso concomitante di psicoterapia comportamentale nei pazienti con risposta clinica adeguata alla farmacoterapia.

Non sono disponibili dati sull'efficacia a lungo termine (oltre 24 settimane) nei pazienti con DOC.

Bulimia nervosa.

La dose raccomandata è di 60 mg al giorno. Non sono disponibili dati sull'efficacia a lungo termine (oltre 3 mesi) nei pazienti con bulimia nervosa.

Raccomandazioni generali.

La dose raccomandata può essere aumentata o ridotta. Non esistono dati adeguatamente valutati per dosi superiori a 80 mg al giorno.

Pazienti anziani.

Si raccomanda cautela nell'aumentare la dose. Generalmente, la dose giornaliera non dovrebbe superare i 40 mg. La dose massima raccomandata è di 60 mg al giorno.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o in caso di assunzione concomitante di farmaci che potenzialmente possono interagire con la fluoxetina, si deve considerare la possibilità di assumere una dose inferiore o di ridurre la frequenza di assunzione (ad esempio, 20 mg ogni due giorni).

Sintomi da sospensione.

È necessario evitare l'interruzione brusca della terapia con fluoxetina. Se si rende necessaria la sospensione del trattamento con fluoxetina, si raccomanda una riduzione graduale della dose per un periodo di almeno

1-2 settimane al fine di ridurre il rischio di sintomi da sospensione. Se dopo la riduzione della dose o l'interruzione del farmaco compaiono sintomi difficili da tollerare per il paziente, si può considerare la possibilità di riprendere la terapia con la dose precedentemente utilizzata. Dopo un certo periodo, il medico potrà riprendere una riduzione graduale della dose, ma con maggiore cautela.

Dopo la sospensione del farmaco, il principio attivo circola nell'organismo per diverse settimane. Ciò deve essere tenuto in considerazione all'inizio o alla fine del trattamento con fluoxetina.

Pediatria.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio .

Sintomi.

Il sovradosaggio con fluoxetina da sola di solito ha decorso moderato. I sintomi possono includere nausea, vomito, convulsioni, disturbi cardiovascolari, da aritmie asintomatiche (inclusi disturbi del ritmo sinusale e aritmie ventricolari) o alterazioni dell'ECG che indicano un allungamento dell'intervallo QT fino all'arresto cardiaco (inclusi raramente episodi di «torsades de pointes»), disturbi respiratori, sintomi di alterazioni del sistema nervoso centrale (dall'eccitazione al coma). I casi letali dovuti al sovradosaggio con fluoxetina da sola sono estremamente rari.

Trattamento.

Si raccomanda il monitoraggio delle funzioni cardiache e delle principali funzioni vitali, insieme a misure sintomatiche e di supporto standard. Non esiste un antidoto specifico. L'osmoterapia forzata, la dialisi, l'emoperfusione e la trasfusione di sangue sostitutivo sono poco efficaci. Il carbone attivo, che può essere utilizzato con sorbitolo, può essere altrettanto o più efficace rispetto all'induzione del vomito o al lavaggio gastrico. Nel trattamento del sovradosaggio, si deve considerare la possibilità che siano stati assunti più farmaci. Potrebbe essere necessario un attento monitoraggio medico prolungato nei pazienti che hanno assunto una quantità eccessiva di antidepressivi triciclici, specialmente se hanno assunto o hanno recentemente utilizzato fluoxetina.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati durante il trattamento con fluoxetina sono stati cefalea, nausea, insonnia, affaticamento e diarrea. L'intensità e la frequenza degli effetti indesiderati possono ridursi con la prosecuzione della terapia e, in genere, non portano all'interruzione del trattamento.

Nella tabella riportata di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati nei pazienti adulti durante il trattamento con fluoxetina. Alcuni di questi effetti indesiderati sono comuni ad altri inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). La frequenza di comparsa è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (da > 1/100 a <1/10), non comune (da > 1/1000 a <1/100), raro (da > 1/10000 a <1/1000).

