Euroflox

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE EUROFLOX

Composizione:

principio attivo: levofloxacina;

100 ml di soluzione contengono levofloxacina emiidrato equivalente a 500 mg di levofloxacina;

eccipienti: cloruro di sodio, edetato disodico, acido cloridrico diluito, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: soluzione limpida di colore giallo fino a giallo-verdastro.

Gruppo farmacoterapeutico

Agenti antibatterici della classe dei chinoloni. Fluorochinoloni. Codice ATC J01MA12.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Levofloxacina è un agente antibatterico sintetico appartenente al gruppo dei fluorochinoloni,

l’enantiomero S(-) della miscela racemica del farmaco ofloxacina.

Meccanismo d’azione. La levofloxacina, come agente antibatterico del gruppo dei fluorochinoloni, agisce sul complesso DNA-DNA girasi e topoisomerasi IV.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica. Il grado di attività batterica della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel plasma (Cmax) o l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la concentrazione inibitoria minima (MIC).

Meccanismo di resistenza. Il principale meccanismo di resistenza è dovuto a mutazioni nel sito bersaglio delle topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Altri meccanismi di resistenza, come barriere di permeabilità (tipiche di Pseudomonas aeruginosa) e meccanismi di efflusso, possono anch’essi influenzare la sensibilità alla levofloxacina. Si osserva resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni. Grazie al suo meccanismo d’azione, di norma non esiste resistenza crociata tra levofloxacina e altri classi di agenti antibatterici.

Punti di interruzione. I valori soglia raccomandati dal Comitato europeo per la prova della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST), mediante i quali si distinguono microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e microrganismi con sensibilità intermedia da quelli resistenti, sono riportati nella seguente tabella per il test della MIC (mg/l).

Tabella 1

Punti di interruzione clinici EUCAST per la levofloxacina (versione 10.0, 01-01-2020)

Patogeno	Sensibili	Resistenti
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Staphylococcus spp. coagulasi-negativi	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Enterococcus spp.1	≤ 4 mg/l	> 4 mg/l
S. pneumoniae	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
H. influenzae	≤ 0,06 mg/l	> 0,06 mg/l
M. catarrhalis	≤ 0,125 mg/l	> 0,125 mg/l
Helicobacter pylori	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Aerococcus sanguinicola e urinae2	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Aeromonas spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Valori soglia farmacocinetici/farmacodinamici (non legati al tipo)	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l

1 Solo infezioni urinarie non complicate.

2 La sensibilità dipende dalla sensibilità alla ciprofloxacina.

La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per singole specie. È consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, è opportuno consultare uno specialista quando la diffusione locale della resistenza è tale per cui il beneficio del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni, è incerto.

Specie generalmente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi

Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus meticillino-sensibili*, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci,* gruppi C e G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Batteri aerobi Gram-negativi

Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Batteri anaerobi

Peptostreptococcus.

Altri

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Specie che possono sviluppare resistenza

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus meticillino-resistenti*, Staphylococcus spp. coagulasi-negativi.

Batteri aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Batteri anaerobi

Bacteroides fragilis.

Stirpi naturalmente resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium.

* Staphylococcus aureus meticillino-resistente è probabilmente resistente anche ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina.

Farmacocinetica

Assorbimento

La levofloxacina, somministrata per via orale, viene rapidamente e quasi completamente assorbita, raggiungendo la Cmax entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 99-100%.

Il cibo influenza in modo trascurabile l'assorbimento della levofloxacina.

Lo stato stazionario viene raggiunto entro 48 ore con un regime posologico di 500 mg da 1 a 2 volte al giorno.

Distribuzione

Circa il 30-40% della levofloxacina è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione medio della levofloxacina è di circa 100 litri dopo somministrazione singola e ripetuta di 500 mg, indicando una vasta diffusione nei tessuti dell'organismo.

