Exipenem

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE EXIPENEM (EXIPENEM)

Composizione:

principio attivo: meropenem;

ogni flaconcino contiene meropenem triidrato in quantità corrispondente a meropenem

1000 mg;

sostanza eccipiente: sodio carbonato anidro.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere da bianca a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Altri antibiotici β-lattamici. Carbapenemi. Meropenem.

Codice ATC J01DH02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il meropenem esercita un'azione battericida inibendo la sintesi della parete cellulare dei batteri Gram-positivi e Gram-negativi mediante legame con le proteine leganti la penicillina (PBP).

Come per altri agenti antibatterici beta-lattamici, i parametri relativi al tempo in cui le concentrazioni di meropenem superano le concentrazioni minime inibenti (MIC) (T> MIC), indicano un'elevata correlazione con l'efficacia. In modelli preclinici, il meropenem ha dimostrato attività a concentrazioni plasmatiche superiori alla MIC per i microrganismi infettanti per circa il 40% dell'intervallo di dosaggio. Questo valore bersaglio non è stato stabilito clinicamente.

La resistenza batterica al meropenem può svilupparsi a causa di: (1) ridotta permeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi (a causa della ridotta produzione di porine), (2) ridotta affinità per le PBP bersaglio, (3) aumento dell'espressione dei componenti della pompa di efflusso e (4) produzione di beta-lattamasi in grado di idrolizzare i carbapenemi.

Nell'Unione Europea sono stati segnalati focolai di infezione causati da batteri resistenti ai carbapenemi.

Non è stata osservata resistenza crociata tra meropenem e farmaci appartenenti alle classi delle chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline, relativamente ai microrganismi bersaglio. Tuttavia, i batteri possono sviluppare resistenza a più di una classe di agenti antibatterici qualora il meccanismo coinvolto includa l'impermeabilità della membrana cellulare e/o la presenza di una o più pompe di efflusso.

I valori limite di MIC, stabiliti negli studi clinici dal Comitato Europeo per la Valutazione della Sensibilità Antimicrobica (EUCAST), sono riportati di seguito.

1I valori limite di meropenem per Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae in caso di meningite sono 0,25 mg/l (sensibili) e 1 mg/l (resistenti).

2I ceppi microbici con valori di MIC superiori ai valori limite S/R sono molto rari o non sono stati segnalati fino ad ora. I test per l'identificazione e la sensibilità antimicrobica di qualsiasi isolato di questo tipo devono essere ripetuti e, se il risultato è confermato, l'isolato deve essere inviato a un laboratorio specializzato. Fino a quando non saranno disponibili dati sulla risposta clinica per gli isolati verificati con valori di MIC superiori agli attuali valori limite di resistenza (indicati in corsivo), gli isolati devono essere registrati come resistenti.

3La sensibilità degli stafilococchi ai carbapenemi è predetta sulla base dei dati di sensibilità alla cefoxitina.

4I valori limite si riferiscono esclusivamente alla meningite.

5I valori limite non legati a specie microbiche sono stati stabiliti principalmente sulla base di dati PK/PD e non dipendono dalla distribuzione dei MIC delle singole specie. Sono destinati all'uso per specie non elencate nella tabella e nelle note a piè di pagina. I valori limite non legati a specie si basano sulle seguenti dosi: i valori limite EUCAST si applicano al meropenem somministrato a 1000 mg per via endovenosa tre volte al giorno per 30 minuti, come dose minima. Sono state considerate dosi di 2 g tre volte al giorno in caso di infezioni gravi e per valori limite intermedi/resistenti.

6La sensibilità dei gruppi di streptococchi A, B, C e G ai beta-lattamici è predetta sulla base della sensibilità alla penicillina.

«–» Non è raccomandato effettuare test di sensibilità poiché il microrganismo non rappresenta un bersaglio adeguato per il trattamento con questo farmaco. Gli isolati possono essere classificati come resistenti senza ulteriori test.