1 Inclusa anoressia.

2 Inclusa il risveglio precoce al mattino, difficoltà ad addormentarsi, disturbi intrasomiali.

3 Inclusa perdita del libido.

4 Inclusi incubi.

5 Inclusa anorgasmia.

6 Inclusi suicidio completato, depressione suicida, autolesionismo volontario, pensieri di autolesionismo, comportamento suicida, ideazione suicida, tentativi di suicidio, pensieri ossessivi, comportamento diretto all'autolesionismo. Questi sintomi possono essere correlati alla malattia di base.

7 Inclusa ipersonnia, sedazione.

8 In base all'ECG durante gli studi clinici.

9 Inclusi vampate di calore.

10 Inclusi atelettasia, malattia polmonare interstiziale, pneumonite.

11 Inclusi sanguinamenti gengivali più frequenti, ematemesi, ematochezia, sanguinamento rettale, diarrea emorragica, melena e sanguinamento da ulcera gastrica.

12 Inclusi eritema, eruzioni esfoliative, miliaria, eruzioni cutanee, eruzioni eritematose, eruzioni follicolari, eruzioni generalizzate, eruzioni maculari, eruzioni maculopapulose, eruzioni morbilliformi, eruzioni papulose, eruzioni pruriginose, eruzioni vescicolari, eruzioni eritematose periumbilicali.

13 Inclusa polachiuria.

14 Inclusi sanguinamento dalla cervice uterina, disfunzione uterina, emorragia uterina, emorragie genitali, menometrorragia, menorragia, metrorragia, polimenorrea, emorragia postmenopausale, emorragie uterine, emorragie vaginali.

15 Inclusi insufficienza dell'eiaculazione, disfunzione eiaculatoria, eiaculazione precoce, ritardo dell'eiaculazione, eiaculazione retrograda.

16 Inclusa astenia.

c) Descrizione di singole reazioni avverse

Pensieri o comportamenti suicidi o peggioramento della malattia.

Sono stati riportati casi di pensieri suicidi e tentativi di suicidio durante il trattamento con fluoxetina o immediatamente dopo l'interruzione della terapia (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Fratture ossee.

Un aumento del rischio di fratture ossee è osservato nei pazienti trattati con inibitori della ricaptazione della serotonina e antidepressivi triciclici. Il meccanismo di questo rischio è sconosciuto.

Sintomi da sospensione.

L'interruzione del trattamento con fluoxetina è generalmente associata all'insorgenza di sintomi da sospensione. I sintomi più comuni sono: vertigini, disturbi della sensibilità (inclusi parestesie), disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi intensi), astenia, agitazione o eccitazione, nausea e/o vomito, tremore e cefalea. Nel complesso, tali sintomi sono di intensità moderata o media e si risolvono senza necessità di trattamento, ma possono talvolta essere gravi e prolungati (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»). Pertanto, quando il trattamento con fluoxetina non è più necessario, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose del medicinale.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister, 3 o 6 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria farmaceutica.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

FOGLIO ILLUSTRATIVO

per l'uso medicinale del medicinale

Flutisal®

(Flutisal®)

Composizione:

Principio attivo: fluoxetina;

1 capsula dura contiene cloridrato di fluoxetina, equivalente a 20 mg di fluoxetina;

Eccipienti: amido di mais, sodio amido glicolato (tipo A), talco, magnesio stearato, capsula di gelatina dura;

Composizione della membrana per capsula dura: biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), gelatina, acqua purificata.

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsula di gelatina dura di dimensione 2 con cappuccio opaco di colore giallo e corpo opaco di colore bianco, contenente granuli in polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Antidepressivi. Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina. Fluoxetina.

Codice ATC N06AB03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La fluoxetina è un inibitore selettivo del reuptake neuronale della serotonina e questo probabilmente spiega il suo meccanismo d'azione. La fluoxetina è praticamente priva di affinità per altri recettori, come i recettori α1-, α2- e β-adrenergici, serotoninergici, dopaminergici, istaminergici (H1), muscarinici e GABA.

Farmacocinetica

Assorbimento

La fluoxetina viene ben assorbita dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità.

