Flucap

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FLUCAP (FLUCAP)

Composizione:

Principio attivo: oseltamivir (oseltamivir);

1 g di polvere contiene oseltamivir 30 mg (come oseltamivir fosfato);

1 ml di sospensione pronta contiene 6 mg di oseltamivir (come oseltamivir fosfato);

Sostanze ausiliarie: sorbitolo (E 420), citrato monosodico, biossido di titanio (E 171), benzoato di sodio (E 211), gomma xantana, saccarina sodica, aroma Tutti Frutti (PS-77919-31) (aroma).

Forma farmaceutica. Polvere per sospensione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: granulato o granulato agglomerato da bianco a giallo chiaro con aroma Tutti Frutti; sospensione ricostituita: sospensione da bianca a gialla chiaro con aroma Tutti Frutti.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali ad azione diretta.

Inibitori della neuraminidasi.

Codice ATC J05A H02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'oseltamivir fosfato è un profarmaco del metabolita attivo (oseltamivir carbossilato). Il metabolita attivo è un inibitore selettivo dell'enzima neuraminidasi dei virus influenzali, un glicoproteina presente sulla superficie del virione. L'attività dell'enzima virale neuraminidasi è importante per la penetrazione del virus nelle cellule non infette, per il rilascio delle nuove particelle virali dalle cellule infette e per la successiva diffusione del virus nell'organismo.

L'oseltamivir carbossilato inibisce in vitro la neuraminidasi dei virus influenzali di tipo A e B. L'oseltamivir fosfato inibisce in vitro il virus dell'influenza e la sua replicazione. Quando somministrato per via orale, l'oseltamivir inibisce la replicazione e la patogenicità dei virus influenzali di tipo A e B in vivo nei modelli sperimentali di infezione influenzale negli animali, a concentrazioni antivirali simili a quelle raggiunte nell'uomo con una dose di 75 mg due volte al giorno.

L'attività antivirale dell'oseltamivir è stata confermata nei confronti dei virus influenzali di tipo A e B in studi sperimentali condotti su volontari sani.

I valori di IC50 dell'oseltamivir per l'enzima neuraminidasi di isolati clinici di virus influenzale A variavano da 0,1 nmol a 1,3 nmol, mentre per i virus influenzali B erano di 2,6 nmol. In alcuni studi pubblicati sono stati riportati valori più elevati di IC50 per i virus influenzali B, con una mediana di 8,5 nmol.

Resistenza all'oseltamivir

Studi clinici. Il rischio di sviluppo di virus influenzali con sensibilità ridotta o resistenza marcata all'oseltamivir è stato valutato in studi clinici. L'insorgenza di resistenza all'oseltamivir durante il trattamento si è verificata più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti, con una percentuale variabile da meno dell'1% negli adulti fino al 18% nei neonati di età inferiore a 1 anno.
I bambini che eliminavano il virus resistente all'oseltamivir tendevano generalmente a escretarlo per un periodo più lungo rispetto a quelli infetti da virus non resistente. Tuttavia, la resistenza indotta dal trattamento all'oseltamivir non ha influenzato la risposta terapeutica né ha causato un prolungamento dei sintomi influenzali.

Complessivamente, una frequenza più elevata di resistenza all'oseltamivir è stata osservata negli adulti e negli adolescenti immunocompromessi che ricevevano una dose standard o doppia di oseltamivir per 10 giorni [14,5% (10/69) nel gruppo con dose standard e 2,7% (2/74) nel gruppo con dose doppia], rispetto ai dati degli studi condotti su adulti e adolescenti senza altre patologie che ricevevano trattamento con oseltamivir. La maggior parte dei pazienti adulti nei quali si è sviluppata resistenza erano pazienti post-trapianto (8/10 nel gruppo con dose standard e 2/2 nel gruppo con dose doppia). La maggior parte dei pazienti con virus resistente all'oseltamivir erano infetti da virus influenzale di tipo A ed eliminavano il virus per un periodo più lungo.

La frequenza di resistenza all'oseltamivir nei bambini immunocompromessi (≤ 12 anni) che assumevano oseltamivir in due studi è stata del 20,7% (6/29). Tra i sei bambini immunocompromessi nei quali si è sviluppata resistenza durante il trattamento, 3 ricevevano la dose standard e 3 ricevevano una dose elevata (doppia o tripla). La maggior parte di essi aveva leucemia linfoblastica acuta e un'età ≤ 5 anni.

Prevenzione dell'influenza

Non sono stati riportati casi di resistenza al farmaco associata all'uso di oseltamivir negli studi clinici di prevenzione dell'influenza condotti finora, relativi alla profilassi post-esposizione (7 giorni), alla profilassi familiare post-esposizione (10 giorni) e alla prevenzione stagionale dell'influenza (42 giorni) in pazienti immunocompromessi. Durante uno studio di 12 settimane sulla profilassi in pazienti immunocompromessi, non è stata osservata insorgenza di resistenza.

Dati clinici e dati di sorveglianza. In virus influenzali di tipo A e B isolati da pazienti non esposti all'oseltamivir, sono state riscontrate in vitro mutazioni naturali associate a una sensibilità ridotta all'oseltamivir. Ceppi resistenti selezionati durante il trattamento con oseltamivir sono stati isolati sia da pazienti con sistema immunitario normale che da pazienti immunocompromessi. Il rischio di sviluppo di resistenza all'oseltamivir durante il trattamento è più elevato nei pazienti immunocompromessi e nei bambini di età inferiore.

