Flaproks

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLAPROKS (FLAPROX)

Composizione:

Principio attivo: ciprofloxacina;

1 compressa contiene 500 mg di ciprofloxacina (sotto forma di ciprofloxacina cloridrato monoidrato);

Eccipienti: cellulosa microcristallina, amido di mais, crospovidone, sodio croscarmelloso, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Film coating: Opadry bianco (idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole, biossido di titanio (E 171)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con linea di frattura su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Gruppo delle fluorochinoloni. Codice ATC J01M A02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

L'azione battericida della ciprofloxacina, come agente antibatterico fluorochinolonico, è determinata dalla capacità di inibire le topoisomerasi di tipo II (DNA girasi e topoisomerasi IV), necessarie in molti processi del ciclo vitale del DNA, come la replicazione, la trascrizione, la riparazione e la ricombinazione.

Relazioni farmacocinetica/farmacodinamica.

L'efficacia dipende principalmente dal rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) e la concentrazione inibitoria minima (MIC) della ciprofloxacina nei confronti del patogeno batterico, nonché dal valore dell'area sotto la curva (AUC) e dalla MIC.

Meccanismo di resistenza.

La resistenza alla ciprofloxacina in vitro è generalmente associata a mutazioni nel sito bersaglio, che si verificano nella topoisomerasi IV e nella DNA girasi attraverso mutazioni a più stadi. Il grado di resistenza crociata tra la ciprofloxacina e altri fluorochinoloni risultante da quanto sopra indicato può variare. Singole mutazioni, di norma, non portano a resistenza clinica, tuttavia mutazioni multiple solitamente causano resistenza clinica a diversi o a tutti i rappresentanti della classe dei fluorochinoloni.

Meccanismi di resistenza come l'impermeabilità e/o le pompe di efflusso possono determinare un diverso impatto sulla sensibilità ai fluorochinoloni, a seconda delle proprietà fisico-chimiche dei diversi rappresentanti di tale classe e dell'affinità dei sistemi di trasporto per ogni principio attivo. Tutti i meccanismi di resistenza in vitro sono generalmente osservati negli isolati clinici. Meccanismi di resistenza che inattivano altri agenti antibatterici, come la barriera di permeabilità (tipica di Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso, possono influenzare la sensibilità alla ciprofloxacina.

È stato riportato lo sviluppo di resistenza mediata da plasmidi, codificata dal gene qnr.

Spettro di attività antibatterica.

I punti di interruzione distinguono i ceppi sensibili da quelli con sensibilità intermedia, e questi ultimi da quelli resistenti.

Raccomandazioni EUCAST

L'incidenza della resistenza acquisita dei ceppi isolati può variare in base alla località e al tempo, pertanto è necessaria un'informazione locale sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare uno specialista quando l'incidenza locale della resistenza ha raggiunto un livello tale per cui il beneficio dell'utilizzo del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni, è dubbio.

I seguenti generi e specie batteriche sono generalmente sensibili al ciprofloxacino (per il genere Streptococcus, vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di compresse di ciprofloxacina alle dosi di 250 mg, 500 mg e 750 mg, la ciprofloxacina viene rapidamente e ben assorbita, principalmente dal tratto superiore dell'intestino tenue. Le concentrazioni massime nel plasma sanguigno vengono raggiunte entro 1-2 ore.

Dosi singole comprese tra 100 e 750 mg hanno determinato valori di Cmax dipendenti dalla dose, compresi tra 0,56 e 3,7 mg/l. Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo proporzionale per dosi fino a 1000 mg.

La biodisponibilità assoluta del farmaco è del 70-80%. Una dose orale di ciprofloxacina da 500 mg ogni 12 ore ha determinato un'area sotto la curva (AUC) equivalente a quella osservata dopo infusione endovenosa di 400 mg di ciprofloxacina somministrata nell'arco di 60 minuti ogni 12 ore.

Distribuzione.

La percentuale di legame della ciprofloxacina con le proteine plasmatiche è modesta (20-30%). La ciprofloxacina circola nel plasma prevalentemente in forma non ionizzata ed ha un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario pari a 2-3 l/kg di peso corporeo; raggiunge concentrazioni elevate in diversi tessuti, come polmoni (liquido epiteliale, macrofagi alveolari, campioni bioptici), seni paranasali, tessuti infiammati e lesi, nonché nei tessuti del tratto genito-urinario (urina, prostata, endometrio), dove la concentrazione totale supera quella nel plasma sanguigno.

Metabolismo.

Sono state riscontrate basse concentrazioni di quattro metaboliti: desetilciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). I metaboliti mostrano attività antimicrobica in vitro, ma in misura inferiore rispetto al composto originale. È noto che la ciprofloxacina è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP 450 1A2.

Eliminazione.

La ciprofloxacina viene eliminata principalmente in forma invariata attraverso i reni e in misura minore attraverso l'intestino. Il tempo di dimezzamento di eliminazione dal plasma in soggetti con normale funzionalità renale è di circa 4-7 ore.

La clearance renale è di 180-300 ml/kg/ora, mentre la clearance totale è di 480-600 ml/kg/ora. La ciprofloxacina subisce filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. In caso di grave compromissione della funzionalità renale, il tempo di dimezzamento della ciprofloxacina può raggiungere le 12 ore.