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto, è consigliabile fare riferimento a informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello di diffusione della resistenza microbica a livello locale è tale da mettere in dubbio il beneficio dell'uso del farmaco, almeno per alcune infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Di seguito sono elencati i microrganismi patogeni sulla base dell'esperienza clinica e dei protocolli terapeutici per il trattamento delle malattie.

Specie solitamente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis 7

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)8

Specie di Staphylococcus (meticillino-sensibili), inclusi Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (gruppo B)

Gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (gruppo A)

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobi Gram-positivi

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Specie di Peptostreptococcus (inclusi P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Anaerobi Gram-negativi

Bacteroides caccae

Gruppo Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium 7,9

Aerobi Gram-negativi

Specie di Acinetobacter, Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Microrganismi naturalmente resistenti

Aerobi Gram-negativi

Stenotrophomonas maltophilia

Specie di Legionella

Altri microrganismi

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

7Specie che mostrano sensibilità intermedia naturale.

8Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti al meropenem.

9Livello di resistenza > 50% in uno o più paesi dell'UE.

Sap e melioidosi: l'uso del meropenem nell'uomo si basa sui dati di sensibilità in vitro per B. mallei e B. pseudomallei e su dati limitati nell'uomo. I medici devono fare riferimento a documenti nazionali e/o internazionali di consenso riguardanti il trattamento del sap e della melioidosi.

Farmacocinetica.

In soggetti sani, l'emivita media plasmatica è di circa 1 ora; il volume di distribuzione medio è di circa 0,25 l/kg (11-27 l); la clearance media è di 287 ml/min con una dose di 250 mg, con una riduzione della clearance a 205 ml/min con una dose di 2 g. Dopo somministrazione di dosi di 500, 1000 e 2000 mg come infusione per 30 minuti, i valori medi di Cmax sono rispettivamente di circa 23, 49 e 115 µg/ml; i corrispondenti valori di AUC sono stati di 39,3, 62,3 e 153 µg×h/ml. Dopo infusione per 5 minuti, i valori di Cmax sono di 52 e 112 µg/ml con dosi di 500 e 1000 mg rispettivamente. Con somministrazione ripetuta ogni 8 ore in pazienti con funzionalità renale normale, non si osserva accumulo di meropenem.

In uno studio condotto su 12 pazienti ai quali è stato somministrato meropenem a 1000 mg ogni 8 ore dopo intervento chirurgico per infezioni intra-addominali, sono stati osservati valori di Cmax e emivita simili a quelli di soggetti sani, ma con un volume di distribuzione maggiore (27 l).

Distribuzione

Il legame medio del meropenem alle proteine plasmatiche è di circa il 2% e non dipende dalla concentrazione del farmaco. Dopo somministrazione rapida (5 minuti o meno), la farmacocinetica è bifasica, ma questo è molto meno evidente dopo un'infusione di 30 minuti. È stato dimostrato che il meropenem penetra bene in alcuni liquidi e tessuti corporei, inclusi polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti genitali femminili, pelle, fascia, muscoli ed essudati peritoneali.

Metabolismo

Il meropenem viene metabolizzato per idrolisi dell'anello beta-lattamico, formando un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro, il meropenem mostra una minore suscettibilità all'idrolisi da parte della deidropeptidasi-I (DHP-I) umana rispetto all'impinem e non richiede l'uso concomitante di un inibitore della DHP-I.

Eliminazione

Il meropenem viene principalmente eliminato immodificato dai reni; circa il 70% (50-75%) della dose viene escreta immodificata entro 12 ore. Un ulteriore 28% viene eliminato come metabolita microbiologicamente inattivo. L'eliminazione fecale rappresenta solo circa il 2% della dose. La clearance renale misurata e l'effetto del probenecid indicano che il meropenem subisce sia filtrazione che secrezione tubulare.