È stato dimostrato che i virus resistenti all'oseltamivir isolati da pazienti trattati con oseltamivir, così come i ceppi di laboratorio resistenti all'oseltamivir, presentano mutazioni nelle neuraminidasi N1 e N2. Le mutazioni di resistenza tendevano a essere specifiche per il sottotipo virale. Dal 2007 sono state segnalate sporadicamente resistenze naturali associate alla mutazione H275Y nei ceppi stagionali H1N1. Si è osservato che la sensibilità all'oseltamivir e la diffusione di tali virus varia in modo stagionale e geografico. Nel 2008 la mutazione H275Y è stata riscontrata in > 99% degli isolati circolanti di influenza H1N1 in Europa. Nel 2009, il virus dell'influenza H1N1 («influenza suina») era quasi uniformemente sensibile all'oseltamivir, anche se sono stati riportati sporadicamente casi di resistenza durante l'uso del farmaco a scopo terapeutico e profilattico.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'oseltamivir fosfato (profarmaco) viene facilmente assorbito nel tratto gastrointestinale e convertito in gran parte nel metabolita attivo (oseltamivir carbossilato), principalmente per azione delle esterasi epatiche. Almeno il 75% della dose orale somministrata raggiunge la circolazione sistemica sotto forma di metabolita attivo, mentre meno del 5% sotto forma di profarmaco. Le concentrazioni plasmatiche sia del profarmaco che del metabolita attivo sono proporzionali alla dose e non dipendono dall'assunzione contemporanea di cibo.

Distribuzione

Nell'uomo, il volume medio di distribuzione dello oseltamivir carbossilato allo stato stazionario è di circa 23 litri, equivalente al volume di liquido extracellulare corporeo. Poiché l'attività della neuraminidasi è extracellulare, lo oseltamivir carbossilato raggiunge tutti i principali siti di localizzazione dell'infezione influenzale.

Il legame dello oseltamivir carbossilato alle proteine plasmatiche umane è basso (circa il 3%).

Metabolismo

L'oseltamivir viene convertito in gran parte in oseltamivir carbossilato per azione di esterasi presenti principalmente nel fegato. Né l'oseltamivir né il metabolita attivo sono substrati o inibitori degli isoenzimi del sistema del citocromo P450 negli studi in vitro. Non sono stati riscontrati coniugati di fase 2 per nessuna delle due sostanze negli studi in vivo.

Eliminazione

L'oseltamivir assorbito viene eliminato principalmente (> 90%) attraverso la conversione in oseltamivir carbossilato, che non subisce ulteriori trasformazioni ed è escreto nelle urine. Nella maggior parte dei pazienti, la concentrazione plasmatica massima dello oseltamivir carbossilato diminuisce con un'emivita di eliminazione di 6–10 ore. Il metabolita attivo viene eliminato completamente (> 99%) dai reni. La clearance renale (18,8 l/ora) supera la velocità di filtrazione glomerulare (7,5 l/ora), indicando che il farmaco viene eliminato anche attraverso la secrezione tubulare. Meno del 20% della dose orale marcata radioattivamente viene eliminata con le feci.

Altre popolazioni particolari

Bambini di età < 1 anno

La farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza dell'oseltamivir sono state studiate in 2 studi aperti non controllati con bambini infettati dal virus influenzale di età inferiore a 1 anno (n = 135). La clearance del metabolita attivo corretta per peso corporeo diminuisce con l'età fino a 1 anno. Inoltre, l'esposizione al metabolita è più variabile nei bambini molto piccoli.

I dati disponibili indicano che l'esposizione alla dose di 3 mg/kg nei bambini di età 0–12 mesi determina un'esposizione al farmaco e al metabolita che si prevede efficace e con un profilo di sicurezza paragonabile a quello osservato nei bambini di età superiore e negli adulti con la dose approvata (vedi sezioni «Indicazioni», «Modalità di somministrazione e dosi»). Gli effetti indesiderati riportati corrispondono al profilo di sicurezza stabilito nei bambini di età superiore.

Non sono disponibili dati sulla prevenzione dell'influenza nei bambini di età inferiore a 1 anno dopo contatto con casi influenzali. La profilassi durante epidemie influenzali non è stata studiata nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Prevenzione post-esposizione nei bambini di età inferiore a 1 anno durante una pandemia.

La modellizzazione dell'assunzione del farmaco una volta al giorno alla dose di 3 mg/kg nei bambini di età inferiore a 1 anno ha dimostrato un'esposizione al farmaco in un intervallo simile o superiore rispetto all'assunzione di 75 mg al giorno negli adulti. L'esposizione non supera quella osservata nel trattamento dei bambini di età inferiore a 1 anno (3 mg/kg due volte al giorno) e si prevede che determini un profilo di sicurezza paragonabile (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Non sono stati condotti studi clinici sulla profilassi nei bambini di età inferiore a 1 anno.

Bambini ≥ 1 anno

La farmacocinetica dell'oseltamivir è stata studiata in bambini di età compresa tra 1 e 16 anni in uno studio farmacocinetico a dose singola e in uno studio clinico di efficacia su un numero limitato di bambini con dosaggio ripetuto. Nei bambini più piccoli, l'eliminazione del profarmaco e del metabolita attivo avviene più rapidamente rispetto agli adulti, determinando un'esposizione più bassa espressa in mg/kg di dose. L'assunzione del farmaco alla dose di 2 mg/kg determina un'esposizione a oseltamivir carbossilato paragonabile a quella ottenuta negli adulti dopo una dose singola di 75 mg (equivalente a circa 1 mg/kg). La farmacocinetica dell'oseltamivir nei bambini e negli adolescenti di età ≥ 12 anni è simile a quella degli adulti.