La clearance non renale della ciprofloxacina è attribuibile principalmente alla secrezione transintestinale e al metabolismo. L'1% della dose viene escreto attraverso le vie biliari. La ciprofloxacina è presente in concentrazioni elevate nella bile.

Bambini.

I dati farmacocinetici nei bambini sono limitati. Negli studi condotti su bambini non è stata osservata una dipendenza dall'età dei valori di Cmax e dell'area sotto la curva (AUC) (nei bambini di età pari o superiore a 1 anno). Dopo somministrazioni ripetute del farmaco (10 mg/kg tre volte al giorno) non è stato osservato un aumento significativo di Cmax e AUC. In 10 bambini con sepsi grave di età inferiore a 1 anno, il valore di Cmax è stato di 6,1 mg/l (intervallo 4,6-8,3 mg/l) dopo un'infusione endovenosa di 1 ora alla dose di 10 mg/kg. Tale valore è stato di 7,2 mg/l (intervallo 4,7-11,8 mg/l) nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni. I valori di AUC sono stati di 17,4 mg*h/l (intervallo 11,8-32,0 mg*h/l) e 16,5 mg*h/l (intervallo 11-23,8 mg*h/l) nei rispettivi gruppi d'età. Questi valori rientrano nell'intervallo osservato negli adulti trattati con dosi terapeutiche. Secondo l'analisi farmacocinetica in pazienti pediatrici affetti da diverse infezioni, il tempo di dimezzamento medio previsto nei bambini è di circa 4-5 ore, mentre la biodisponibilità della sospensione per uso orale varia dal 50% all'80%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Proprietà farmacologiche»).

Prima di iniziare il trattamento, si deve prestare particolare attenzione a tutte le informazioni disponibili sulla resistenza al ciprofloxacino.

Si devono prendere in considerazione le raccomandazioni ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Adulti.

• Infezioni delle basse vie respiratorie causate da batteri Gram-negativi:

• riacutizzazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva*;

• infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica o in presenza di bronchiectasie;

• polmonite non ospedaliera.

• Otite media cronica purulenta.

• Riacutizzazione della sinusite cronica, specialmente se causata da batteri Gram-negativi*.

• Infezioni del tratto urinario:

• cistite acuta non complicata*;

• pielonefrite acuta;

• infezioni urinarie complicate;

• prostatite batterica.

• Infezioni del sistema riproduttivo:

• uretrite e cervicite gonococcica causate da ceppi sensibili di Neisseria gonorrhoeae;

• orchiepididimite, in particolare causata da ceppi sensibili di Neisseria gonorrhoeae;

• malattia infiammatoria pelvica, in particolare causata da ceppi sensibili di Neisseria gonorrhoeae.

• Infezioni del tratto gastrointestinale (ad esempio diarrea del viaggiatore).

• Infezioni intra-addominali.

• Infezioni della cute e dei tessuti molli causate da batteri Gram-negativi.

• Otite esterna grave.

• Infezioni ossee e articolari.

• Profilassi delle infezioni invasive causate da Neisseria meningitidis.

• Forma polmonare del carbonchio (profilassi post-esposizione e trattamento radicale).

Il ciprofloxacino può essere utilizzato per il trattamento di pazienti neutropenici con febbre in caso di sospetto di origine batterica della febbre in questa categoria di pazienti.

* Solo quando si è ritenuto inefficace o inappropriato l’uso di altri agenti antibatterici solitamente prescritti per il trattamento di tale infezione.

Bambini e adolescenti.

• Infezioni broncopolmonari causate da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica.
• Infezioni urinarie complicate e pielonefrite acuta.
• Forma polmonare del carbonchio (profilassi post-esposizione e trattamento radicale).

Il ciprofloxacino può essere utilizzato anche per il trattamento di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti quando il medico lo ritiene necessario.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento della fibrosi cistica e/o di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Proprietà farmacologiche»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo, ad altri medicinali della classe dei fluorochinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Associazione concomitante di ciprofloxacino e tizanidina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Agenti che prolungano l’intervallo QT – l’associazione concomitante con ciprofloxacino può causare un prolungamento dell’intervallo QT. L’associazione concomitante con agenti che prolungano l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) deve essere effettuata con cautela (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Formazione di complessi chelanti – l’assorbimento del ciprofloxacino (per via orale) è ridotto quando somministrato contemporaneamente a medicinali contenenti cationi polivalenti e integratori minerali (ad esempio calcio, magnesio, alluminio, ferro), polimeri leganti il fosfato (ad esempio sevelamero o carbonato di lantanio), sulfalato, antiacidi o medicinali con elevata capacità tampone (come le compresse di didanosina) contenenti magnesio, alluminio o calcio. Pertanto, il ciprofloxacino deve essere assunto almeno 1-2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di questi medicinali. Questa restrizione non si applica agli antiacidi appartenenti alla classe degli antagonisti dei recettori H2.

Alimenti e prodotti lattiero-caseari.

