Eufillinum-Darnytsia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO EUFILLINUM-DARNYTSIA (Euphyllinum-Darnitsia)

Composizione:

Principio attivo: theophyllina;

1 ml di soluzione contiene 20 mg di theophyllina;

Eccipienti: sodio acetato triidrato, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci per uso sistemico nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Xantine. Teofillina. Codice ATC R03D A04.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Teofillina – agente broncolitico e spasmolitico.

Il meccanismo d'azione broncolitica è determinato dalla capacità della teofillina di bloccare i recettori adenosinici, inibire in modo non selettivo l'enzima fosfodiesterasi e quindi aumentare la concentrazione di AMP ciclico 3’,5’ (cAMP) nei tessuti, inibire il trasporto degli ioni calcio attraverso i canali "lenti" delle membrane cellulari e ridurne l'efflusso dai depositi intracellulari. La teofillina inibisce il rilascio dai mastociti dei mediatori dell'infiammazione, aumenta la clearance mucociliare, stimola la contrazione del diaframma e migliora la funzione dei muscoli respiratori e intercostali.

Produce un marcato effetto broncolitico, determinato dal diretto rilassamento della muscolatura liscia dei bronchi. L'intensità dell'effetto broncospasmolitico dipende dalla concentrazione di teofillina nel siero ematico.

Normalizza la funzione respiratoria, favorisce l'ossigenazione del sangue e riduce la concentrazione di anidride carbonica; stimola il centro respiratorio. Potenzia la ventilazione polmonare in condizioni di ipokaliemia.

Inibisce l'aggregazione piastrinica (inibisce il fattore di attivazione delle piastrine e la prostaglandina E2), aumenta la resistenza degli eritrociti alla deformazione (migliorando le proprietà reologiche del sangue), riduce la formazione di trombi e normalizza la microcircolazione.

Esercita un effetto stimolante sul sistema nervoso centrale (SNC) e sull'attività cardiaca, aumenta la forza e la frequenza delle contrazioni cardiache, incrementa il flusso ematico coronarico e il fabbisogno miocardico di ossigeno. Riduce il tono dei vasi sanguigni (principalmente quelli cerebrali, cutanei e renali). Diminuisce la resistenza vascolare polmonare e la pressione nel circolo polmonare. Aumenta il flusso ematico renale, esercita un moderato effetto diuretico. Dilata le vie biliari extraepatiche.

Gli effetti terapeutici si manifestano entro 5-15 minuti dopo iniezione endovenosa.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità del medicinale è pari all'80-100%. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 60%. Attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno. Viene metabolizzato nel fegato (90%) con il coinvolgimento di diversi enzimi del citocromo P450 (il più importante è CYP1A2). I principali metaboliti del medicinale sono: acido 1,3-dimetilurico e 3-metilxantina. I metaboliti vengono eliminati attraverso i reni. Circa il 7-13% della dose somministrata viene escreta in forma invariata (nei bambini fino al 50%). Nei neonati una parte significativa viene escreta sotto forma di caffeina (a causa dell'immaturità delle vie metaboliche successive). Il tempo di dimezzamento (T1/2) nei pazienti non fumatori è di 6-12 ore; nei fumatori è significativamente più breve, pari a 4-5 ore; nei bambini è di 1-5 ore; nei neonati e nei neonati prematuri è di 10-45 ore. Nei pazienti con cirrosi epatica, insufficienza renale e alcolismo, il T1/2 è prolungato. La clearance totale del medicinale è ridotta nei pazienti affetti da cachessia, in quelli con grave insufficienza respiratoria, epatica e cardiaca, nelle infezioni virali e nei pazienti di età superiore ai 55 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Sindrome broncocostrittiva nell'asma bronchiale, bronchite, enfisema polmonare, alterazioni del centro respiratorio (apnea parossistica notturna), "cuore polmonare".

Controindicazioni.