Pazienti anziani

L'esposizione allo stato stazionario del metabolita attivo è risultata del 25–35% più elevata negli anziani (di età compresa tra 65 e 78 anni) rispetto agli adulti di età inferiore a 65 anni che ricevevano dosi paragonabili di oseltamivir. L'emivita di eliminazione negli anziani è simile a quella dei pazienti più giovani. Considerando l'esposizione al farmaco e la tollerabilità, non è necessaria alcuna correzione della dose negli anziani, in assenza di insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Alterazioni della funzionalità renale

L'assunzione di 100 mg di oseltamivir fosfato due volte al giorno per 5 giorni da parte di pazienti con diversi gradi di insufficienza renale ha dimostrato che l'esposizione a oseltamivir carbossilato è inversamente proporzionale al grado di riduzione della funzionalità renale. Per quanto riguarda la posologia, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Alterazioni della funzionalità epatica

Gli studi in vitro hanno dimostrato che non è previsto né un aumento significativo dell'esposizione all'oseltamivir né una riduzione significativa dell'esposizione al metabolita attivo nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Donne in gravidanza

Un'analisi farmacocinetica popolare combinata indica che il regime posologico descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi» determina un'esposizione inferiore (in media del 30% in tutti i trimestri) al metabolita attivo nelle donne in gravidanza rispetto alle donne non gravide. Tuttavia, questa esposizione prevista inferiore rimane superiore alle concentrazioni inibitorie (IC95) e al livello terapeutico per un'ampia gamma di ceppi del virus influenzale. Inoltre, dati provenienti da studi di osservazione indicano un beneficio di questo regime posologico in questa popolazione di pazienti. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose per il trattamento o la prevenzione dell'influenza nelle donne in gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Pazienti immunocompromessi

Le analisi farmacocinetiche popolari hanno dimostrato che l'uso di oseltamivir negli adulti e nei bambini (< 18 anni) immunocompromessi (come indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi») determina un aumento previsto dell'esposizione (circa 5–50%) al metabolita attivo rispetto ai pazienti con sistema immunitario normale e con clearance della creatinina comparabile. Data l'ampio margine di sicurezza del metabolita attivo, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti immunocompromessi. Tuttavia, nei pazienti immunocompromessi con compromissione della funzionalità renale, la dose deve essere adeguata secondo le raccomandazioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

L'analisi dei dati farmacocinetici e farmacodinamici di due studi con pazienti immunocompromessi ha dimostrato l'assenza di un beneficio aggiuntivo significativo dall'uso di dosi superiori alla dose standard.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'influenza

Il medicinale è indicato negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine, che presentano sintomi tipici dell'influenza durante il periodo di circolazione del virus influenzale. L'efficacia è stata dimostrata quando il trattamento è stato iniziato entro due giorni dall'insorgenza dei sintomi.

Prevenzione dell'influenza

• Prevenzione dell'influenza negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 1 anno dopo il contatto con una persona affetta da influenza clinicamente diagnosticata durante il periodo di circolazione del virus influenzale.
• L'uso appropriato del medicinale per la prevenzione dell'influenza deve essere determinato caso per caso, considerando le circostanze e valutando il gruppo di pazienti da proteggere. In situazioni eccezionali (ad esempio, in caso di discordanza tra il virus influenzale circolante e il virus influenzale contro cui è stata effettuata la vaccinazione, o durante una pandemia), la profilassi stagionale può essere effettuata in persone di età pari o superiore a 1 anno.
• Il medicinale è indicato per la prevenzione dell'influenza nei bambini di età inferiore a 1 anno dopo il contatto con una persona affetta da influenza clinicamente diagnosticata durante una pandemia influenzale (vedere sezione «Farmacocinetica»).

L'uso del medicinale non sostituisce la vaccinazione antinfluenzale.

L'uso di agenti antivirali per il trattamento e la prevenzione dell'influenza deve basarsi su raccomandazioni ufficiali. La decisione di utilizzare l'oseltamivir per il trattamento e la prevenzione deve essere presa considerando le caratteristiche dei virus influenzali circolanti, le informazioni disponibili sulla sensibilità dei virus influenzali ai farmaci in ogni stagione e l'impatto della malattia in diverse regioni geografiche e gruppi di pazienti (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'oseltamivir fosfato o a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre interazioni.

Le proprietà farmacocinetiche dell'oseltamivir, come il debole legame alle proteine plasmatiche e il metabolismo indipendente dai sistemi CYP450 e dalla glucuronidasi (vedere sezione «Farmacocinetica»), indicano che è improbabile un'interazione clinicamente significativa con altri medicinali.

Probenecid

Non è necessaria alcuna correzione della dose quando si assume oseltamivir contemporaneamente al probenecid nei pazienti con funzionalità renale normale. La somministrazione concomitante di probenecid, un potente inibitore della secrezione tubulare renale anionica, determina un aumento dell'esposizione al metabolita attivo dell'oseltamivir di circa due volte.

Amoxicillina

L'oseltamivir non mostra interazioni cinetiche con l'amoxicillina, il cui processo di eliminazione avviene attraverso lo stesso percorso dell'oseltamivir, indicando una debole interazione con l'oseltamivir in questo percorso.

Eliminazione renale

È improbabile un'interazione clinicamente rilevante con altri medicinali che coinvolga una competizione per la secrezione tubulare renale, a causa dei noti limiti di sicurezza della maggior parte di questi farmaci, delle caratteristiche di eliminazione del metabolita attivo (filtrazione glomerulare e secrezione tubulare anionica) e del volume di escrezione attraverso questi percorsi. Tuttavia, si deve prestare cautela quando si somministra oseltamivir a pazienti che assumono medicinali con un analogo percorso di escrezione e con un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio, clorpropamide, metotrexato, fenilbutazone).

Informazioni aggiuntive

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra oseltamivir e il suo metabolita principale quando somministrati contemporaneamente a paracetamolo, acido acetilsalicilico, cimetidina e antiacidi (idrossido di magnesio e idrossido di alluminio, carbonato di calcio), rimantadina o warfarin (in pazienti in terapia con dosi stabili di warfarin e non affetti da influenza).