Penetrazione nei tessuti e nei liquidi corporei

La levofloxacina ha la capacità di penetrare nella mucosa bronchiale, nel liquido dell'epitelio rivestimento, nei macrofagi alveolari, nei tessuti polmonari, nella pelle (contenuto delle vescicole), nei tessuti della ghiandola prostatica e nell'urina. Tuttavia, la levofloxacina penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Biotrasformazione

La levofloxacina è metabolizzata in misura molto limitata; i metaboliti sono la desmetil-levofloxacina e l'ossido di levofloxacina. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della quantità di farmaco escreta nelle urine. La levofloxacina è stereo-chimicamente stabile e non subisce inversione della struttura chirale.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale e intravenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma sanguigno in modo relativamente lento (emivita di eliminazione di 6-8 ore). L'eliminazione avviene principalmente attraverso i reni (oltre l'85% della dose somministrata). La clearance totale della levofloxacina dopo una singola dose di 500 mg è stata di 175±29,2 ml/min. Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione intravenosa e orale, indicando l'intercambiabilità di queste due vie (orale e intravenosa).

Linearità

La levofloxacina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosi da 50 a 1000 mg.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con insufficienza renale

Il deterioramento della funzionalità renale influenza la farmacocinetica della levofloxacina. Con il ridursi della funzione renale, diminuisce l'eliminazione renale e la clearance, mentre l'emivita di eliminazione aumenta (vedere tabella 2).

Tabella 2

Farmacocinetica nell'insufficienza renale dopo una dose orale singola di 500 mg

Clearance della creatinina (ml/min)	< 20	20–49	50–80
Clearance renale (ml/min)	13	26	57
Emivita (ore)	35	27	9

Pazienti di età avanzata

Non vi sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina tra pazienti giovani e pazienti di età avanzata, eccetto quelle relative alla clearance della creatinina.

Differenze di genere

Un'analisi separata nei pazienti di sesso femminile e maschile ha mostrato lievi differenze nella farmacocinetica della levofloxacina in base al sesso. Non esistono prove che tali differenze di genere siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Infezioni causate da microrganismi sensibili al farmaco:

• polmonite non ospedaliera*;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli*;
• pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie;
• prostatite batterica cronica;
• forma polmonare del carbonchio: profilassi dopo contatto e trattamento terapeutico.

*Per le infezioni sopra menzionate, il levofloxacino deve essere utilizzato solo quando l'uso di altri agenti antibatterici, solitamente raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni, non è appropriato o non è possibile.

Si devono rispettare le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al levofloxacino, ad altri fluorochinoloni o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• epilessia;
• lesioni tendinee associate a precedente somministrazione di fluorochinoloni;
• gravidanza o allattamento;
• età pediatrica (al di sotto dei 18 anni).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto di altri medicinali sul levofloxacino

Teofillina, fenbufene o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

Non è stata evidenziata interazione farmacocinetica tra levofloxacino e teofillina. Tuttavia, può verificarsi una significativa riduzione della soglia convulsiva con l'associazione contemporanea di chinoloni con teofillina, FANS e altre sostanze che riducono la soglia convulsiva. La concentrazione del levofloxacino aumenta di circa il 13% quando somministrato insieme al fenbufene rispetto alla somministrazione del solo levofloxacino.

Probenecid e cimetidina

Probenecid e cimetidina influenzano in modo statisticamente significativo l'eliminazione del levofloxacino. La clearance renale del levofloxacino diminuisce del 24% in presenza di cimetidina e del 34% in presenza di probenecid. Ciò è dovuto alla capacità di entrambi i farmaci di inibire la secrezione tubulare del levofloxacino. Tuttavia, alle dosi testate negli studi clinici, è improbabile che le differenze cinetiche statisticamente significative abbiano rilevanza clinica. Il levofloxacino deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali che influenzano la secrezione tubulare, come probenecid e cimetidina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

Altre informazioni

I seguenti farmaci non hanno mostrato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del levofloxacino quando somministrati contemporaneamente: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.

Effetto del levofloxacino su altri medicinali

Ciclosporina

L'emivita della ciclosporina aumenta del 33% quando assunta contemporaneamente al levofloxacino.