Insufficienza renale

Il deterioramento della funzionalità renale determina valori plasmatici di AUC più elevati e un'emivita più prolungata per il meropenem. È stato osservato un aumento dell'AUC di 2,4 volte in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) 33-74 ml/min), di 5 volte in pazienti con compromissione renale grave (CrCl 4-23 ml/min) e di 10 volte in pazienti sottoposti a emodialisi (CrCl <2 ml/min), rispetto a soggetti sani (CrCl >80 ml/min). I valori di AUC del metabolita microbiologicamente inattivo ad anello aperto sono anch'essi significativamente aumentati nei pazienti con compromissione renale. Si raccomanda l'aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale moderata e grave (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi con una clearance durante l'emodialisi circa 4 volte superiore rispetto a quella osservata in pazienti con anuria.

Insufficienza epatica

Uno studio condotto su pazienti con cirrosi epatica alcolica non ha evidenziato alcun effetto della malattia epatica sulla farmacocinetica del meropenem dopo somministrazione ripetuta.

Pazienti adulti

Gli studi di farmacocinetica condotti su pazienti non hanno evidenziato differenze farmacocinetiche significative rispetto a soggetti sani con funzionalità renale simile. Un modello popolazionale basato sui dati di 79 pazienti con infezione intra-addominale o polmonite ha mostrato una dipendenza del volume principale dal peso corporeo, dalla clearance della creatinina e dall'età.

Bambini

Gli studi di farmacocinetica su neonati e bambini con infezione, con dosi di 10, 20 e 40 mg/kg, hanno mostrato valori di Cmax simili a quelli osservati negli adulti dopo dosi di 500, 1000 e 2000 mg rispettivamente. Il confronto ha evidenziato caratteristiche farmacocinetiche tra dosi e emivita simili a quelle osservate negli adulti, in tutti i gruppi tranne nei più piccoli (< 6 mesi, t1/2 1,6 ore). I valori medi di clearance del meropenem sono stati di 5,8 ml/min/kg (6-12 anni), 6,2 ml/min/kg (2-5 anni), 5,3 ml/min/kg (6-23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2-5 mesi). Circa il 60% della dose viene eliminato nelle urine entro 12 ore come meropenem e un ulteriore 12% come metabolita. Le concentrazioni di meropenem nel liquido cerebrospinale nei bambini con meningite sono circa il 20% dei livelli plasmatici contemporanei, anche se vi è una notevole variabilità interindividuale.

La farmacocinetica del meropenem nei neonati sottoposti a trattamento antibiotico ha mostrato una clearance più elevata nei neonati con età maggiore dalla nascita o con età gestazionale più avanzata, con un'emivita media complessiva di 2,9 ore. La simulazione Monte Carlo basata sul modello popolazionale di PK ha mostrato che con uno schema di dosaggio di 20 mg/kg ogni 8 ore, è stato raggiunto un T>MIC del 60% contro P. aeruginosa nel 95% dei neonati prematuri e nel 91% dei neonati a termine.

Pazienti anziani

Gli studi di farmacocinetica in soggetti sani anziani (65-80 anni) hanno mostrato una riduzione della clearance plasmatica correlata alla riduzione della clearance della creatinina legata all'età, nonché una lieve riduzione della clearance non renale. L'aggiustamento della dose non è necessario nei pazienti anziani, salvo in caso di compromissione renale moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Exipenem è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini a partire da 3 mesi di età:

• polmonite, inclusa polmonite comunitaria e nosocomiale;
• infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica;
• infezioni complicate delle vie urinarie;
• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni ostetriche e post-partum;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• meningite batterica acuta.

Exipenem può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con neutropenia e febbre sospetta di origine batterica.

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o potenzialmente associata a una delle infezioni sopra elencate.

Si devono prendere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico appartenente al gruppo dei carbapenemi.

Grave ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche, gravi reazioni cutanee) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione del medicinale con altri farmaci, ad eccezione del probenecid.

Il probenecid compete con il meropenem per l’escrezione tubulare attiva e pertanto inibisce l’escrezione renale del meropenem, causando un aumento della sua emivita e della concentrazione plasmatica. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di probenecid e meropenem.

Il potenziale effetto di Exipenem sul legame proteico o sul metabolismo di altri farmaci non è stato studiato. Tuttavia, poiché il legame alle proteine plasmatiche è estremamente ridotto, non è da attendersi interazione con altri composti tramite questo meccanismo.