Distribuzione

La fluoxetina si lega in misura elevata alle proteine plasmatiche (circa il 95%) e si distribuisce (volume di distribuzione: 20–40 l/kg). Le concentrazioni di equilibrio nel plasma sanguigno si raggiungono dopo alcune settimane di assunzione del farmaco. Le concentrazioni di equilibrio dopo un uso prolungato sono simili a quelle osservate alla 4ª-5ª settimana di trattamento.

Metabolismo

La fluoxetina ha un profilo farmacocinetico non lineare con effetto di primo passaggio epatico. La concentrazione massima nel plasma sanguigno si raggiunge dopo 6–8 ore dall'assunzione. La fluoxetina viene attivamente metabolizzata dall'enzima polimorfo CYP2D6. La fluoxetina viene principalmente metabolizzata nel fegato all'attivo metabolita norfluoxetina (desmetilfluoxetina) tramite demetilazione.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento di eliminazione della fluoxetina è di 4–6 giorni, quello della norfluoxetina è di 4–16 giorni. Questi lunghi tempi di dimezzamento spiegano la persistenza del farmaco fino a 5–6 settimane dopo l'interruzione del trattamento. Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso i reni (circa il 60%). La fluoxetina penetra nel latte materno.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

I parametri cinetici non cambiano nelle persone sane anziane rispetto ai soggetti più giovani.

Insufficienza epatica

In caso di insufficienza epatica (cirrosi alcolica), il tempo di dimezzamento della fluoxetina e della norfluoxetina aumenta rispettivamente fino a 7 e 12 giorni. È necessario utilizzare una dose inferiore o ridurre la frequenza di assunzione del farmaco.

Insufficienza renale

Dopo una singola dose di fluoxetina, i parametri cinetici non differiscono tra volontari sani e pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave (anuria). Tuttavia, dopo somministrazioni ripetute, può verificarsi un aumento delle concentrazioni plasmatiche di equilibrio.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Episodi depressivi maggiori.

Disturbo ossessivo-compulsivo.

Bulimia nervosa: la fluoxetina è indicata come terapia aggiuntiva alla psicoterapia per ridurre l’abbuffata incontrollata e i comportamenti di purgazione.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla fluoxetina o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

La fluoxetina è controindicata in associazione con inibitori irreversibili e non selettivi della monoaminoossidasi (ad esempio, iproniazide).

La fluoxetina è controindicata in associazione con metoprololo utilizzato nel trattamento dell’insufficienza cardiaca.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Periodo di emivita.

Nella valutazione delle interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche tra medicinali (ad esempio, quando si passa dalla fluoxetina ad altri antidepressivi), si deve considerare che fluoxetina e norfluoxetina hanno un lungo periodo di emivita (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Combinazioni controindicate.

Inibitori irreversibili e non selettivi della monoaminoossidasi (ad esempio, iproniazide). Sono stati riportati singoli casi di reazioni gravi e talvolta letali in pazienti trattati con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (ISRS) in associazione con inibitori irreversibili e non selettivi della monoaminoossidasi (IMAO).

Tali casi si sono caratterizzati da sintomi simili al sindrome serotoninergica (che può essere confusa con o diagnosticata come sindrome neurolettica maligna). Ciproheptadina o dantrolene possono essere utili nei pazienti con tali reazioni. I sintomi dell’interazione tra fluoxetina e IMAO non selettivi e irreversibili includono: ipertermia, rigidità, mioclono, alterazioni del sistema nervoso autonomo con possibili variazioni rapide dei parametri vitali, alterazioni dello stato mentale, inclusi confusione, irritabilità ed eccitazione eccessiva che progrediscono a delirio e coma.

Pertanto, la fluoxetina è controindicata in associazione con IMAO non selettivi e irreversibili (vedi sezione «Controindicazioni»). Considerando l’effetto persistente di questi ultimi, il trattamento con fluoxetina deve essere iniziato solo dopo almeno 2 settimane dall’interruzione dell’IMAO non selettivo e irreversibile. Analogamente, l’intervallo tra la sospensione della fluoxetina e l’inizio del trattamento con IMAO non selettivi e irreversibili deve essere di almeno 5 settimane.

Metoprololo utilizzato nel trattamento dell’insufficienza cardiaca.

Il rischio di effetti indesiderati del metoprololo, inclusa bradicardia eccessiva, può aumentare a causa dell’inibizione del suo metabolismo da parte della fluoxetina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Combinazioni non raccomandate.