Il calcio contenuto negli alimenti riduce in modo lieve l’assorbimento del ciprofloxacino (per via orale). Per questo motivo, il medicinale può essere assunto durante il consumo di bevande lattiero-casearie o arricchite di minerali. Tuttavia, l’assunzione contemporanea di ciprofloxacino con bevande lattiero-casearie o arricchite di minerali (come latte, yogurt, succo d’arancia arricchito di calcio) consumate separatamente dai pasti può ridurre l’assorbimento del ciprofloxacino. Pertanto, il medicinale deve essere assunto almeno 1-2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di bevande lattiero-casearie o arricchite di minerali prese separatamente dai pasti (vedere la sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

Probenecid – l’associazione concomitante con ciprofloxacino può causare un aumento dei livelli plasmatici di quest’ultimo.

Metoclopramide – l’associazione concomitante con ciprofloxacino può accelerare il suo assorbimento (forma orale), con conseguente raggiungimento più rapido della concentrazione massima nel plasma. Non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità del ciprofloxacino.

Omeprazolo – l’associazione concomitante con ciprofloxacino può causare una lieve riduzione della Cmax e dell’AUC di quest’ultimo.

Tizanidina – in uno studio clinico condotto su volontari sani, l’associazione concomitante di ciprofloxacino e tizanidina ha causato un aumento dei livelli plasmatici di tizanidina (aumento della Cmax di 7 volte, intervallo 4-21 volte; aumento dell’AUC di 10 volte, intervallo 6-24 volte). L’aumento della concentrazione plasmatica di tizanidina è associato a effetti collaterali ipotensivi e sedativi. L’associazione concomitante di questi medicinali è controindicata.

Metotrexato – l’associazione concomitante con ciprofloxacino può causare un aumento dei livelli plasmatici di metotrexato, con conseguente aumento del rischio di reazioni tossiche collaterali indotte dal metotrexato. L’associazione concomitante di questi medicinali non è raccomandata (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Teofillina – l’associazione concomitante con ciprofloxacino può causare un aumento dei livelli plasmatici di teofillina, che a sua volta può indurre reazioni avverse. In singoli casi, tali reazioni avverse possono essere potenzialmente letali o letali. In caso di associazione concomitante di questi medicinali, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di teofillina e, se necessario, l’adeguamento della sua posologia (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Altri derivati della xantina – dopo l’associazione concomitante di ciprofloxacino con caffeina o pentossifillina (ossipentifillina), sono stati riportati aumenti dei livelli plasmatici di questi derivati della xantina.

Ciclosporina – è stato osservato un aumento transitorio della creatinina plasmatica con l’associazione concomitante di ciprofloxacino e medicinali contenenti ciclosporina. In caso di associazione concomitante di questi medicinali, si raccomanda un controllo frequente (2 volte alla settimana) della concentrazione plasmatica di creatinina.

Fenitoina – l’associazione concomitante con ciprofloxacino può causare un aumento dei livelli plasmatici di fenitoina. In caso di associazione concomitante di questi medicinali, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina.

Antagonisti della vitamina K – l’associazione concomitante con ciprofloxacino può potenziare l’effetto anticoagulante. Il grado di rischio può variare in base al tipo di infezione sottostante, all’età e alle condizioni generali del paziente, rendendo difficile valutare con precisione l’effetto del ciprofloxacino sull’aumento del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR). Si raccomanda un controllo frequente dell’INR durante e subito dopo l’associazione concomitante di ciprofloxacino e antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin, acenocumarolo, fenprocumone, fluindione).

Duloxetina – negli studi clinici è stato osservato che l’associazione concomitante di duloxetina con forti inibitori del CYP450 1A2, come la fluvoxamina, può causare un aumento dell’AUC e della Cmax della duloxetina. Nonostante l’assenza di dati clinici sull’interazione con ciprofloxacino, si possono prevedere effetti simili con l’associazione concomitante di questi medicinali (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Clozapina – dopo l’associazione concomitante di 250 mg di ciprofloxacino con clozapina per 7 giorni, le concentrazioni plasmatiche di clozapina e di N-desmetilclozapina sono aumentate rispettivamente del 29% e del 31%. Si raccomanda un monitoraggio clinico e un’adeguata correzione della dose di clozapina durante e subito dopo l’associazione concomitante con ciprofloxacino (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Lidocaina – è stato dimostrato che in soggetti sani l’associazione concomitante di ciprofloxacino (inibitore moderato degli isoenzimi del citocromo P450 1A2) con medicinali contenenti lidocaina riduce il clearance della lidocaina endovenosa del 22%. Nonostante la normale tollerabilità del trattamento con lidocaina, è possibile un’interazione con ciprofloxacino associata a reazioni avverse con l’associazione concomitante di questi medicinali.

Ropinirolo – negli studi clinici è stato osservato che l’associazione concomitante di ropinirolo con ciprofloxacino (inibitore moderato dell’isoenzima CYP450 1A2) porta a un aumento della Cmax e dell’AUC del ropinirolo rispettivamente del 60% e dell’84%. Si raccomanda il monitoraggio degli effetti collaterali del ropinirolo e un’adeguata correzione della dose durante e subito dopo l’associazione concomitante con ciprofloxacino (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sildenafil – dopo l’associazione concomitante di 50 mg di sildenafil e 500 mg di ciprofloxacino, la Cmax e l’AUC dello sildenafil sono aumentate di circa 2 volte in volontari sani. In caso di associazione concomitante di questi medicinali, si raccomanda cautela e una valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Zolpidem – l’associazione concomitante con ciprofloxacino può causare un aumento dei livelli plasmatici di zolpidem. L’associazione concomitante di questi medicinali non è raccomandata.