Negli studi clinici di fase III sull'uso dell'oseltamivir per il trattamento e la prevenzione dell'influenza, l'oseltamivir è stato somministrato insieme a medicinali comunemente usati, come inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) (enalapril, captopril), diuretici tiazidici (bendroflumetiazide), antibiotici (penicillina, cefalosporine, azitromicina, eritromicina e doxiciclina), antagonisti dei recettori H2 (ranitidina, cimetidina), beta-bloccanti (propranololo), xantine (teofillina), simpaticomimetici (pseudoefedrina), oppioidi (codeina), corticosteroidi, broncodilatatori inalatori, analgesici (acido acetilsalicilico, ibuprofene e paracetamolo). Non sono state osservate variazioni nel profilo di sicurezza né nella frequenza di insorgenza di reazioni avverse con l'uso concomitante di oseltamivir e questi farmaci.

Non esiste un meccanismo di interazione con i contraccettivi orali.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'oseltamivir è efficace solo contro le malattie causate dai virus dell'influenza. Non esistono dati sull'efficacia dell'oseltamivir per qualsiasi malattia causata da agenti patogeni diversi dai virus dell'influenza (vedi sezione «Farmacodinamica»).

L'uso del medicinale non sostituisce la vaccinazione antinfluenzale. L'uso del medicinale non deve influire sulla valutazione della necessità di vaccinazione annuale antinfluenzale. La protezione dall'influenza dura solo durante l'assunzione del medicinale. Il medicinale deve essere utilizzato per il trattamento e la prevenzione dell'influenza solo in presenza di dati epidemiologici affidabili che indichino la circolazione del virus nella popolazione. È stato dimostrato che la sensibilità dei ceppi circolanti del virus dell'influenza all'oseltamivir presenta una variabilità elevata (vedi sezione «Farmacodinamica»). Pertanto, il medico deve tenere in considerazione le informazioni più aggiornate sulla sensibilità all'oseltamivir dei ceppi circolanti del virus al momento della decisione di utilizzare il medicinale.

Condizioni cliniche gravi associate

Non esistono informazioni sulla sicurezza ed efficacia dell'oseltamivir nei pazienti con qualsiasi malattia grave o instabile che comporti un rischio inevitabile di ospedalizzazione.

Pazienti con immunosoppressione

L'efficacia dell'oseltamivir nel trattamento e nella prevenzione dell'influenza nei pazienti con immunosoppressione non è stata chiaramente stabilita.

Malattie cardiache/apparato respiratorio

L'efficacia dell'oseltamivir nel trattamento di pazienti con malattie croniche del cuore e/o dell'apparato respiratorio non è stata stabilita. In tali pazienti non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza di complicanze tra i gruppi trattati e quelli in trattamento con placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Bambini

Attualmente non esistono dati sufficienti per fornire raccomandazioni sulla posologia nei neonati pretermine (età gestazionale inferiore a 36 settimane).

Insufficienza renale grave

È raccomandata una correzione della dose del medicinale quando utilizzato per il trattamento e la prevenzione nei pazienti adulti e adolescenti (13-17 anni) con insufficienza renale grave. I dati clinici nei neonati e nei bambini di età superiore a 1 anno con insufficienza renale sono insufficienti per fornire raccomandazioni sulla posologia (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Farmacocinetica»).

Disturbi neuropsichiatrici

Nei pazienti affetti da influenza (principalmente bambini e adolescenti) sono stati segnalati casi di disturbi neuropsichiatrici durante il trattamento con oseltamivir. Tali disturbi sono stati osservati anche nei pazienti affetti da influenza che non avevano assunto oseltamivir. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali cambiamenti comportamentali e i benefici e i rischi del proseguimento del trattamento devono essere attentamente valutati per ogni singolo paziente (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sostanze eccipienti

Questo medicinale contiene sorbitolo. I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non devono assumere questo medicinale. Il sorbitolo può causare disturbi gastrointestinali e avere un lieve effetto lassativo.

Questo medicinale contiene benzoato di sodio. Il benzoato di sodio (E 211) può aggravare la jaundice nei neonati (fino a 4 settimane di età).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

L'influenza è associata a effetti dannosi sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo del feto e a un rischio di gravi malformazioni congenite, comprese le malformazioni cardiache congenite. Un gran numero di dati sull'uso dell'oseltamivir durante la gravidanza, ottenuti nel periodo post-marketing e in studi osservazionali (oltre 1000 esiti di esposizione nel I trimestre), indicano l'assenza di tossicità malformativa o fetale/neonatale dell'oseltamivir.

Tuttavia, in uno studio osservazionale, nonostante l'assenza di un aumento del rischio complessivo di malformazioni congenite, i risultati riguardanti gravi malformazioni cardiache congenite, diagnosticate entro 12 mesi dalla nascita, non sono stati conclusivi. In questo studio, l'incidenza di gravi malformazioni cardiache congenite dopo esposizione all'oseltamivir nel I trimestre è stata del 1,76% (7 neonati su 397 gravidanze), rispetto all'1,01% nelle gravidanze senza esposizione all'oseltamivir nella popolazione generale (rapporto di rischio 1,75, intervallo di confidenza al 95% da 0,51 a 5,98). Il significato clinico di questi dati non è chiaro, poiché lo studio aveva una dimensione campionaria limitata. Inoltre, lo studio non era sufficientemente ampio per una valutazione affidabile di singoli tipi di gravi malformazioni congenite; inoltre, non è stato possibile confrontare in modo completo le donne esposte e non esposte all'oseltamivir e, in particolare, determinare se avessero contratto l'influenza.