Ipersensibilità individuale ai componenti del medicinale, nonché ad altri derivati della xantina (caffeina, pentossifillina, teobromina), insufficienza cardiaca acuta, angina pectoris, infarto miocardico acuto, aritmie cardiache acute, insufficienza cardiaca cronica scompensata, tachicardia parossistica, extrasistolia, grave ipertensione ed ipotensione arteriosa, aterosclerosi vascolare diffusa, edema polmonare, ictus emorragico, emorragia retinica, glaucoma, emorragia anamnestica, ulcera peptica gastrica e duodenale (in fase di esacerbazione), reflusso gastroesofageo, epilessia, predisposizione convulsiva, ipotiroidismo non controllato, ipertiroidismo, tireotossicosi, grave insufficienza epatica e/o renale, porfiria, sepsi, somministrazione contemporanea con efedrina nei bambini.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Durante il trattamento non si devono assumere bevande alcoliche, grandi quantità di cibo né bevande contenenti metilxantina (caffè, tè, cacao, cioccolato, Coca-Cola e analoghe bevande toniche), farmaci correlati alla teofillina (caffeina, teobromina, pentossifillina), agonisti α- e β-adrenergici (selettivi e non selettivi), glucagone, poiché queste sostanze possono potenziare l'effetto stimolante della teofillina sul SNC.

Farmaci che riducono il clearance della teofillina.

L'effetto della teofillina può essere potenziato in caso di somministrazione concomitante di allopurinolo, aciclovir, carbimazolo, zafirlukast, cimetidina, nizatidina, disulfiram, fenilbutazone, fluvoxamina, fluconazolo, fluorochinoloni (ofloxacina, norfloxacina; in caso di assunzione concomitante di ciprofloxacina la dose di teofillina deve essere ridotta almeno del 60%, e in caso di assunzione concomitante di enoxacina del 30%), furosemide, imipenem, isoprenalina, interferone alfa, oxpentifillina, isoniazide, antagonisti del calcio (verapamil, diltiazem), lincomicina, macrolidi (claritromicina, eritromicina), amiodarone, mexiletina, metotrexato, paracetamolo, pentossifillina, contraccettivi orali, probenecid, propafenone, propranololo, ranitidina, tacrina, tiabendazolo, ticlopidina, viloxazina o vaccino antinfluenzale. Nei pazienti che assumono contemporaneamente teofillina e uno o più di questi farmaci, è necessario monitorare la concentrazione di teofillina nel siero ematico e ridurre la dose, se necessario.

Si deve evitare la combinazione di teofillina e fluvoxamina. In caso di impossibilità a evitare tale combinazione, ai pazienti deve essere somministrata metà della dose di teofillina e deve essere effettuato un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di quest'ultima.

Farmaci che aumentano il clearance della teofillina.

L'effetto della teofillina può essere ridotto in caso di assunzione contemporanea di farmaci antiepilettici (ad esempio fenitoina, carbamazepina, primidone), barbiturici (soprattutto fenobarbital e pentobarbital), aminoglutetimide, idrossido di magnesio, isoprotenerolo, litio, moricizina, rifampicina, ritonavir o sulfipirazone. L'effetto della teofillina può essere inoltre ridotto nei fumatori. Nei pazienti che assumono contemporaneamente teofillina e uno o più di questi farmaci, è necessario monitorare la concentrazione di teofillina nel siero ematico e correggere la dose, se necessario.

La concentrazione plasmatica di teofillina può essere ridotta in caso di somministrazione concomitante di teofillina con preparati vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

L'associazione di teofillina e fenitoina può causare una riduzione dei livelli di quest'ultima.

L'efedrina potenzia l'effetto della teofillina.

La teofillina può potenziare l'effetto degli agonisti dei recettori β-adrenergici, dei diuretici e della reserpina. La teofillina può ridurre l'efficacia dell'adenosina, del carbonato di litio e degli antagonisti dei recettori β-adrenergici.

Si deve evitare la somministrazione concomitante di teofillina e antagonisti dei recettori β-adrenergici, poiché la teofillina può perdere la propria efficacia.

Con particolare cautela si devono utilizzare le combinazioni di teofillina con adenosina, benzodiazepine, alogeno e lomustina. L'anestesia con alogeno può provocare gravi aritmie cardiache nei pazienti che assumono teofillina.

L'assunzione contemporanea di teofillina con ketamina e chinoloni può ridurre la soglia convulsiva; con β-bloccanti può antagonizzarne l'effetto broncodilatatore; con doxapram può provocare stimolazione del SNC.