Tamoxifene.

Letteratura scientifica riporta interazioni farmacocinetiche tra inibitori del CYP2D6 e tamoxifene, con una riduzione del 65-75% dei livelli plasmatici di una delle forme più attive del tamoxifene, l’endoxifene. Alcuni studi hanno riportato una riduzione dell’efficacia del tamoxifene quando somministrato contemporaneamente ad alcuni antidepressivi ISRS. Poiché non si può escludere una riduzione dell’efficacia del tamoxifene, si raccomanda di evitare, se possibile, l’uso concomitante con potenti inibitori del CYP2D6, inclusa la fluoxetina (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Alcol.

Durante gli studi, la fluoxetina non ha aumentato i livelli ematici di alcol né ha potenziato gli effetti dell’alcol. Tuttavia, l’uso concomitante di ISRS e alcol non è raccomandato.

IMAO-A, inclusi linezolid e cloruro di metiltioninio (blu di metilene).

Esiste il rischio di sindrome serotoninergica, con diarrea, tachicardia, sudorazione, tremore, confusione mentale o coma. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di queste sostanze attive con la fluoxetina, si raccomanda un rigoroso monitoraggio clinico e l’inizio del trattamento con dosi minime raccomandate dei medicinali co-somministrati (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Mequitazina.

Il rischio di effetti indesiderati della mequitazina (come allungamento dell’intervallo QT) può aumentare a causa dell’inibizione del suo metabolismo da parte della fluoxetina.

Combinazioni che richiedono cautela.

Fenitoina.

In associazione con la fluoxetina sono state osservate variazioni dei livelli ematici di fenitoina. In alcuni casi si sono verificati segni di tossicità. È necessario titolare la dose del farmaco concomitante e monitorare attentamente lo stato clinico dei pazienti.

Farmaci serotoninergici (litio, tramadolo, triptani, triptofano, selegilina (IMAO-B), erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)).

Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica moderata con l’uso concomitante di ISRS e farmaci con effetto serotoninergico. Pertanto, l’uso concomitante di fluoxetina con questi farmaci deve avvenire con cautela e con un monitoraggio clinico più frequente e accurato (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Prolungamento dell’intervallo QT.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici o farmacodinamici con fluoxetina e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT. Un effetto additivo non può essere escluso. Pertanto, l’uso concomitante di fluoxetina con medicinali che prolungano l’intervallo QT, come antiaritmici di classe IA e III, farmaci antipsicotici (ad esempio derivati della fenotiazina, pimozide, aloperidolo), antidepressivi triciclici, alcuni agenti antimicrobici (ad esempio sparfloxacina, moxifloxacina, eritromicina per somministrazione endovenosa, pentamidina), farmaci antimalarici, in particolare galofantina, e alcuni antistaminici (astemizolo, mizolastina), deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso», «Sovradosaggio» e «Effetti indesiderati»).

Farmaci che influenzano l’emostasi (anticoagulanti orali, indipendentemente dal meccanismo d’azione, antiaggreganti, inclusi aspirina e FANS).

Esiste il rischio di potenziamento del sanguinamento. È necessario effettuare un monitoraggio clinico e un controllo più frequente del tempo di protrombina (INR) quando la fluoxetina viene somministrata con anticoagulanti orali. Potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose durante e dopo il trattamento con fluoxetina (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Ciproheptadina.

Sono stati riportati singoli casi di riduzione dell’attività antidepressiva della fluoxetina quando somministrata in combinazione con ciproheptadina.

Farmaci che causano iponatriemia.

L’iponatriemia è un effetto indesiderato della fluoxetina. L’uso concomitante con altri medicinali associati a iponatriemia (ad esempio diuretici, desmopressina, carbamazepina e osscarbamide) può aumentare il rischio (vedi sezione 4.8).

Farmaci che abbassano la soglia epilettogena.

Le convulsioni sono un effetto indesiderato della fluoxetina. L’uso concomitante di fluoxetina con altri medicinali che possono abbassare la soglia convulsiva (ad esempio antidepressivi triciclici, altri ISRS, fenotiazine, butirofenoni, meflochina, clorochina, bupropione, tramadolo) può aumentare il rischio di convulsioni.