Antagonisti della vitamina K

Quando somministrati contemporaneamente ad antagonisti della vitamina K (ad esempio, warfarin), sono stati riportati aumenti dei test di coagulazione (tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato) e/o emorragie, che possono essere gravi. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedi sezione «Speciali avvertenze d'uso»).

Farmaci che prolungano l'intervallo Q\T

Il levofloxacino, come altri fluorochinoloni, deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l'intervallo Q\T (ad esempio, antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi e farmaci antipsicotici) (vedi sezione «Speciali avvertenze d'uso» (Prolungamento dell'intervallo Q\T)).

Altre informazioni rilevanti

Non si osserva alcun effetto del levofloxacino sulla farmacocinetica della teofillina (substrato del CYP1A2), indicando che il levofloxacino non è un inibitore del CYP1A2.

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di levofloxacino con alcol.

Caratteristiche particolari di impiego

Si deve evitare l'uso del medicinale nei pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse all'assunzione di chinoloni o fluorochinoloni. Il trattamento di questi pazienti con levofloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Aneurisma aortico, dissecazione aortica e rigurgito/insufficienza valvolare cardiaco

Negli studi epidemiologici è stato osservato un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione aortica, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitralica dopo l'uso di fluorochinoloni.

Sono stati segnalati casi di aneurisma e dissecazione aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare di aneurisma o malformazioni congenite delle valvole cardiache, nei pazienti con diagnosi confermata di aneurisma e/o dissecazione aortica o con malattia valvolare cardiaca, nonché in presenza di altri fattori di rischio, ad esempio:

• fattori di rischio sia per aneurisma e dissecazione aortica che per rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca: alterazioni del tessuto connettivo, come sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide;
• fattori di rischio per aneurisma e dissecazione aortica: disturbi vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, aterosclerosi, sindrome di Sjögren;
• fattori di rischio per rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca: endocardite infettiva.

Il rischio di aneurisma e dissecazione aortica e della loro rottura aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di pronto soccorso.

Si deve raccomandare ai pazienti di rivolgersi immediatamente al medico in caso di dispnea acuta, palpitazioni nuove o comparsa di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Rischi di resistenza

Lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) è spesso resistente anche ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. Pertanto, la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni causate o sospettate di essere causate da MRSA, salvo nei casi in cui i test di laboratorio abbiano confermato la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina.

La resistenza ai fluorochinoloni da parte di Escherichia coli (il microrganismo più comune nelle infezioni del tratto urinario) varia nei diversi paesi. Nella prescrizione dei fluorochinoloni si deve tenere conto della prevalenza locale della resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

Forma polmonare di carbonchio

La pratica clinica si basa su studi di sensibilità in vitro di Bacillus anthracis, dati sperimentali ottenuti su animali e dati limitati su studi umani. I medici devono fare riferimento a documenti nazionali e/o internazionali concordati per il trattamento del carbonchio.

Durata dell'infusione

La durata raccomandata dell'infusione deve essere di almeno 30 minuti per 250 mg o di 60 minuti per 500 mg di soluzione di levofloxacina per infusione. È noto che durante l'infusione di levofloxacina può svilupparsi tachicardia e un temporaneo abbassamento della pressione arteriosa. Raramente, a seguito di un forte abbassamento della pressione arteriosa, può svilupparsi insufficienza cardiovascolare. Se si verifica un significativo abbassamento della pressione arteriosa durante l'infusione di levofloxacina (L-isomero di ofloxacina), l'amministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Tendinite e rottura dei tendini

In singoli casi, nei pazienti può svilupparsi tendinite. Lo sviluppo di tendinite e rottura dei tendini (in particolare, ma non limitatamente al tendine d'Achille), talvolta bilaterale, può verificarsi entro le prime 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni o fluorochinoloni, e sono stati segnalati anche mesi dopo l'interruzione del farmaco. Il rischio di tendinite e rottura dei tendini è aumentato nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi parenchimali, nei pazienti che assumono una dose giornaliera di 1000 mg di levofloxacina e nei pazienti che ricevono contemporaneamente corticosteroidi. Di conseguenza, si deve evitare l'uso concomitante di corticosteroidi.