Durante il trattamento con teofillina o altre xantine può insorgere ipokaliemia, specialmente in caso di terapia combinata con agonisti dei recettori β-adrenergici, diuretici tiazidici, furosemide, corticosteroidi e in caso di ipossiemia. Ciò riguarda in particolare i pazienti ricoverati con asma grave; pertanto si raccomanda di controllare periodicamente il livello di potassio nel siero ematico.

Esistono evidenze contrastanti riguardo al potenziamento degli effetti della teofillina in caso di infezioni influenzali.

Caratteristiche d'uso.

Prima dell'infusione, la soluzione deve essere riscaldata alla temperatura corporea.

Applicare con cautela in caso di malattie cardiovascolari, epatiche, infezioni virali, ipertermia prolungata, ipertrofia prostatica anamnestica (a causa del rischio di ritenzione urinaria), grave ipossia, diabete mellito, glaucoma e nei pazienti di età superiore ai 60 anni.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela solo in caso di reale necessità in presenza di angina instabile, malattie cardiache in cui possa manifestarsi tachiaritmia, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, alterazioni della funzionalità renale ed epatica, ipertiroidismo, porfiria acuta, alcolismo cronico e malattie polmonari. Nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica dello stomaco e del duodeno il medicinale deve essere prescritto con cautela. Nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive si deve evitare l'uso della teofillina e ricorrere a un trattamento alternativo. La teofillina deve essere somministrata con cautela e sotto stretta supervisione medica in caso di marcato aterosclerosi vascolare e sepsi. Particolare attenzione richiede l'uso del medicinale nei pazienti affetti da insonnia.

Il fumo di tabacco e l'assunzione di alcol possono aumentare il clearance della teofillina, riducendone così l'effetto terapeutico e richiedendo l'uso di dosi più elevate.

Durante il trattamento con teofillina è necessario effettuare un attento monitoraggio e ridurre la dose nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca, aritmia cardiaca, ipertensione arteriosa, altre malattie cardiovascolari, alcolismo cronico, alterazioni della funzionalità epatica (soprattutto in caso di cirrosi), ipossiemia (bassa concentrazione di ossigeno nel sangue), ipertiroidismo o stati febbrili acuti in pazienti affetti da polmonite o infezioni virali (in particolare influenza), poiché il clearance della teofillina può ridursi. È inoltre necessario monitorare i livelli plasmatici di teofillina.

La febbre, indipendentemente dalla causa, può ridurre la velocità di eliminazione della teofillina.

Durante il trattamento con teofillina è necessaria particolare cautela in caso di asma grave. In tali situazioni si raccomanda di monitorare il livello di potassio nel siero.

In caso di necessità di somministrare aminofillina a pazienti già in trattamento con teofillina, è necessario monitorare la concentrazione plasmatica di teofillina.

La teofillina può alterare alcuni parametri di laboratorio: aumentare la quantità di acidi grassi e il livello di catecolammine nelle urine.

In caso di comparsa di reazioni avverse, è necessario monitorare il livello di teofillina nel sangue.

Informazioni importanti sulle sostanze eccipienti.

Questo medicinale contiene sodio; pertanto, in caso di pazienti sottoposti a una dieta con contenuto controllato di sodio, si deve prestare cautela durante l'uso del medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza. Se necessario l'uso del medicinale, si deve interrompere l’allattamento al seno.

Fertilità.

Non esistono dati clinici sulla fertilità nell'uomo. I dati preclinici sulla teofillina indicano un effetto sfavorevole sulla fertilità sia maschile che femminile.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari.

Considerando che nei pazienti sensibili l'uso del medicinale può causare effetti indesiderati (come vertigini e altri), durante il trattamento si deve astenersi dalla guida di veicoli a motore e da qualsiasi attività che richieda concentrazione.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa. La dose deve essere scelta individualmente, tenendo conto della possibile diversa velocità di eliminazione.

Se il paziente assume medicinali contenenti teofillina per via orale, la dose di teofillina per somministrazione parenterale deve essere ridotta.

Durante la somministrazione del medicinale il paziente deve trovarsi in posizione supina; il medico deve controllare la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca, la frequenza respiratoria e le condizioni generali del paziente.