Altri farmaci metabolizzati dal CYP2D6.

La fluoxetina è un potente inibitore dell’enzima CYP2D6; pertanto, la terapia concomitante con farmaci metabolizzati da questo sistema enzimatico può causare interazioni farmacologiche, in particolare con farmaci a indice terapeutico stretto e con dosaggio titolato (come flecaidina, propafenone e nebivololo), nonché con atomoxetina, carbamazepina, antidepressivi triciclici e risperidone. La terapia con questi medicinali deve essere iniziata con la dose minima raccomandata o aggiustata a tale livello. Questo vale anche nei casi in cui la fluoxetina è stata somministrata nelle precedenti 5 settimane.

Caratteristiche di impiego.

Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento della malattia.

La depressione è associata ad un aumentato rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio permane finché non si verifica una remissione significativa. Poiché il miglioramento può non manifestarsi nelle prime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando non si verifica tale miglioramento. In generale, l'esperienza clinica dimostra che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi della ripresa.

Altri disturbi psichiatrici per i quali è indicato l'uso della fluoxetina possono anch'essi essere associati ad un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Inoltre, questi disturbi possono essere comorbidi con il disturbo depressivo maggiore. Pertanto, devono essere adottate le stesse misure di sicurezza nel trattamento dei pazienti con altri disturbi mentali come nel trattamento dei pazienti con disturbo depressivo maggiore.

È noto che i pazienti con anamnesi di eventi correlati al suicidio e che mostrano un alto grado di pensieri suicidi prima dell'inizio del trattamento hanno un rischio maggiore di sviluppare pensieri o tentativi di suicidio. Pertanto, devono essere sottoposti a un attento monitoraggio durante l'assunzione del medicinale.

Una meta-analisi di studi controllati con placebo sull'uso di antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichici ha dimostrato un aumento del rischio di comportamenti suicidari nei pazienti di età inferiore ai 25 anni che assumono antidepressivi rispetto al placebo.

Durante la terapia con fluoxetina (soprattutto all'inizio del trattamento o con variazioni della dose), i pazienti devono essere attentamente sorvegliati, in particolare quelli con alto rischio di comportamenti suicidari. I pazienti (e le persone che si prendono cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare il proprio stato e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di peggioramento della malattia, comparsa di comportamenti/pensieri suicidari o cambiamenti insoliti nel comportamento.

Effetti cardiovascolari.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QT e di aritmie ventricolari, inclusa la «torsades de pointes» (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

La fluoxetina deve essere usata con cautela nei seguenti casi:

• prolungamento congenito dell'intervallo QT,
• anamnesi familiare di prolungamento dell'intervallo QT o altre condizioni cliniche che possono causare aritmie (ad esempio ipokaliemia e ipomagnesemia, bradicardia, infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca scompensata);
• aumento della concentrazione di fluoxetina (ad esempio in caso di insufficienza epatica);
• somministrazione concomitante con medicinali noti per causare prolungamento dell'intervallo QT e/o «torsades de pointes» (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti con malattia cardiaca stabile, deve essere eseguita un'ECG prima dell'inizio della terapia. Se durante il trattamento con fluoxetina compaiono sintomi di aritmia cardiaca, la fluoxetina deve essere interrotta e deve essere effettuata un'ECG.

Inibitori non selettivi e irreversibili della monoaminoossidasi (ad esempio iproniazide). Sono stati riportati singoli casi di reazioni gravi e talvolta letali in pazienti che assumevano inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) in combinazione con inibitori irreversibili e non selettivi della monoaminoossidasi (IMAO).

Questi casi erano caratterizzati da sintomi simili al sindrome serotoninergico (che può essere confuso con o diagnosticato come sindrome neurolettica maligna). Ciproheptadina o dantrolene possono essere utili nei pazienti con queste reazioni. I sintomi dell'interazione farmacologica tra fluoxetina e IMAO non selettivi e irreversibili includono: ipertermia, rigidità, mioclono, alterazioni del sistema nervoso autonomo con possibili rapide variazioni dei parametri vitali, alterazioni dello stato mentale, inclusi confusione, irritabilità ed eccessiva eccitazione che progrediscono a delirio e coma.