In caso di comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), si deve interrompere immediatamente il trattamento con levofloxacina e considerare alternative terapeutiche. Gli arti interessati devono essere trattati adeguatamente (ad esempio immobilizzazione). L'uso di corticosteroidi non è raccomandato in caso di sintomi di tendinopatia.

Mioclonus

Sono stati segnalati casi di mioclonus in pazienti che assumevano levofloxacina (vedi sezione «Reazioni avverse»). Il rischio di mioclonus aumenta nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale se la dose di levofloxacina non è stata adeguatamente aggiustata in base al clearance della creatinina. La levofloxacina deve essere immediatamente sospesa alla prima comparsa di sintomi di mioclonus e deve essere avviato un trattamento specifico.

Malattie causate da Clostridium difficile

La diarrea, specialmente se grave, persistente o con sangue, durante o dopo il trattamento (incluso alcune settimane dopo il trattamento) con levofloxacina, può essere sintomo di malattia da Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. La forma più grave è il colite pseudomembranosa. In caso di sospetto di colite pseudomembranosa, la levofloxacina deve essere immediatamente sospesa e deve essere avviato immediatamente un trattamento sintomatico e specifico (ad esempio vancomicina). In questa situazione sono controindicati i farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

Pazienti con tendenza alle convulsioni

I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e indurre convulsioni. La levofloxacina è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedi sezione «Controindicazioni»). Come per altri chinoloni, deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti con tendenza alle convulsioni, ad esempio con lesioni preesistenti del sistema nervoso centrale, durante terapia concomitante con fenbufone e analoghi farmaci antiinfiammatori non steroidei o con farmaci che aumentano la suscettibilità alle convulsioni (abbassano la soglia convulsiva), come la teofillina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). In caso di comparsa di convulsioni (vedi sezione «Reazioni avverse»), la levofloxacina deve essere sospesa.

Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con deficit latente o manifesto dell'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche durante il trattamento con antibiotici chinolonici. Per questo motivo, in caso di necessità di trattamento con levofloxacina in questi pazienti, si deve effettuare un monitoraggio per la possibile comparsa di emolisi.

Pazienti con insufficienza renale

Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, è necessaria una correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (insufficienza renale) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni di ipersensibilità

La levofloxacina può causare gravi reazioni di ipersensibilità potenzialmente letali (ad esempio, dall'angioedema al shock anafilattico), talvolta già dopo la prima dose del farmaco (vedi sezione «Reazioni avverse»). In caso di comparsa di reazioni di ipersensibilità, si deve interrompere immediatamente la levofloxacina, rivolgersi al medico e avviare un trattamento specifico.

Gravi reazioni cutanee avverse

Durante l'uso di levofloxacina sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse, inclusa la necrolisi epidermica tossica (NET, nota anche come sindrome di Lyell), la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) e la pustolosi esantematosa acuta generalizzata (PEAG), che possono essere potenzialmente letali (vedi sezione «Reazioni avverse»).

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee che possono manifestarsi dopo l'assunzione del medicinale e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una grave reazione dopo l'assunzione di levofloxacina, come necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome DRESS o PEAG, la levofloxacina non deve mai più essere somministrata a questo paziente.

Disglicemia

Come per tutti i chinoloni, sono stati segnalati casi di alterazioni della glicemia, inclusi episodi di ipoglicemia e iperglicemia, osservati di solito in pazienti con diabete mellito in terapia concomitante con farmaci ipoglicemizzanti orali (ad esempio, glibenclamide) o insulina. Sono stati segnalati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti con diabete mellito si raccomanda un rigoroso controllo della glicemia (vedi sezione «Reazioni avverse»). Se il paziente riferisce alterazioni della glicemia, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un'alternativa terapeutica antibiotica non fluorochinolonica.