Agomelatina – negli studi clinici è stato osservato che la fluvoxamina (inibitore forte dell’isoenzima CYP450 1A2) inibisce in modo significativo il metabolismo dell’agomelatina, causando un aumento dell’esposizione fino a 60 volte. Sebbene non vi siano dati clinici sull’interazione con ciprofloxacino (inibitore moderato dell’isoenzima CYP450 1A2), si possono prevedere effetti simili con l’associazione concomitante di questi medicinali (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Caratteristiche particolari di impiego.

È necessario evitare l’uso del ciprofloxacino in pazienti con anamnesi di gravi reazioni avverse a chinolonici o fluorochinolonici (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento di tali pazienti deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e previa accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere anche sezione «Controindicazioni»).

Uso in infezioni gravi e/o infezioni miste causate da batteri Gram-positivi o anaerobi.

Il ciprofloxacino non deve essere utilizzato come monoterapia per il trattamento di infezioni gravi o infezioni causate da batteri Gram-positivi o anaerobi. Per il trattamento di tali infezioni, il ciprofloxacino deve essere somministrato in combinazione con appropriati agenti antibatterici.

Uso nelle infezioni da streptococco (incluso Streptococcus pneumoniae).

Il ciprofloxacino non è raccomandato per il trattamento delle infezioni da streptococco a causa dell’efficacia insufficiente.

Uso nelle infezioni del sistema genito-urinario.

Stirpi di Neisseria gonorrhoeae resistenti ai fluorochinolonici possono causare uretrite gonococcica, cervicite, orchiepididimite e malattie infiammatorie pelviche.

Pertanto, il ciprofloxacino deve essere utilizzato per il trattamento dell’uretrite gonococcica o della cervicite solo dopo aver escluso la resistenza di Neisseria gonorrhoeae al ciprofloxacino.

La terapia empirica con ciprofloxacino per orchiepididimite e malattie infiammatorie pelviche può essere utilizzata solo in combinazione con altri appropriati agenti antibatterici (ad esempio cefalosporine), salvo nei casi clinici in cui sia stata esclusa la presenza di ceppi di Neisseria gonorrhoeae resistenti al ciprofloxacino. Se entro 3 giorni non si verifica un miglioramento clinico, la terapia deve essere rivalutata.

Uso nelle infezioni delle vie urinarie.

Nei Paesi dell’Unione Europea si osserva una variabile resistenza ai fluorochinolonici da parte di Escherichia coli, il microrganismo più comune responsabile delle infezioni delle vie urinarie. I medici devono considerare l’incidenza locale della resistenza di Escherichia coli ai fluorochinolonici al momento della prescrizione.

Si ritiene che le dosi singole di ciprofloxacino, che possono essere utilizzate nel trattamento della cistite non complicata nelle donne in età premenopausale, siano meno efficaci rispetto a un trattamento più prolungato con ciprofloxacino. Tale aspetto deve essere considerato alla luce dell’aumento del livello di resistenza di Escherichia coli ai chinolonici.

Uso nelle infezioni intra-addominali.

I dati sull’efficacia del ciprofloxacino nel trattamento delle infezioni intra-addominali post-operatorie sono limitati.

Uso nella diarrea del viaggiatore.

Nella scelta del farmaco, è necessario considerare le informazioni sulla resistenza al ciprofloxacino dei microrganismi nei paesi visitati.

Uso nelle infezioni ossee e articolari.

Il ciprofloxacino deve essere utilizzato in combinazione con altri agenti antimicrobici in base ai risultati degli esami microbiologici.

Uso nella forma polmonare del carbonchio.

L’uso nell’uomo si basa su dati di sensibilità in vitro, studi sugli animali e dati limitati ottenuti nell’uomo. Il medico deve agire conformemente ai protocolli nazionali e/o internazionali per il trattamento del carbonchio.

Uso nell’infezione broncopolmonare nella fibrosi cistica.

Negli studi clinici sono stati inclusi bambini e adolescenti di età compresa tra 5 e 17 anni. L’esperienza nel trattamento di bambini di età compresa tra 1 e 5 anni è più limitata.

Uso nelle infezioni delle vie urinarie complicate e nella pielonefrite.

Si deve considerare la possibilità di trattare le infezioni delle vie urinarie con ciprofloxacino quando altre terapie non sono possibili. Il trattamento deve basarsi sui risultati degli esami microbiologici. Studi clinici hanno valutato l’uso del ciprofloxacino in bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni.

Altre infezioni gravi specifiche.

L’uso del ciprofloxacino può essere giustificato in base ai risultati degli esami microbiologici, in caso di altre infezioni gravi, secondo raccomandazioni ufficiali o previa accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio, quando non è possibile utilizzare altre terapie o quando il trattamento standard si è dimostrato inefficace.

L’uso del ciprofloxacino in specifiche infezioni gravi, diverse da quelle sopra menzionate, non è stato valutato negli studi clinici e l’esperienza clinica è limitata. Pertanto, si raccomanda di trattare con cautela i pazienti affetti da tali infezioni.