Gli studi sugli animali non indicano tossicità riproduttiva.

Se necessario, l'uso del medicinale durante la gravidanza può essere considerato tenendo conto delle informazioni disponibili sulla sicurezza e sull'efficacia, nonché della patogenicità del ceppo circolante del virus dell'influenza.

Allattamento al seno

Negli animali da esperimento allattanti, l'oseltamivir e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte. Esistono dati limitati sui bambini le cui madri hanno ricevuto oseltamivir durante l'allattamento e sull'escrezione dell'oseltamivir nel latte umano. Dati limitati hanno dimostrato che oseltamivir e il suo metabolita attivo sono presenti nel latte materno, ma a concentrazioni basse, che potrebbero portare a un'esposizione subterapeutica del neonato. Alla luce di queste informazioni, nonché della patogenicità del ceppo circolante del virus dell'influenza e dello stato della donna che allatta, si può prendere in considerazione la somministrazione di oseltamivir qualora il beneficio potenziale per la donna allattante sia evidente.

Fertilità

Sulla base dei dati preclinici, non esistono evidenze di effetti dell'oseltamivir sulla fertilità negli uomini o nelle donne.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale non influenza la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale Flucap in forma di sospensione e il medicinale Flucap in forma di capsule solide sono forme farmaceutiche bioequivalenti. La dose di medicinale di 75 mg può essere assunta sotto forma di una capsula da 75 mg.

Adulti, adolescenti e bambini (> 40 kg) in grado di deglutire le capsule possono ricevere le corrispondenti dosi del medicinale Flucap sotto forma di capsule.

Trattamento

Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile, entro i primi due giorni dall'insorgenza dei sintomi dell'influenza.

Adulti e adolescenti (13-17 anni)

Il regime posologico raccomandato per il medicinale Flucap è di 75 mg di oseltamivir due volte al giorno per via orale per 5 giorni (oppure per 10 giorni nei pazienti con sistema immunitario indebolito).

Bambini

Bambini a partire da 1 anno di età

La dose raccomandata del medicinale Flucap 6 mg/ml sotto forma di sospensione orale è indicata nella Tabella 1.

Posologia in base al peso corporeo per bambini a partire da 1 anno di età

Tabella 1

* La durata raccomandata del trattamento per i pazienti (di età ≥ 1 anno) con immunodeficienza è di 10 giorni. Ulteriori informazioni nel paragrafo «Posologia in casi particolari. Pazienti con immunodeficienza».

I bambini con un peso corporeo > 40 kg e i bambini in grado di deglutire capsule possono ricevere il trattamento con la dose per adulti – 75 mg sotto forma di capsule due volte al giorno per 5 giorni, come alternativa alla dose raccomandata di Flucap in sospensione orale.

Bambini di età inferiore a 1 anno

La dose raccomandata per il trattamento dei bambini di età compresa tra 0 e 12 mesi è di 3 mg/kg due volte al giorno. Sulla base dei dati farmacocinetici e di sicurezza, questa dose nei bambini di età compresa tra 0 e 12 mesi garantisce concentrazioni plasmatiche clinicamente efficaci del profarmaco e del metabolita attivo, con un profilo di sicurezza simile a quello osservato nei bambini di età superiore e negli adulti (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Un misurino da 3 ml per somministrazione orale (graduato con divisioni da 0,1 ml) deve essere utilizzato per i bambini di età compresa tra 0 e 12 mesi, per i quali la dose necessaria è compresa tra 1 e 3 ml della sospensione orale di Flucap 6 mg/ml. Per dosi superiori, deve essere utilizzata una siringa da 10 ml. Di seguito è riportato il regime posologico raccomandato per il trattamento dei bambini di età inferiore a 1 anno.

Posologia di oseltamivir per bambini di età inferiore a 1 anno:

3 mg/kg due volte al giorno

Tabella 2

* Questa tabella non contiene tutte le possibili varianti di massa corporea per questa popolazione.

** La durata raccomandata del trattamento per i neonati (di età compresa tra 0 e 12 mesi) con immunodeficienza è di 10 giorni. Ulteriori informazioni nel paragrafo «Posologia in casi particolari. Pazienti con immunodeficienza».

Queste raccomandazioni basate sull'età per la posologia del medicinale non sono destinate ai neonati pretermine, ovvero bambini di età inferiore a 36 settimane post-concepimento. I dati relativi a questi pazienti, per i quali a causa dell'immaturità delle funzioni fisiologiche potrebbero essere necessari regimi posologici diversi, sono insufficienti.

Prevenzione

Prevenzione dopo contatto con un soggetto affetto da influenza

Adulti e adolescenti (13-17 anni)

La dose raccomandata di Flucap per la prevenzione dell'influenza dopo contatto con un soggetto affetto da influenza è di 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per via orale per 10 giorni. Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile entro i primi 2 giorni dal contatto con una persona infetta.

Bambini a partire da 1 anno di età

Dosi raccomandate di Flucap per la prevenzione dell'influenza dopo contatto con un soggetto affetto da influenza

Tabella 3

I bambini con un peso corporeo > 40 kg e i bambini in grado di deglutire capsule possono ricevere il trattamento profilattico con il medicinale in capsule da 75 mg una volta al giorno per 10 giorni come alternativa alla dose raccomandata del medicinale Flucap in sospensione.