Pertanto, la fluoxetina è controindicata in combinazione con IMAO non selettivi e irreversibili (vedi sezione «Controindicazioni»). Considerando l'effetto di due settimane di questi ultimi, il trattamento con fluoxetina deve essere iniziato solo dopo 2 settimane dall'interruzione dell'IMAO non selettivo e irreversibile. Analogamente, l'intervallo tra la sospensione del trattamento con fluoxetina e l'inizio del trattamento con IMAO non selettivi e irreversibili deve essere di almeno 5 settimane.

Sindrome serotoninergica o eventi simili alla sindrome neurolettica maligna.

In rari casi sono stati riportati sviluppo di sindrome serotoninergica o eventi simili alla sindrome neurolettica maligna associati al trattamento con fluoxetina, specialmente quando usata in combinazione con altri farmaci serotoninergici (incluso L-triptofano) e/o neurolettici (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Poiché queste sindromi possono portare a condizioni potenzialmente letali in caso di comparsa di eventi caratterizzati da un insieme di sintomi come ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità autonomico (con possibili rapide variazioni dei parametri vitali), alterazioni dello stato mentale (inclusi confusione, irritabilità, eccitazione eccessiva che progredisce a delirio e coma), il trattamento con fluoxetina deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia sintomatica di supporto.

Mania.

Gli antidepressivi devono essere usati con cautela nei pazienti con anamnesi di mania o ipomania. Come per tutti gli antidepressivi, se un paziente mostra segni di transizione della malattia in fase maniacale, il trattamento con fluoxetina deve essere interrotto.

Sanguinamenti.

Sono stati riportati ematomi ed ecchimosi cutanee con l'uso di SSRI. Gli ematomi con fluoxetina si verificano raramente. Altri sintomi emorragici (emorragie ginecologiche o gastrointestinali, emorragie cutanee o delle mucose) sono stati osservati raramente. I pazienti che assumono SSRI e hanno anamnesi di sanguinamenti devono essere trattati con cautela, specialmente se in associazione con anticoagulanti orali e farmaci che influenzano la funzione piastrinica (ad esempio antipsicotici atipici come clozapina, fenotiazine, la maggior parte degli antidepressivi triciclici, acido acetilsalicilico, farmaci antiinfiammatori non steroidei) o altri medicinali che possono aumentare il rischio di sanguinamento (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Convulsioni.

L'uso di antidepressivi comporta un potenziale rischio di convulsioni. Pertanto, come per altri antidepressivi, la fluoxetina deve essere usata con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano convulsioni o nei quali si osserva un aumento della frequenza degli attacchi. L'uso di fluoxetina deve essere evitato nei pazienti con disturbi convulsivi/epilessia instabili. I pazienti con epilessia controllata devono essere attentamente monitorati (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terapia elettroconvulsiva (TEC).

Durante la TEC in pazienti che assumevano fluoxetina, sono stati raramente riportati casi di convulsioni prolungate. Pertanto, in questi pazienti deve essere adottata cautela.

Tamoxifene.

La fluoxetina, potente inibitore del CYP2D6, può causare una riduzione della concentrazione di endoxifene, uno dei metaboliti attivi più importanti del tamoxifene. Pertanto, si deve evitare, se possibile, l'uso concomitante di tamoxifene e fluoxetina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Achittasia/agitazione psicomotoria.

L'uso di fluoxetina è associato allo sviluppo di achittasia, caratterizzata da un'irrequietezza soggettivamente spiacevole o ansiosa e da un bisogno di muoversi, spesso con impossibilità di stare in piedi o seduti. L'insorgenza di tali sintomi è più probabile nelle prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano tali sintomi, un aumento della dose può essere pericoloso.

Diabete mellito.

Nei pazienti con diabete mellito, durante il trattamento con SSRI può verificarsi un cambiamento nel controllo glicemico. Durante il trattamento con fluoxetina si è verificata ipoglicemia. Dopo la sospensione del farmaco si è sviluppata iperglicemia. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di insulina e/o di ipoglicemizzanti orali.