Prevenzione della fotosensibilizzazione

Sono stati segnalati casi di fotosensibilizzazione durante il trattamento con levofloxacina (vedi sezione «Reazioni avverse»). Per prevenire la fotosensibilizzazione, si raccomanda ai pazienti di evitare l'esposizione non necessaria a forti raggi solari o a fonti artificiali di raggi UV (ad esempio lampade UV "sole artificiale", lettini solari) durante il trattamento e per 48 ore dopo l'interruzione della levofloxacina.

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K

A causa della possibile alterazione dei parametri di coagulazione (tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale) e/o dell'aumento della frequenza di complicanze emorragiche nei pazienti che assumono levofloxacina in combinazione con un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarin), durante l'uso concomitante di questi medicinali è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni psicotiche

Sono state segnalate reazioni psicotiche in pazienti che assumevano chinoloni, inclusa la levofloxacina. Molto raramente queste reazioni sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta già dopo una singola dose di levofloxacina (vedi sezione «Reazioni avverse»). Se un paziente manifesta tali reazioni, l'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta e devono essere adottate le misure appropriate. Si raccomanda cautela nell'uso di levofloxacina nei pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie psichiatriche.

Prolungamento dell'intervallo QT

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, come:

• sindrome congenita o acquisita di prolungamento dell'intervallo QT;
• uso concomitante di medicinali che possono prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici);
• squilibrio elettrolitico (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• malattie cardiache (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione», «Modalità di somministrazione e posologia (Pazienti anziani)», «Sovradosaggio», «Reazioni avverse»);
• i pazienti anziani e le donne più giovani possono essere più sensibili ai farmaci che prolungano l'intervallo QT; pertanto, i fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, devono essere utilizzati con cautela in questi gruppi di pazienti.

Neuropatia periferica

Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica sensoriale o sensorimotoria, che ha portato a parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza, in pazienti che assumevano fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. L'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta se il paziente manifesta sintomi di neuropatia, come dolore, sensazione di bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, al fine di prevenire l'insorgenza di uno stato irreversibile.

Disturbi epatobiliari

Durante l'uso di levofloxacina (soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, ad esempio sepsi) sono stati segnalati casi di epatite necrotizzante fino all'insufficienza epatica con esito letale (vedi sezione «Reazioni avverse»). Si deve raccomandare ai pazienti di interrompere il trattamento e di rivolgersi al medico in caso di comparsa di sintomi di malattia epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Pancreatite acuta

Nei pazienti che assumono levofloxacina può svilupparsi pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. I pazienti che sviluppano nausea, malessere, disagio addominale, dolore addominale acuto o vomito devono essere immediatamente visitati da un medico. Se sussiste il sospetto di pancreatite acuta, l'uso di levofloxacina deve essere interrotto e, se confermata, non deve essere ripreso. Si deve prestare cautela nel trattare pazienti con anamnesi di pancreatite (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Disturbi del sistema ematico

Durante il trattamento con levofloxacina può verificarsi danno al midollo osseo, inclusi leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedi sezione «Reazioni avverse»).

In caso di sospetto di una di queste malattie ematiche, si devono monitorare i parametri ematici. In caso di deviazioni dalla norma, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con levofloxacina.

Reazioni avverse gravi, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili

In casi molto rari, in pazienti che hanno ricevuto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio, sono state segnalate reazioni avverse gravi, prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei, talvolta più di uno contemporaneamente (in particolare apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso, psiche e organi di senso). L'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e si deve consultare un medico.

Peggioramento della myasthenia gravis

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, hanno effetto di blocco neuromuscolare e possono aggravare la debolezza muscolare in pazienti con myasthenia gravis. Nel periodo post-marketing, nei pazienti con myasthenia gravis trattati con fluorochinoloni sono state segnalate gravi reazioni avverse, inclusi casi letali e condizioni che hanno richiesto misure di supporto respiratorio. La levofloxacina non è raccomandata nei pazienti con anamnesi di myasthenia gravis.