Bambini di età inferiore a 1 anno

La dose raccomandata per la profilassi dell'influenza nei bambini di età inferiore a 12 mesi durante una pandemia influenzale è pari alla metà della dose giornaliera per il trattamento. Questo schema posologico si basa su dati clinici sull'uso del medicinale in bambini di età > 1 anno e negli adulti; ha dimostrato che una dose profilattica del medicinale pari alla metà della dose giornaliera per il trattamento è clinicamente efficace nella prevenzione dell'influenza (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

In caso di pandemia, per i bambini di età inferiore a 1 anno ai quali è necessaria una dose di medicinale Flucap in sospensione orale da 6 mg/ml compresa tra 1 e 3 ml, va utilizzato un misurino orale da 3 ml (graduato con divisioni da 0,1 ml). Per dosi superiori va utilizzata una siringa da 10 ml. Di seguito è riportato lo schema posologico raccomandato per i bambini di età inferiore a 1 anno.

Dosaggio di oseltamivir per bambini di età inferiore a 1 anno:

3 mg/kg una volta al giorno

Tabella 4

* Questa tabella non contiene tutte le possibili varianti di massa corporea per questa popolazione.

Queste raccomandazioni per il dosaggio correlate all'età non si applicano ai neonati pretermine, ovvero bambini con un'età gestazionale inferiore a 36 settimane. Non vi sono dati sufficienti disponibili per questi pazienti, per i quali, a causa dell'immaturità delle funzioni fisiologiche, potrebbero essere necessari regimi posologici diversi.

Prevenzione durante un'epidemia influenzale

La prevenzione durante un'epidemia influenzale non è stata studiata nei bambini di età inferiore a 12 anni. La dose raccomandata per adulti e adolescenti per la prevenzione dell'influenza durante un'epidemia è di 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per un periodo fino a 6 settimane (oppure fino a 12 settimane per pazienti con immunodeficienza).

Dosaggio in casi particolari

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per il trattamento o la prevenzione nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Studi con partecipazione di bambini con alterazioni della funzionalità epatica non sono stati condotti.

Pazienti con compromissione renale

Trattamento dell'influenza

È necessario un aggiustamento della dose del farmaco Flucap negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con compromissione renale moderata o grave.

Dosi raccomandate per il trattamento dell'influenza

Tabella 5

* Dati ottenuti da studi effettuati su pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD); si prevede che la clearance del carbossilato di oseltamivir sia maggiore con l'utilizzo della dialisi peritoneale ciclica continua automatizzata (DPCA). Il regime di trattamento può essere modificato da DPCA a CAPD se il nefrologo lo ritiene necessario.

Prevenzione dell'influenza

È necessaria una correzione della dose del medicinale Flucap negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con compromissione renale moderata o grave. Le dosi raccomandate sono riportate nella tabella 6.

Prevenzione dell'influenza

Tabella 6

* Dati ottenuti da studi su pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD); si prevede che il clearnace del carbossilato di oseltamivir sia maggiore con l'utilizzo della dialisi peritoneale ciclica continua automatizzata (APD). Il regime di trattamento può essere modificato da APD a CAPD se ritenuto necessario dal nefrologo.

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sull'uso del medicinale in neonati e bambini di età inferiore ai 12 anni con compromissione della funzionalità renale per fornire raccomandazioni posologiche.

Pazienti anziani

Non è necessario modificare la dose, eccetto nei casi di compromissione renale moderata o grave.

Pazienti con immunodeficienza

Trattamento. La durata raccomandata del trattamento dell'influenza nei pazienti con immunodeficienza è di 10 giorni (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»). Non è richiesta alcuna modifica posologica. Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile entro le prime 48 ore dall'insorgenza dei sintomi influenzali.

Profilassi stagionale.

È stata studiata una durata prolungata della profilassi stagionale fino a 12 settimane nei pazienti con immunodeficienza (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso», «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione

Per la somministrazione del medicinale, nella confezione sono inclusi dispenser orali in plastica da 3 ml e 10 ml.

Preparazione della sospensione orale

1. Agitare delicatamente più volte il flacone chiuso per disperdere la polvere.
2. Misurare 55 ml di acqua. Utilizzare il bicchiere graduato fornito nella confezione del medicinale e riempirlo fino al livello indicato.
3. Aggiungere tutta l'acqua (55 ml) nel flacone contenente la polvere, chiudere con il tappo e agitare il flacone chiuso per circa 15 secondi.
4. Rimuovere il tappo di sicurezza e inserire l'adattatore in plastica nell'imboccatura del flacone.
5. Chiudere saldamente il flacone con il tappo di sicurezza (sopra l'adattatore del flacone). Questo assicurerà la corretta posizione dell'adattatore in plastica all'interno del flacone.

In questo modo si ottiene un flacone contenente la sospensione orale del medicinale Flucap, pronta per la somministrazione.

Prima dell'uso, la sospensione Flucap deve essere obbligatoriamente agitata!

Deve sempre essere utilizzato l'adattatore in plastica fornito insieme al medicinale per una corretta somministrazione della dose.

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Fig. 1 Fig. 2 Fig. 3

1. Verificare che il flacone sia chiuso (vedi fig.1) e agitare bene prima dell'uso del medicinale Flucap, sospensione orale.
2. A seconda della dose richiesta, prendere l'adattatore in plastica da 3 ml o 10 ml (vedi fig. 2) fornito nella confezione del medicinale.

Premere completamente lo stantuffo fino alla punta dell'adattatore in plastica.

1. Rimuovere il tappo dal flacone (vedi fig.1).

Collegare la punta dell'adattatore in plastica all'adattatore in plastica del flacone.

Capovolgere il flacone con l'adattatore in plastica collegato (vedi fig. 3).

Tirare lentamente lo stantuffo per aspirare il medicinale nell'adattatore, fermandosi al segno che indica la dose richiesta.

Riportare il flacone con l'adattatore in plastica in posizione verticale.

Separare lentamente l'adattatore in plastica dal flacone.