Rischio di reazioni di ipersensibilità.

Ipersensibilità e reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche/anafilattoidi, possono verificarsi dopo una singola dose di ciprofloxacino (vedere sezione «Effetti indesiderati») e possono essere potenzialmente letali. In tal caso, il farmaco deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere istituito un appropriato trattamento farmacologico.

Rischio di effetti indesiderati seri, prolungati, invalidanti e potenzialmente irreversibili.

In rari casi, in pazienti che assumono chinolonici e fluorochinolonici, indipendentemente dall’età e dai fattori di rischio esistenti, sono state riportate reazioni avverse prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei, talvolta più di uno (in particolare apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso, sistema psichico e organi di senso). Il farmaco deve essere interrotto immediatamente alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi effetto indesiderato e si deve consultare un medico.

Rischio di tendinite e rottura dei tendini.

In generale, il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di malattie o disturbi tendinei legati all’uso di chinolonici. Tuttavia, in rari casi, dopo esame microbiologico del microrganismo e valutazione del rapporto rischio/beneficio, il ciprofloxacino può essere prescritto a tali pazienti per il trattamento di specifiche infezioni gravi, in particolare quando la terapia standard è inefficace o in presenza di resistenza batterica, e quando i risultati degli esami microbiologici giustificano l’uso del ciprofloxacino.

Tendinite e rottura dei tendini (non limitata al tendine di Achille, talvolta bilaterale) possono verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento con chinolonici e fluorochinolonici e, come riportato, anche nei mesi successivi all’interruzione del trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di tendinite e rottura tendinea aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo e nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l’uso concomitante di corticosteroidi.

All’insorgenza dei primi segni di tendinite (ad esempio dolore, gonfiore, infiammazione), il trattamento con il farmaco deve essere interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo. L’arto interessato deve essere trattato adeguatamente (ad esempio immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

Uso in pazienti con miastenia grave.

Il farmaco deve essere somministrato con cautela in pazienti con miastenia grave a causa della possibile aggravamento dei sintomi di tale malattia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Aneurisma/dissuzione dell’aorta e rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca.

Studi epidemiologici riportano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione dell’aorta, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l’uso di fluorochinolonici. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinolonici (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i fluorochinolonici devono essere utilizzati solo dopo accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche in pazienti con anamnesi familiare positiva per aneurisma o malformazioni valvolari cardiache congenite, o in pazienti con diagnosi preesistente di aneurisma e/o dissecazione dell’aorta o malattia valvolare cardiaca, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni favorevoli

• sia per aneurisma e dissecazione dell’aorta che per rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca (ad esempio alterazioni del tessuto connettivo come sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide o in aggiunta
• per aneurisma e dissecazione dell’aorta (ad esempio malattie vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, o aterosclerosi nota, o sindrome di Sjögren) o in aggiunta
• per rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca (ad esempio endocardite infettiva). Il rischio di aneurisma e dissecazione dell’aorta e della loro rottura può essere aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza.

Ai pazienti deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di dispnea acuta, nuovo episodio di palpitazioni o comparsa di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Rischio di disturbi visivi.

Durante l’uso di ciprofloxacino sono stati riportati disturbi visivi. In caso di peggioramento della vista o di comparsa di altri effetti visivi, si deve consultare immediatamente un medico.

Rischio di reazioni di fotosensibilità.

È stato dimostrato che il ciprofloxacino causa reazioni di fotosensibilità. Ai pazienti in trattamento con il farmaco si raccomanda di evitare l’esposizione diretta alla luce solare o alle radiazioni UV (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Rischio di convulsioni.

È noto che il ciprofloxacino, come altri chinolonici, può causare convulsioni o ridurre la soglia convulsiva. Sono stati riportati casi di stato epilettico. Il farmaco deve essere somministrato con cautela in pazienti con disturbi del sistema nervoso centrale che possono predisporre alle convulsioni. In caso di comparsa di convulsioni, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Rischio di polineuropatia periferica.

Pazienti in trattamento con ciprofloxacino hanno riportato casi di polineuropatia (basata su sintomi neurologici come dolore, sensazione di bruciore, disturbi sensoriali o debolezza muscolare, singolarmente o in combinazione). Il farmaco deve essere interrotto in pazienti che presentano sintomi di neuropatia, in particolare dolore, sensazione di bruciore, formicolio, intorpidimento e/o debolezza, al fine di prevenire lo sviluppo di condizioni irreversibili (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Rischio di reazioni psicotiche.

Reazioni psicotiche possono verificarsi anche dopo la prima dose di ciprofloxacino. In singoli casi, depressione o psicosi possono progredire fino a pensieri e comportamenti suicidi, inclusi tentativi di suicidio. In tali casi, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto.

Rischio di disturbi cardiaci.

Il farmaco deve essere somministrato con cautela in pazienti con noti fattori di rischio di allungamento dell’intervallo QT, in particolare:

sindrome congenita di allungamento dell’intervallo QT;

uso concomitante di farmaci che possono allungare l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, neurolettici);

squilibrio elettrolitico non corretto (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia);

patologie cardiache preesistenti (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne possono mostrare una maggiore sensibilità ai farmaci che allungano il QTc. Il farmaco deve essere somministrato con cautela a tali pazienti (vedere sezioni: «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Modalità di somministrazione», «Effetti indesiderati»).