Disturbi della vista

In caso di comparsa di qualsiasi disturbo visivo o reazione avversa agli organi della vista durante l'assunzione di levofloxacina, si deve consultare immediatamente un oftalmologo (vedi sezioni «Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari» e «Reazioni avverse»).

Superinfezione

L'uso di levofloxacina, specialmente prolungato, può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili (resistenti) al farmaco. Se durante la terapia si sviluppa una superinfezione, si devono adottare le misure appropriate.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Nei pazienti che assumono levofloxacina, il test per gli oppiacei nelle urine può dare un falso positivo. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi ottenuti con test di screening mediante metodi più specifici.

La levofloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis e, di conseguenza, può portare a risultati falsamente negativi nella diagnosi batteriologica della tubercolosi.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene 15,4 mmol (355 mg) di sodio per 100 ml di soluzione; pertanto, si deve prestare cautela nel suo utilizzo in pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

I dati sull'uso di levofloxacina in donne in gravidanza sono limitati.

A causa della mancanza di studi clinici e del possibile danno da parte dei chinoloni alla cartilagine articolare in organismi in crescita, la levofloxacina è controindicata in donne in gravidanza e in quelle che allattano al seno. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con il farmaco, si deve informare immediatamente il medico.

Allattamento

La levofloxacina è controindicata durante l'allattamento. Le informazioni sulla escrezione di levofloxacina nel latte materno sono insufficienti, anche se altri fluorochinoloni sono noti per essere escreti nel latte materno. A causa della mancanza di studi clinici e del possibile danno da parte dei fluorochinoloni alla cartilagine articolare in organismi in crescita, la levofloxacina non deve essere somministrata a donne che allattano.

Fertilità

La levofloxacina non ha causato alterazioni della fertilità e della funzione riproduttiva negli animali.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

Il medicinale ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari. Alcune reazioni avverse (ad esempio vertigini/vertigine, sonnolenza, disturbi della vista) possono compromettere la capacità del paziente di concentrazione e la velocità di reazione, aumentando così il rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (ad esempio nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari).

Modalità e posologia

Levofloxacina, soluzione per infusione, deve essere somministrata lentamente per via endovenosa 1-2 volte al giorno. La posologia dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla sensibilità del probabile agente infettivo. Si può passare dalla somministrazione endovenosa iniziale di levofloxacina alla corrispondente assunzione orale, in base alle istruzioni per l'uso medicinale del medicinale in forma di compresse rivestite con film, a seconda delle condizioni del paziente. Considerando l'equivalenza biologica tra le forme orale e parenterale, è possibile utilizzare una posologia identica.

Modalità di somministrazione

Per la somministrazione della levofloxacina sono raccomandate le seguenti dosi:

Tabella 3

Dosaggio per pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 50 ml/min)

Indicazioni	Numero di somministrazioni al giorno (secondo la gravità)	Durata complessiva del trattamento1
Pneumonia non ospedaliera	500 mg 1-2 volte al giorno	7–14 giorni
Pielonefrite	500 mg 1 volta al giorno	7–10 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie	500 mg 1 volta al giorno	7–14 giorni
Prostatite batterica cronica	500 mg 1 volta al giorno	28 giorni
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	500 mg 1-2 volte al giorno	7–14 giorni
Forma polmonare dell'antrace	500 mg 1 volta al giorno	8 settimane

1La durata del trattamento comprende la somministrazione endovenosa e orale. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale dipende dal quadro clinico, ma di solito avviene dopo 2-4 giorni.