1. Espellere la sospensione direttamente nella cavità orale premendo lo stantuffo dell'adattatore in plastica.

Accertarsi che la sospensione sia stata deglutita. Dopo l'assunzione del medicinale è possibile bere e mangiare.

1. Subito dopo l'uso, smontare l'adattatore in plastica in due parti e lavarlo sotto acqua corrente.

Neonati e bambini.

Le informazioni disponibili sulla sicurezza dell'uso di oseltamivir per il trattamento dell'influenza in bambini di età inferiore a 1 anno, ottenute da studi prospettici e retrospettivi di osservazione, nonché dai dati epidemiologici e dall'esperienza post-commercializzazione, indicano che il profilo di sicurezza nei bambini di età inferiore a 1 anno è comparabile al profilo di sicurezza stabilito nei bambini di età superiore a 1 anno.

Sovradosaggio.

Sono state segnalate segnalazioni di sovradosaggio di oseltamivir durante studi clinici e nell'esperienza post-marketing. Nella maggior parte dei casi di sovradosaggio non sono stati riportati effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati in caso di sovradosaggio erano simili per tipo e distribuzione a quelli osservati con le dosi terapeutiche del medicinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Non esiste un antidoto specifico.

Neonati e bambini

Il sovradosaggio è stato segnalato più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti e agli adolescenti. È necessario prestare particolare cautela nell'uso della sospensione orale del medicinale Flucap nei bambini.

Effetti indesiderati.

In generale, il profilo di sicurezza del medicinale si basa sui dati di trattamento dell'influenza in 6049 adulti/adolescenti e 1473 bambini e sui dati di prevenzione dell'influenza in 3990 adulti/adolescenti e 253 bambini, che hanno ricevuto oseltamivir o placebo durante studi clinici. Inoltre, 245 pazienti con immunodeficienza (inclusi 7 adolescenti e 39 bambini) hanno ricevuto oseltamivir per il trattamento dell'influenza e 475 pazienti con immunodeficienza (inclusi 18 bambini, di cui 10 hanno ricevuto oseltamivir e 8 hanno ricevuto placebo) hanno ricevuto oseltamivir o placebo per la prevenzione dell'influenza.

Negli adulti/adolescenti, gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea e vomito negli studi di trattamento e nausea negli studi di prevenzione dell'influenza. La maggior parte di questi effetti indesiderati si è verificata nei primi uno-due giorni di trattamento ed è scomparsa spontaneamente entro 1-2 giorni. Nei bambini, l'effetto indesiderato più comune è stato il vomito. Nella maggior parte dei casi, questi effetti indesiderati non hanno portato all'interruzione del farmaco.

Durante l'uso post-marketing di oseltamivir, sono stati raramente segnalati effetti indesiderati gravi come reazioni anafilattiche e anafilattoidi, disturbi epatici (epatite fulminante, alterazioni della funzionalità epatica e ittero), angioedema, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, emorragia gastrointestinale e disturbi neuropsichiatrici (per i disturbi neuropsichiatrici, vedere la sezione «Informazioni particolari sull'uso»).

Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000). Gli effetti indesiderati sono stati classificati in una specifica categoria in base all'analisi combinata dei dati degli studi clinici.

Trattamento e prevenzione dell'influenza in adulti e adolescenti

Gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente negli adulti/adolescenti negli studi di trattamento e prevenzione con la dose raccomandata (75 mg due volte al giorno per 5 giorni per il trattamento e 75 mg una volta al giorno per 6 settimane per la prevenzione) sono riportati di seguito.

Il profilo di sicurezza osservato nei soggetti che hanno ricevuto oseltamivir alla dose raccomandata per la prevenzione (75 mg una volta al giorno per un periodo fino a 6 settimane) è stato simile a quello osservato negli studi di trattamento, nonostante la maggiore durata del trattamento per prevenzione.

Effetti indesiderati segnalati negli studi di oseltamivir per il trattamento e la prevenzione dell'influenza in adulti e adolescenti o durante il monitoraggio post-marketing:

Infezioni e infestazioni: comune – bronchite, herpes semplice, faringite, infezioni delle vie respiratorie superiori, sinusite;

Sistema emolinfopoietico: raro – trombocitopenia;

Sistema immunitario: non comune – reazione di ipersensibilità; raro – reazioni anafilattiche e anafilattoidi;

Disturbi psichiatrici: raro – agitazione, comportamento patologico, ansia, confusione mentale, delirio, allucinazioni, incubi, autolesionismo;

Sistema nervoso: molto comune – cefalea; comune – insonnia; non comune – alterazione della coscienza, convulsioni;

Organi della vista: raro – disturbi visivi;

Sistema cardiaco: non comune – aritmie cardiache;

Sistema respiratorio, torace e mediastino: comune – tosse, rinite, dolore alla gola;

Apparato gastrointestinale: molto comune – nausea; comune – vomito, dolore addominale (incluso dolore nella parte superiore dell'addome), dispepsia; raro – emorragia gastrointestinale, colite emorragica;

Sistema epatobiliare: non comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici; raro – epatite fulminante, insufficienza epatica, epatite;

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – eczema, dermatite, eruzioni cutanee, orticaria; raro – angioedema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica;

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – dolore, capogiri (inclusa vertigine), debolezza, ipertermia, dolore agli arti.

Trattamento e prevenzione dell'influenza nei bambini

Complessivamente, 1473 bambini (inclusi bambini sani di età compresa tra 1 e 12 anni e bambini con asma di età compresa tra 6 e 12 anni) hanno partecipato a studi clinici di oseltamivir per il trattamento dell'influenza. Tra questi, 851 bambini hanno ricevuto il trattamento con sospensione di oseltamivir. Complessivamente, 158 bambini hanno ricevuto la dose raccomandata di oseltamivir una volta al giorno negli studi di prevenzione dopo somministrazione del farmaco in ambiente domestico (n = 99) in studi di prevenzione stagionale di 6 settimane (n = 49) e in studi di prevenzione stagionale di 12 settimane tra bambini con immunodeficienza (n = 10).