È stato riportato un abbassamento dei livelli ematici dell’acido valproico quando somministrato contemporaneamente ai carbapenemi, con una riduzione dei livelli compresa tra il 60% e il 100% entro circa 2 giorni. A causa della rapida insorgenza e dell’entità della riduzione, la co-somministrazione di acido valproico/valproato di sodio/valpromide con i carbapenemi è considerata non correggibile; pertanto tale interazione deve essere evitata (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Anticoagulanti orali

La somministrazione concomitante di antibiotici e warfarin può potenziare l’effetto anticoagulante. Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’effetto anticoagulante di farmaci anticoagulanti orali, inclusa la warfarin, in pazienti che ricevevano contemporaneamente agenti antibatterici. Il rischio può variare in base al tipo di infezione di base, all’età e alle condizioni generali del paziente, rendendo difficile valutare il contributo specifico degli agenti antibatterici all’aumento dei valori dell’INR (rapporto normalizzato internazionale). Si raccomanda un monitoraggio frequente dell’INR durante e subito dopo la somministrazione concomitante di antibiotici e anticoagulanti orali.

Bambini

Tutti gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti esclusivamente negli adulti.

Caratteristiche di impiego.

Nella scelta del meropenem come agente terapeutico, si deve considerare l'opportunità di utilizzare un agente antibatterico della classe dei carbapenemi, tenendo conto di fattori quali la gravità dell'infezione, la diffusione della resistenza ad altri agenti antibatterici appropriati e il rischio di selezione di batteri resistenti ai carbapenemi.

Resistenza negli Enterobacteriaceae, Pseudomonasaeruginosa e Acinetobacter

Nell'Unione Europea, la resistenza ai penemi negli Enterobacteriaceae, Pseudomonasaeruginosa e Acinetobacter è variabile. Nella prescrizione del farmaco si raccomanda di considerare la resistenza locale di questi batteri ai penemi.

Reazioni di ipersensibilità

Come con altri antibiotici beta-lattamici, sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta con esito fatale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

I pazienti con anamnesi di ipersensibilità ai carbapenemi, penicilline o altri antibiotici beta-lattamici possono presentare anche ipersensibilità al meropenem. Prima di iniziare la terapia con meropenem, si raccomanda un'accurata anamnesi riguardo a precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici beta-lattamici.

In caso di reazione allergica grave, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le misure appropriate.

Colite associata all'uso di antibiotici

Con l'uso della maggior parte degli agenti antibatterici, incluso il meropenem, sono stati riportati casi di colite associata all'uso di antibiotici e di colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con meropenem (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve valutare l'interruzione della terapia con meropenem e l'adozione di un trattamento specifico contro Clostridium difficile. Non devono essere somministrati farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

Convulsioni

Durante il trattamento con carbapenemi, incluso il meropenem, sono stati raramente segnalati episodi convulsivi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Controllo della funzionalità epatica

A causa del rischio di tossicità epatica (alterazione della funzionalità epatica con colestasi e citolisi) durante il trattamento con meropenem, è necessario monitorare attentamente la funzionalità epatica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso del farmaco in pazienti con malattie epatiche: durante il trattamento con meropenem in pazienti con patologie epatiche preesistenti, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità epatica. Non è richiesta alcuna modifica della dose del farmaco (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Sieroconversione del test diretto dell'antiglobulina (test di Coombs)

Il trattamento con meropenem può causare una reazione diretta/indiretta di Coombs positiva.

L'associazione di meropenem con acido valproico/valproato di sodio/valpromide non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Exipenem contiene circa 2,0 mEq o 4,0 mEq di sodio per dose di 500 mg o 1 g rispettivamente, informazione da considerare nella prescrizione del farmaco a pazienti sottoposti a dieta controllata nel contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso del meropenem in donne in gravidanza sono assenti o limitati.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso del meropenem durante la gravidanza.