Rischio di disglucemia.

Durante l’uso di chinolonici, specialmente in pazienti con diabete mellito che assumono contemporaneamente ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o insulina, sono stati riportati cambiamenti nei livelli di glucosio ematico (inclusi iperglicemia e ipoglicemia) (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati registrati casi di coma ipoglicemico. I pazienti con diabete mellito devono monitorare attentamente i livelli di glucosio plasmatico.

Effetti sul tratto gastrointestinale.

La comparsa di diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento con ciprofloxacino (anche diverse settimane dopo il trattamento) può indicare lo sviluppo di colite associata ad antibiotici (potenzialmente letale) e richiede un trattamento immediato (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In tali casi, il farmaco deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia appropriata. Farmaci che inibiscono la peristalsi sono controindicati in questa situazione clinica.

Effetti sui reni e sul sistema urinario.

Durante l’uso di ciprofloxacino sono stati riportati casi di cristalluria (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi durante il trattamento. Si deve evitare un’eccessiva alcalinizzazione delle urine.

Effetti sul sistema epatobiliare.

Durante l’uso di ciprofloxacino sono stati riportati casi di necrosi epatica e insufficienza epatica potenzialmente letale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di segni o sintomi di malattia epatica (ad esempio anoressia, ittero, urine scure, prurito o distensione della parete addominale anteriore), il trattamento con il farmaco deve essere interrotto.

Uso in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Poiché il ciprofloxacino viene eliminato principalmente in forma invariata dai reni, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale è necessario adeguare la dose secondo quanto indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia», al fine di evitare un aumento della frequenza di effetti indesiderati dovuti all’accumulo di ciprofloxacino.

Uso in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Durante l’uso di ciprofloxacino sono state riportate reazioni emolitiche in tali pazienti. L’uso del farmaco in questi pazienti deve essere evitato, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale supera il rischio potenziale. In tal caso, si deve monitorare la possibile comparsa di emolisi.

Rischio di sviluppo di resistenza.

Durante o dopo un ciclo di trattamento con ciprofloxacino, possono essere isolati batteri resistenti, con o senza superinfezione clinicamente rilevante. Esiste un certo rischio di isolamento di batteri resistenti al ciprofloxacino durante trattamenti prolungati e nel trattamento di infezioni nosocomiali e/o infezioni causate da Staphylococcus e Pseudomonas.

Uso concomitante con farmaci metabolizzati dal citocromo P450.

Il ciprofloxacino inibisce il CYP1A2 e può quindi causare un aumento dei livelli plasmatici di farmaci somministrati contemporaneamente e metabolizzati da questo enzima (ad esempio teofillina, clozapina, olanzapina, ropinirolo, tizanidina, dulossina). In caso di somministrazione concomitante di questi farmaci con ciprofloxacino, si deve osservare attentamente il paziente per eventuali segni clinici di sovradosaggio. Può essere necessario determinare i livelli plasmatici di tali farmaci (ad esempio teofillina) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’uso concomitante di ciprofloxacino e tizanidina è controindicato.

Uso concomitante con metotrexato.

L’uso concomitante del farmaco con metotrexato non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

Il ciprofloxacino in vitro può influenzare i risultati della coltura per Mycobacterium tuberculosis inibendo la crescita della coltura di micobatteri, il che può portare a risultati falsamente negativi nei pazienti che assumono ciprofloxacino.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati sull’uso del ciprofloxacino in donne in gravidanza non mostrano sviluppo di malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Gli studi sugli animali non indicano effetti tossici diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva. Tuttavia, negli animali giovani e in quelli esposti a chinolonici prima della nascita, è stato osservato un effetto sul tessuto cartilagineo immaturo; pertanto, non può essere esclusa la possibilità che il farmaco possa essere dannoso per la cartilagine articolare dei neonati/feto. Durante la gravidanza, al fine di prevenire effetti indesiderati sul feto, è preferibile evitare l’uso del ciprofloxacino.

Allattamento.

Il ciprofloxacino passa nel latte materno. A causa del potenziale rischio di danno alla cartilagine articolare nei neonati, il farmaco non deve essere somministrato durante l’allattamento.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Il ciprofloxacino può influenzare la capacità del paziente di guidare veicoli o usare macchinari a causa di reazioni a carico del sistema nervoso. Pertanto, la capacità di guidare veicoli o usare macchinari può essere compromessa.

Modalità e posologia

Modalità d'uso

Il medicinale è destinato all'uso orale.

Le compresse devono essere ingerite senza masticarle e con un po' di liquido. Possono essere assunte indipendentemente dai pasti. L'assorbimento della sostanza attiva è più rapido se assunto a digiuno.

Il medicinale può essere assunto durante il consumo di prodotti lattiero-caseari o bevande arricchite di minerali. Tuttavia, non deve essere assunto contemporaneamente a prodotti lattiero-caseari o bevande arricchite di minerali (come latte, yogurt, succo d'arancia arricchito di calcio) assunti separatamente dai pasti, poiché ciò potrebbe ridurre l'assorbimento della ciprofloxacina. Per questo motivo, il medicinale deve essere assunto almeno 1-2 ore prima o almeno 4 ore dopo l'assunzione di prodotti lattiero-caseari o bevande arricchite di minerali assunti separatamente dai pasti, come raccomandato per i medicinali contenenti calcio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», sottosezione «Alimenti e prodotti lattiero-caseari»).