Funzione epatica/renale.

La fluoxetina è ampiamente metabolizzata nel fegato ed escreta dai reni. Ai pazienti con compromissione epatica significativa si raccomanda di assumere una dose giornaliera bassa, ad esempio alternativa. Non sono state osservate differenze tra pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <10 ml/min) o con funzione renale normale riguardo ai livelli di fluoxetina o norfluoxetina nel plasma durante l'assunzione di fluoxetina a una dose di 20 mg al giorno per 2 mesi.

Eruzioni cutanee e reazioni allergiche.

Sono stati riportati casi di eruzioni cutanee, reazioni anafilattoidi e manifestazioni sistemiche progressive, a volte gravi (coinvolgendo cute, reni, fegato e polmoni). In caso di comparsa di eruzioni cutanee o altre reazioni allergiche la cui eziologia alternativa non può essere determinata, l'assunzione di fluoxetina deve essere interrotta.

Perdita di peso.

Nei pazienti che assumono fluoxetina può verificarsi una perdita di peso, ma di solito è proporzionale al peso corporeo iniziale.

Sintomi di sospensione osservati alla cessazione del trattamento con SSRI.

I sintomi di sospensione alla cessazione del trattamento sono comuni, specialmente con sospensione improvvisa (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare sintomi di sospensione può dipendere da diversi fattori, tra cui durata e dose della terapia e velocità di riduzione della dose. I sintomi più frequentemente riportati includono vertigini, disturbi sensoriali (inclusa parestesia), disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni vividi), astenia, eccitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore e cefalea. I sintomi di sospensione sono di solito di intensità da lieve a moderata, ma possono essere gravi. Di solito compaiono nei primi giorni dopo la sospensione del trattamento. Generalmente questi sintomi si risolvono spontaneamente entro 2 settimane, anche se in alcuni soggetti possono persistere per 2-3 mesi o più. Pertanto, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose di fluoxetina alla sospensione del trattamento per almeno 1-2 settimane, in base alle esigenze del paziente.

Midriasi.

Sono stati riportati casi di midriasi con l'uso di fluoxetina; pertanto, si deve usare cautela quando si prescrive fluoxetina a pazienti con pressione intraoculare elevata o rischio di sviluppare glaucoma ad angolo chiuso acuto.

Disfunzione sessuale.

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)/inibitori della ricaptazione della serotonina e noradrenalina (SNRI) possono causare sintomi di disfunzione sessuale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi di disfunzione sessuale prolungata, in cui i sintomi persistevano nonostante l'interruzione degli SSRI/SNRI.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Alcuni studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di malformazioni cardiovascolari associate all'uso di fluoxetina durante il I trimestre. Il meccanismo di insorgenza è sconosciuto. Nel complesso, i dati indicano che il rischio di nascita di un bambino con malformazioni cardiovascolari dopo l'uso di fluoxetina da parte della madre è di 2 su 100, rispetto a un tasso atteso di circa 1 su 100 nella popolazione generale.

I dati epidemiologici indicano che l'uso di SSRI durante la gravidanza, specialmente nei trimestri successivi, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (IPP). Il rischio osservato è di circa 5 casi su 1000 gravidanze. Nella popolazione generale si osservano da 1 a 2 casi di IPP su 1000 gravidanze.

La fluoxetina non deve essere usata durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della donna richiede il trattamento con fluoxetina e giustifica il rischio potenziale per il feto. Durante la gravidanza deve essere evitata la sospensione improvvisa della terapia (vedi sezione «Modalità e posologia»). Se la fluoxetina viene usata durante la gravidanza, si deve usare cautela, specialmente negli ultimi mesi o immediatamente prima del parto, poiché nei neonati sono stati osservati altri effetti: eccitabilità, tremore, ipotonia, pianto prolungato, difficoltà di suzione o addormentamento. Questi sintomi possono indicare effetti serotoninergici o sindrome da astinenza. Il momento di insorgenza e la durata di questi sintomi possono essere correlati al lungo periodo di emivita della fluoxetina (4-6 giorni) e del suo metabolita attivo, norfluoxetina (4-16 giorni).