Tabella 4

Dosaggio per adulti con compromissione della funzione renale, nei quali il clearance della creatinina < 50 ml/min

	Modalità di somministrazione
	250 mg / 24 ore	500 mg / 24 ore	500 mg / 12 ore
Clearance della creatinina	prima dose: 250 mg	prima dose: 500 mg	prima dose: 500 mg
50–20 ml/min	poi: 125 mg / 24 ore	poi: 250 mg / 24 ore	poi: 250 mg / 12 ore
19–10 ml/min	poi: 125 mg / 48 ore	poi: 125 mg / 24 ore	poi: 125 mg / 12 ore
< 10 ml/min (inclusa emodialisi e DPCA)1	poi: 125 mg / 48 ore	poi: 125 mg / 24 ore	poi: 125 mg / 24 ore

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (DPAC), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Dosaggio nei pazienti con compromissione epatica

Non è richiesta alcuna correzione posologica poiché la levofloxacina è minimamente metabolizzata nel fegato ed eliminata principalmente attraverso i reni.

Dosaggio nei pazienti anziani

Se la funzionalità renale è normale, non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale». Tendinite e rotture tendinee. Prolungamento dell’intervallo QT).

Modalità di somministrazione

Levofloxacina, soluzione per infusione, è indicata solo per infusione endovenosa lenta. La soluzione deve essere somministrata 1-2 volte al giorno. Il tempo di infusione del medicinale levofloxacina deve essere di almeno 30 minuti per la dose da 250 mg o di almeno 60 minuti per la dose da 500 mg (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale***»*** ).

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente (entro 3 ore) dopo la perforazione del tappo di gomma, per prevenire contaminazioni batteriche. Durante l’infusione non è necessaria alcuna protezione dalla luce. Il medicinale è destinato solo all’uso monouso.

Prima dell’uso, ispezionare visivamente la soluzione. Utilizzare solo soluzioni limpide, libere da particelle.

Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformità con i requisiti vigenti.

Miscibilità con altre soluzioni per infusione

Il medicinale è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:

• Soluzione di cloruro di sodio 0,9 %;
• Soluzione glucosata al 5 % per iniezione;
• Soluzione glucosata al 2,5 % nella soluzione di Ringer;
• Soluzioni combinate per nutrizione parenterale (aminoacidi, glucosio, elettroliti).

Per quanto riguarda l’incompatibilità, vedere la sezione «Incompatibilità».

Bambini

La levofloxacina è controindicata nei bambini e negli adolescenti.

Sovradosaggio

Secondo studi di tossicità sugli animali o studi clinici e farmacologici condotti con dosi superiori a quelle terapeutiche, i segni più gravi che possono verificarsi dopo un sovradosaggio acuto di levofloxacina, soluzione per infusione, sono sintomi a carico del sistema nervoso centrale, come confusione mentale, vertigini, alterazioni della coscienza e convulsioni, nonché prolungamento dell’intervallo QT.

Negli studi post-marketing sono stati osservati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale come confusione mentale, convulsioni, mioclonus, allucinazioni e tremore.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, si deve attuare un trattamento sintomatico. È necessario effettuare un monitoraggio dell’ECG poiché esiste il rischio di prolungamento dell’intervallo QT. L’emodialisi, compresa la dialisi peritoneale e la dialisi peritoneale ambulatoriale cronica, non è efficace nell’eliminare la levofloxacina dall’organismo. Non esistono antidoti specifici.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5