In casi gravi o se il paziente non è in grado di assumere compresse (ad esempio durante l'alimentazione enterale), si raccomanda di iniziare la terapia con somministrazione endovenosa di ciprofloxacina finché non sarà possibile passare all'assunzione orale.

Se una dose viene dimenticata, deve essere assunta non appena possibile, ma non oltre 6 ore prima della successiva dose programmata. Se mancano meno di 6 ore alla successiva dose programmata, la dose dimenticata non deve essere assunta; il trattamento deve proseguire come previsto con la successiva dose programmata. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Posologia

La dose va stabilita in base all'indicazione, alla gravità e alla localizzazione dell'infezione, alla sensibilità del microrganismo (o dei microrganismi) alla ciprofloxacina, alla funzionalità renale del paziente e, nei bambini e negli adolescenti, in base al peso corporeo.

La durata del trattamento dipende dalla gravità dell'andamento della malattia, dalle caratteristiche del quadro clinico e dal tipo di microrganismo responsabile.

Il trattamento delle infezioni causate da determinati batteri (ad esempio Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter o Staphylococci) può richiedere l'uso di dosi più elevate di ciprofloxacina e la somministrazione concomitante di altri antibiotici necessari.

Il trattamento di alcune infezioni (ad esempio infezioni infiammatorie degli organi pelvici, infezioni intra-addominali, infezioni nei pazienti con neutropenia, infezioni ossee e articolari) può richiedere la somministrazione concomitante di altri antibiotici necessari, in base al tipo di patogeni isolati.

Adulti

Neonati e adolescenti.

Pazienti di età avanzata.

Tali pazienti devono ricevere una dose scelta in base alla gravità dell'infezione e al clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione della funzione epatica.

In tali pazienti non è necessaria alcuna correzione della dose di ciprofloxacina.

Pazienti con compromissione della funzione renale.

Dosi iniziali e di mantenimento raccomandate per pazienti con compromissione della funzione renale:

Negli studi non sono state effettuate valutazioni relative al dosaggio della ciprofloxacina nei bambini con compromissione della funzionalità renale e/o epatica.

Pediatria.

L’uso della ciprofloxacina nei bambini e negli adolescenti deve essere effettuato in conformità con le raccomandazioni ufficiali vigenti. Il trattamento con ciprofloxacina deve essere effettuato da un medico esperto nella gestione di bambini e adolescenti affetti da fibrosi cistica e/o infezioni gravi.

La ciprofloxacina ha causato artropatie nelle articolazioni portanti negli animali immaturi. Secondo i dati di uno studio randomizzato in doppio cieco, l’incidenza di artropatie probabilmente correlate all’uso del farmaco (distinte dai segni e sintomi clinici direttamente legati al coinvolgimento articolare) al 42° giorno dall’inizio del trattamento nei bambini (età compresa tra 1 e 17 anni) è stata del 7,2% nel gruppo principale e del 4,6% nel gruppo di confronto. L’incidenza di artropatie correlate al farmaco dopo un anno di osservazione è stata rispettivamente del 9% e del 5,7%. L’aumento del numero di casi di artropatie correlate al farmaco non è risultato statisticamente significativo. Tuttavia, il trattamento con ciprofloxacina nei bambini e negli adolescenti deve essere iniziato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio a causa del possibile rischio di sviluppare reazioni avverse a carico delle articolazioni e/o dei tessuti circostanti.

Sovradosaggio.

Sintomi.

È stato riportato che l’assunzione di 12 g di ciprofloxacina ha causato sintomi di tossicità moderata. Uno sovradosaggio acuto di 16 g ha causato insufficienza renale acuta.

I sintomi dello sovradosaggio comprendono vertigini, tremori, cefalea, aumento della stanchezza, convulsioni, allucinazioni, confusione mentale, disturbi addominali, insufficienza renale ed epatica, nonché cristalluria ed ematuria. È stata inoltre riportata una tossicità renale reversibile.

Trattamento.

In caso di sovradosaggio, si deve effettuare un trattamento sintomatico. A causa del possibile prolungamento dell’intervallo QT, è opportuno effettuare un monitoraggio ECG. Oltre alle normali misure di emergenza, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale, compresa la determinazione del pH urinario e, se necessario, l’acidificazione dell’urina per prevenire la cristalluria. I pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi. Gli antiacidi contenenti calcio o magnesio possono teoricamente ridurre l’assorbimento della ciprofloxacina in caso di sovradosaggio. L’emodialisi o la dialisi peritoneale rimuovono solo una piccola quantità di ciprofloxacina (< 10%).

Effetti indesiderati.

Durante l'uso di ciprofloxacina, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nausea e diarrea.

Le reazioni avverse sono classificate per frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie: comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni:

non comune – infezioni micotiche sovrapposte.