Allattamento

Piccole quantità di meropenem passano nel latte materno umano. Il meropenem può essere utilizzato durante l'allattamento solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il neonato.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'impatto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari si raccomanda di prestare particolare cautela, considerando la possibilità di sviluppare cefalea, parestesie o convulsioni, effetti riportati con l'uso di meropenem.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Le tabelle riportate di seguito contengono indicazioni generali sul dosaggio del medicinale.

La dose di meropenem e la durata del trattamento dipendono dal tipo di microrganismo responsabile dell'infezione, dalla gravità della malattia e dalla risposta al trattamento.

Exipenem, somministrato fino a 2 g tre volte al giorno negli adulti e nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg e fino a 40 mg/kg tre volte al giorno nei bambini, può essere particolarmente indicato per il trattamento di alcuni tipi di infezioni causate da batteri meno sensibili (ad esempio specie di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter) o in caso di infezioni particolarmente gravi.

È necessario seguire raccomandazioni aggiuntive per il dosaggio nel trattamento di pazienti con insufficienza renale (vedi sotto).

Dosi raccomandate per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg

Tabella 1

Exipenem deve solitamente essere somministrato come infusione endovenosa della durata compresa tra 15 e 30 minuti.

Inoltre, dosi del farmaco fino a 1 g possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo della durata di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza relativi alla somministrazione in bolo endovenoso del farmaco a dosi di 2 g negli adulti sono limitati.

Alterazione della funzionalità renale

Dosi raccomandate del farmaco per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 51 ml/min

Tabella 2

I dati che supportano l'uso delle dosi del medicinale indicate nella Tabella 2, aggiustate per una dose unitaria di 2 g, sono limitati.

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi ed emofiltrazione; pertanto, la dose necessaria del medicinale deve essere somministrata dopo il completamento della procedura di emodialisi.

Non vi sono raccomandazioni riguardo alla dose stabilita del medicinale per i pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessario un aggiustamento della dose del medicinale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Dosi per i pazienti anziani

Nei pazienti anziani con normale funzione renale o con valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min non è necessario un aggiustamento della dose.

Bambini di età inferiore a 3 mesi

Non vi sono dati sulla sicurezza ed efficacia del meropenem nei bambini di età inferiore a 3 mesi e il regime posologico ottimale non è stato stabilito. Esistono dati farmacocinetici limitati che giustificano l'uso di una dose di meropenem di 20 mg/kg ogni 8 ore (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Dosi raccomandate per bambini di età compresa tra 3 mesi e 11 anni e con peso corporeo inferiore a 50 kg

Tabella 3

Pazienti pediatrici con peso corporeo superiore a 50 kg

Deve essere utilizzata la dose prevista per i pazienti adulti.

Non vi sono esperienze sull'uso del medicinale nei bambini con compromissione della funzionalità renale.

Modalità di somministrazione

Exipenem deve generalmente essere somministrato come infusione endovenosa della durata da 15 a 30 minuti. Inoltre, dosi di meropenem fino a 20 mg/kg possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo della durata di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza relativi alla somministrazione in bolo endovenoso di Exipenem ai bambini alla dose di 40 mg/kg sono limitati.

Somministrazione dell'iniezione endovenosa in bolo

La soluzione per iniezione in bolo deve essere preparata sciogliendo il medicinale Exipenem in acqua per preparazioni iniettabili, ottenendo una concentrazione di 50 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione per iniezione in bolo preparata è stata dimostrata per 3 ore a una temperatura fino a 25 °C oppure per 12 ore in frigorifero (2-8 °C).

Dal punto di vista microbiologico, qualora il metodo di apertura/ripristino/diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Se il medicinale non viene utilizzato subito, è necessario controllare attentamente il tempo e le condizioni di conservazione della soluzione preparata.

Somministrazione dell'infusione endovenosa

La soluzione per infusione deve essere preparata sciogliendo il medicinale Exipenem in soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per infusione oppure in soluzione glucosata al 5 % (destrosio) per infusione, ottenendo una concentrazione compresa tra 1 e 20 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione per infusione preparata con soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio è stata dimostrata per 3 ore a una temperatura di 25 °C oppure per 24 ore in frigorifero (2-8 °C). Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato subito, è necessario controllare attentamente il tempo e le condizioni di conservazione della soluzione preparata.