Classi e sistemi	Comune	Non comune	Raro	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni		infezioni micotiche, comprese quelle causate da funghi del genere Candida; resistenza dei microrganismi patogeni
Patologie del sistema emolinfopoietico		leucopenia, eosinofilia	trombocitopenia, neutropenia	disturbi della funzione del midollo osseo (compresa l'anemia aplastica), pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica
Patologie del sistema immunitario			angioedema, ipersensibilità	shock anafilattico1, shock anafilattoide1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		anoressia	ipoglicemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito	iperglicemia, coma ipoglicemico
Patologie del sistema nervoso*	insonnia	ansia, confusione, irrequietezza	reazioni psicotiche (ad esempio, con allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, disturbi del sonno, incubi	disturbi psicotici con comportamento pericoloso per il paziente, compresi pensieri o tentativi di suicidio, mania, attacco di panico
Patologie del sistema nervoso*	cefalea, capogiri	sonnolenza, tremore, disgeusia	convulsioni, parestesia	neuropatia sensoriale periferica, neuropatia sensoriale-motoria periferica, parosmia, compresa l'anosmia, discinesia, disturbi extrapiramidali, ageusia, svenimento, ipertensione endocranica benigna, mioclonus, nevralgia
Patologie dell'occhio*			disturbi visivi, come offuscamento della vista	perdita temporanea della vista, uveite
Patologie dell'orecchio e del labirinto*		vertigini	acufene	perdita dell'udito, peggioramento dell'udito
Patologie cardiache**	flebite		tachicardia, sensazione di battito cardiaco, ipotensione arteriosa	tachicardia ventricolare che può portare all'arresto cardiaco, aritmia ventricolare e tachicardia ventricolare tipo torsione di punta (osservata principalmente in pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QT), prolungamento dell'intervallo QT rilevato tramite ECG
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		dispnea		broncospasmo, pneumonite allergica
Patologie gastrointestinali	diarrea, vomito, nausea	dolore addominale, dispepsia, flatulenza, costipazione		diarrea emorragica, raramente segno di colite, inclusa la colite pseudomembranosa, pancreatite
Patologie epatiche e della colecisti	aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT/AST, fosfatasi alcalina, GGT)	aumento dei livelli di bilirubina nel sangue		itterizia e gravi danni al fegato, compresi casi di insufficienza epatica acuta fatale, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 2		eruzione cutanea, prurito, orticaria, iperidrosi	reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»); eruzioni farmacologiche persistenti	necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, reazioni di fotosensibilizzazione, vasculite leucocitoclasica, stomatite, iperpigmentazione della pelle, eruzione pustolosa acuta generalizzata (AGEP)
Patologie del sistema muscoloscheletrico*		artralgia, mialgia	danni ai tendini, compresi tendinite (ad esempio, del tendine d'Achille); debolezza muscolare, che può essere rilevante nei pazienti con miastenia	rabdomiolisi, rottura dei tendini (ad esempio, del tendine d'Achille), rottura dei legamenti, rottura dei muscoli, artrite
Patologie renali e urinarie		aumento dei livelli di creatinina nel sangue	insufficienza renale acuta (ad esempio, a causa di nefrite interstiziale)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione*	reazione nel sito di infusione (dolore, arrossamento)	astenia	febbre	dolore (compreso dolore alla schiena, al torace, agli arti)
Patologie del sistema endocrino			sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

1 Reazioni anafilattiche e anafilatoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose del medicinale.

2 Reazioni delle mucose possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose del medicinale.

* In casi estremamente rari, in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio, sono state riportate reazioni avverse gravi, prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei e organi di senso, singolarmente o più sistemi contemporaneamente (inclusi eventi come tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, alterazioni della deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno, alterazioni dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto) (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»); sono stati inoltre riportati ansia, ideazione suicidaria, attacchi di panico, nevralgia e disturbi della concentrazione, come potenziali manifestazioni di effetti avversi prolungati e invalidanti indotti dai fluorochinoloni.

** In pazienti trattati con fluorochinoloni sono stati riportati casi di aneurismi e dissecazioni dell’aorta, a volte complicati da rottura (inclusi casi fatali), nonché rigurgito/insufficienza di una qualsiasi delle valvole cardiache (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Altri effetti indesiderati associati all’assunzione di fluorochinoloni:

• attacchi di porfiria in pazienti con porfiria nota.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di notevole importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, nell’imballaggio originale, al riparo dalla luce. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Il medicinale non deve essere mescolato con soluzioni per infusione e iniezioni che presentano instabilità fisica e chimica a un pH di 3–4 (ad esempio bicarbonato di sodio, penicillina, eparina).

Non mescolare il medicinale con altri medicinali nella stessa soluzione, salvo diversamente indicato nella sezione «Modalità e posologia d’uso».

Confezione

100 ml in un contenitore di polivinilcloruro, 1 contenitore in una pellicola polimerica, confezionato in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore

Azienda figlia «Farmatreyd».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

via Sambirska, 85, città di Drohobych, oblast’ di Leopoli, Ucraina.