Ematopoietico e sistema linfatico:

non comune – eosinofilia; raro – leucopenia, anemia, neutropenia, leucocitosi, trombocitopenia, trombocitemia; molto raro – anemia emolitica, agranulocitosi, pancitopenia (potenzialmente letale), soppressione della funzionalità del midollo osseo (potenzialmente letale).

Sistema immunitario:

rado – reazioni allergiche, edema allergico/angioneurotico; molto raro – reazioni anafilattiche, shock anafilattico (potenzialmente letale) (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»), reazioni simili alla malattia da siero.

Sistema endocrino:

non noto – sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Metabolismo e nutrizione:

non comune – riduzione dell'appetito; raro – iperglicemia, ipoglicemia (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»); non noto – coma ipoglicemico (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Patologia psichiatrica*:

non comune – eccitazione psicomotoria/ansia; raro – confusione mentale, disorientamento, agitazione, sogni patologici, depressione (con possibili idee/suicidio o tentativi/atti suicidari) (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»), allucinazioni; molto raro – reazioni psicotiche (con possibili idee/suicidio o tentativi/atti suicidari) (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»); non noto – mania, inclusa l'ipomaniacalità.

Sistema nervoso*:

non comune – cefalea, capogiri, disturbi del sonno, alterazioni del gusto; raro – parestesie,
dizestesie, ipoestesie, tremore, convulsioni (incluso stato epilettico) (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»), vertigini; molto raro – emicrania, disturbi della coordinazione, alterazioni della deambulazione, alterazioni dell'olfatto, ipertensione intracranica, pseudotumore cerebrale; non noto – neuropatia periferica, polineuropatia (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Organi della vista*:

rado – disturbi visivi (ad es. diplopia); molto raro – alterazioni della percezione dei colori.

Organi dell'udito e labirinto*:

rado – ronzio auricolare, perdita dell'udito/disturbi dell'udito.

Apparato cardiaco**:

rado – tachicardia; non noto – aritmia ventricolare, tachicardia torsione di punta (torsades de pointes) (osservata principalmente in pazienti con fattori di rischio per allungamento dell'intervallo QT), allungamento dell'intervallo QT (vedi sezioni: «Caratteristiche d'uso», «Sovradosaggio»).

Apparato vascolare**:

rado – vasodilatazione, ipotensione arteriosa, stato sincope; molto raro – vasculite.

Apparato respiratorio, torace e mediastino:

rado – dispnea (inclusi stati asmatici).

Apparato gastrointestinale:

comune – nausea, diarrea; non comune – vomito, dolore gastrico e intestinale, dolore addominale, dispepsia, meteorismo; raro – colite associata ad antibiotici (molto raro – con possibile esito letale) (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»); molto raro – pancreatite.

Sistema epatobiliare:

non comune – aumento dei livelli plasmatici di transaminasi e bilirubina; raro – alterazioni della funzionalità epatica, ittero colestatico, epatite; molto raro – necrosi epatica (che in rari casi può progredire a insufficienza epatica potenzialmente letale) (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Pelle e tessuto sottocutaneo:

non comune – eruzioni cutanee, prurito, orticaria; raro – reazioni di fotosensibilità (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»); molto raro – petecchie, eritema multiforme, eritema nodoso, sindrome di Stevens-Johnson (potenzialmente letale), necrolisi epidermica tossica (potenzialmente letale); non noto – pustolosi esantematica generalizzata acuta, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo*:

non comune – dolore muscoloscheletrico (ad es. dolore agli arti, schiena, torace), artralgia; raro – mialgia, artrite, aumento del tono muscolare, crampi muscolari; molto raro – debolezza muscolare, tendinite, rottura dei tendini (principalmente del tendine d'Achille), peggioramento dei sintomi della miastenia grave (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Renale e apparato urinario:

non comune – alterazioni della funzionalità renale; raro – insufficienza renale, ematuria, cristalluria (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»), nefrite tubulointerstiziale.

Condizioni generali*:

non comune – astenia, febbre; raro – edemi, sudorazione eccessiva (iperidrosi).

Esami di laboratorio:

non comune – aumento dell'attività della fosfatasi alcalina nel plasma; raro – aumento dell'attività amilasica nel plasma; non noto – aumento del livello di INR (in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K).

* Molto raramente sono stati riportati casi di effetti indesiderati gravi, invalidanti, potenzialmente irreversibili e di lunga durata (mesi o anni), che interessano diversi sistemi corporei, talvolta più di uno contemporaneamente (tendinite, rottura del tendine, artralgia, dolore agli arti, alterazioni della deambulazione, ansia, ideazione suicidaria, attacchi di panico, nevralgia, difficoltà di concentrazione, neuropatie con parestesie, depressione, affaticamento, alterazioni della memoria, del sonno, dell'udito, della vista, dell'olfatto e del gusto), associati all'uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio preesistenti (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

** In pazienti trattati con fluorochinoloni sono stati riportati casi di aneurismi e dissecazioni dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Uso in età pediatrica.

La frequenza di artopatia sopra riportata si basa su dati ottenuti da studi condotti su pazienti adulti. Nei bambini l'artropatia si verifica più frequentemente (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è molto importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della conservazione. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 1 blister in scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

UORLDMEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turchia /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turchia /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

Richiedente.

S.R.L. «UORLDMEDICIN», Ucraina /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.