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati negli studi clinici di oseltamivir per il trattamento e la prevenzione dell'influenza nei bambini (dosaggio in base all'età/peso corporeo – da 30 mg a 75 mg una volta al giorno):

Infezioni e infestazioni: comune – otite media;

Sistema nervoso: comune – cefalea;

Organi della vista: comune – congiuntivite (inclusa arrossamento degli occhi, secrezione oculare e dolore agli occhi);

Organi dell'udito e vestibolare: comune – dolore all'orecchio; non comune – alterazioni della membrana timpanica;

Organi respiratori, torace e mediastino: molto comune – tosse, congestione nasale; comune – rinite;

Apparato gastrointestinale: molto comune – vomito; comune – dolore addominale (incluso dolore nella parte superiore dell'addome), dispepsia, nausea;

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – dermatite (inclusa dermatite allergica e dermatite atopica).

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Disturbi psichici e neurologici

L'influenza può essere associata a diversi disturbi neurologici e comportamentali, che possono includere allucinazioni, delirio e comportamento inadeguato, talvolta con esito fatale. Tali fenomeni possono manifestarsi come segni di encefalite o encefalopatia, ma possono verificarsi anche in assenza di malattia grave evidente.

Durante l'uso post-marketing di oseltamivir in pazienti con influenza, sono stati segnalati anche casi di convulsioni e delirio (inclusi sintomi come alterazione del livello di coscienza, confusione mentale, comportamento inadeguato, delirio, allucinazioni, agitazione, ansia, incubi), che in singoli casi hanno portato a lesioni accidentali o esito fatale. Tali fenomeni sono stati osservati principalmente in bambini e adolescenti e spesso hanno avuto un esordio improvviso e una rapida risoluzione. Non è noto se i disturbi psiconeurotici siano correlati all'uso di oseltamivir. Tali disturbi psiconeurotici sono stati osservati anche in pazienti con influenza che non hanno ricevuto oseltamivir.

Disturbi epatobiliari

In pazienti con malattia simil-influenzale sono stati osservati disturbi del sistema epatobiliare, casi di epatite e aumento dei livelli degli enzimi epatici. Tali casi hanno incluso epatite fulminante fatale/insufficienza epatica.

Informazioni aggiuntive su gruppi specifici di pazienti

Bambini di età inferiore a 1 anno

In due studi che hanno valutato la farmacocinetica, la farmacodinamica e il profilo di sicurezza del trattamento con oseltamivir in 135 bambini di età inferiore a 1 anno infettati dal virus dell'influenza, il profilo di sicurezza è stato simile tra i gruppi di età, con vomito, diarrea e irritazione cutanea come effetti indesiderati più frequentemente segnalati (vedere sezione «Farmacocinetica»). I dati sono insufficienti per bambini con età gestazionale inferiore a 36 settimane.

Le informazioni disponibili sulla sicurezza dell'uso di oseltamivir per il trattamento dell'influenza in bambini di età inferiore a 1 anno, ottenute da studi prospettici e retrospettivi su oltre 2400 bambini di questa fascia d'età, nonché dai dati epidemiologici, dalle basi di dati post-registrazione e dall'uso post-marketing, indicano che il profilo di sicurezza nei bambini di età inferiore a 1 anno è paragonabile al profilo di sicurezza stabilito nei bambini di età superiore a 1 anno.

Pazienti anziani e pazienti con malattie croniche cardiache e/o respiratorie

La popolazione studiata per il trattamento dell'influenza comprendeva adulti/adolescenti sani e pazienti con fattori di rischio (pazienti con maggiore rischio di complicanze legate all'influenza, ad esempio pazienti anziani e pazienti con malattie croniche cardiache o respiratorie). In generale, il profilo di sicurezza negli adolescenti e adulti con tali fattori di rischio è stato qualitativamente paragonabile a quello osservato negli adulti/adolescenti sani.

Pazienti con immunodeficienza

Il trattamento dell'influenza in pazienti con immunodeficienza è stato valutato in due studi con l'uso di dosi standard o elevate (doppie o triple) di oseltamivir. Il profilo di sicurezza del medicinale oseltamivir osservato in questi studi corrispondeva a quello osservato negli studi clinici precedenti in cui oseltamivir è stato utilizzato per il trattamento dell'influenza in pazienti senza immunodeficienza di tutte le fasce d'età (pazienti senza altre patologie o con fattori di rischio [malattie cardiache e/o respiratorie concomitanti]). L'effetto indesiderato più comune nei bambini con immunodeficienza è stato il vomito (28%).

Durante uno studio di prevenzione di 12 settimane in 475 persone con immunodeficienza, inclusi 18 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni e oltre, il profilo di sicurezza nei 238 pazienti che hanno ricevuto oseltamivir è stato paragonabile a quello osservato negli studi clinici di prevenzione con oseltamivir.

Bambini con asma bronchiale preesistente

In generale, il profilo di effetti indesiderati nei bambini con asma bronchiale è stato qualitativamente paragonabile a quello nei bambini sani.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di condurre un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

La sospensione preparata deve essere conservata a una temperatura compresa tra 2 e 8 ºC (in frigorifero) per non più di 17 giorni, senza congelare; oppure a una temperatura non superiore a 25 ºC per non più di 10 giorni.

Confezione.

13 g di polvere in flacone; 1 flacone insieme a un adattatore in plastica, dosatori orali in plastica da 3 ml e 10 ml e un misurino in plastica in una scatola di cartone.

Categoria di fornitura.

Sotto prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.