La soluzione di Exipenem preparata con soluzione glucosata al 5 % (destrosio) deve essere utilizzata immediatamente.

Le soluzioni preparate non devono essere congelate.

Pazienti pediatrici

Il medicinale può essere somministrato ai bambini a partire dai 3 mesi di età.

Sovradosaggio

Un relativo sovradosaggio è possibile in pazienti con compromissione della funzionalità renale qualora la dose del medicinale non sia stata adeguatamente aggiustata, come descritto nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione». L'esperienza sull'uso post-marketing del medicinale è limitata. Pertanto, qualora si verifichino reazioni avverse dopo un sovradosaggio, queste sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse indicate nella sezione «Effetti indesiderati», sono generalmente lievi e si risolvono dopo l'interruzione del trattamento o la riduzione della dose. Si deve prendere in considerazione la necessità di un trattamento sintomatico.

Nei soggetti con normale funzionalità renale il medicinale viene rapidamente eliminato attraverso i reni.

L'emodialisi rimuove il meropenem e i suoi metaboliti dall'organismo.

Effetti indesiderati.

Nell’analisi dei dati di 4872 su 5026 pazienti riguardo gli effetti del trattamento con meropenem, le reazioni avverse più comuni associate all’uso di meropenem sono state diarrea (2,3%), eruzioni cutanee (1,4%), nausea/vomito (1,4%) e infiammazione nel sito di iniezione (1,1%). Le alterazioni di laboratorio più comuni segnalate come effetti indesiderati associati all’uso di meropenem sono state trombocitosi (1,6%) e aumento dei livelli degli enzimi epatici (1,5–4,3%).

Nella tabella riportata di seguito, tutte le reazioni avverse sono elencate per classe di sistema organo e frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non stimabile sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di incidenza.

Infezioni e infestazioni ‒ non frequenti: candidosi orale e vaginale.

Patologie del sistema emolinfopoietico – frequenti: trombocitosi; non frequenti: eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Patologie del sistema immunitario – non frequenti: angioedema, reazione anafilattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Patologie del sistema nervoso ‒ frequenti: cefalea; non frequenti: parestesie; rari: convulsioni (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie gastrointestinali ‒ frequenti: diarrea, vomito, nausea, dolore addominale; non frequenti: colite associata all’uso di antibiotici (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie epatiche e della colecisti ‒ frequenti: aumento dei livelli di transaminasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi nel sangue; non frequenti: aumento dei livelli di bilirubina nel sangue.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo ‒ frequenti: eruzioni cutanee, prurito; non frequenti: orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme; frequenza non nota: reazione allergica da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Patologie renali e urinarie – non frequenti: aumento dei livelli di creatinina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue.

Condizioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione ‒ frequenti: infiammazione, dolore; non frequenti: tromboflebite, dolore nel sito di iniezione.

Non vi sono dati che indichino un aumento del rischio di effetti indesiderati nei bambini sulla base del limitato numero di dati disponibili. Tutte le segnalazioni ricevute corrispondono a reazioni avverse osservate negli adulti.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del farmaco. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa secondo la normativa vigente.

Durata della conservazione. 3 anni.

La soluzione ricostituita deve essere utilizzata entro un’ora dal momento della preparazione.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale. Non congelare. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Durante la preparazione della soluzione, devono essere seguite le normali tecniche asettiche.

Agitare la soluzione ricostituita prima dell’uso.

Tutti i flaconcini sono destinati all’uso monouso.

Incompatibilità. Exipenem non deve essere mescolato né aggiunto ad altri medicinali.

Exipenem destinato a iniezioni endovenose in bolo deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Il meropenem in flaconcini per infusione endovenosa può essere ricostituito direttamente con soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio o soluzione al 5% di glucosio per infusione.

Confezione. Un flaconcino per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore

Exir Pharmaceutical Company, Iran

Exir Pharmaceutical Company, Iran.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

2° km Ring Road, Boroujerd 69189, Iran

2nd km Ring Road, Boroujerd 69189, Iran.