La soluzione deve essere preparata immediatamente prima dell’uso: per somministrazione endovenosa in bolo, la dose singola del medicinale deve essere diluita in 10–20 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9 %; per somministrazione endovenosa in fleboclisi, la dose singola del medicinale deve essere preliminarmente diluita in 100–150 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9 %.

La somministrazione endovenosa in bolo deve essere effettuata lentamente (per non meno di 5 minuti), quella in fleboclisi con velocità di 30–50 gocce al minuto.

Nel calcolare la dose del medicinale durante la somministrazione, fare riferimento alla teofillina in milligrammi, considerando che 1 ml del medicinale contiene 20 mg di teofillina.

Adulti: somministrare per via endovenosa in bolo in dose giornaliera di 10 mg/kg di peso corporeo (in media 600–800 mg di teofillina), suddivisa in 3 somministrazioni. Nei pazienti cachettici e in soggetti con peso corporeo inizialmente basso, la dose giornaliera deve essere ridotta a 400–500 mg; in tal caso, alla prima somministrazione non devono essere somministrati più di 200–250 mg.

In caso di accelerazione del battito cardiaco, vertigini o nausea, ridurre la velocità di somministrazione oppure passare alla somministrazione in fleboclisi.

Dosi massime negli adulti: per via endovenosa: singola – 250 mg, giornaliera – 500 mg.

Bambini di età pari o superiore a 14 anni: somministrare per via endovenosa in fleboclisi in dose di 2–3 mg/kg di peso corporeo. La dose giornaliera massima nei bambini di età pari o superiore a 14 anni è di 3 mg/kg di peso corporeo.

Dosi massime nei bambini: per via endovenosa: singola – 3 mg/kg di peso corporeo.

Dosi giornaliere massime che possono essere utilizzate senza monitoraggio della concentrazione di teofillina nel plasma: bambini di età compresa tra 3 e 9 anni – 24 mg/kg di peso corporeo; 9–12 anni – 20 mg/kg di peso corporeo; 12–16 anni – 18 mg/kg di peso corporeo; pazienti di età pari o superiore a 16 anni – 13 mg/kg di peso corporeo (oppure 900 mg). Tuttavia, la determinazione del livello di teofillina nel plasma dopo 4–8 ore dalla somministrazione e almeno 3 giorni dopo ogni modifica della dose aiuta a valutare con maggiore precisione la necessità della dose specifica, poiché esistono notevoli differenze individuali nel grado di eliminazione nei singoli pazienti.

La tabella riportata di seguito può essere utilizzata per determinare la corretta posologia.

Per i pazienti anziani con malattie cardiovascolari, la dose giornaliera raccomandata del medicinale è di 8 mg/kg di peso corporeo. L'effetto terapeutico massimo inizia a manifestarsi dal 3° al 4° giorno dall'inizio del trattamento.

Nei pazienti in cui i sintomi persistono durante la notte o durante il giorno, indipendentemente da altre terapie in corso, oppure nei pazienti che non hanno ricevuto teofillina, il trattamento può essere integrato con l'applicazione della dose giornaliera raccomandata, singola, al mattino o alla sera.

In caso di somministrazione di dosi elevate durante il trattamento, è necessario monitorare le concentrazioni di teofillina nel plasma sanguigno (la concentrazione terapeutica si trova nell'intervallo 10–15 µg/ml).

La durata del trattamento dipende dalla gravità e dall'andamento della malattia, nonché dalla sensibilità al medicinale, e varia da alcuni giorni fino a 2 settimane (ma non oltre 14 giorni).

Non utilizzare nei pazienti con grave insufficienza renale e/o epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Bambini

Il medicinale non deve essere utilizzato per somministrazione endovenosa nei bambini di età inferiore ai 3 anni.

Nei bambini di età pari o superiore a 3 anni, il medicinale può essere utilizzato in caso di necessità vitale, ma per un periodo non superiore a 14 giorni.

Sovradosaggio

In caso di somministrazione endovenosa rapida, possono verificarsi convulsioni, aritmie, grave ipotensione, angina pectoris.

Il sovradosaggio si verifica quando la concentrazione di teofillina nel plasma sanguigno supera i 20 mg/ml (110 µmol/l).

Sintomi. Sintomi gravi possono manifestarsi entro 12 ore dal sovradosaggio con forme farmaceutiche a rilascio prolungato.

Apparato digerente: nausea, vomito (spesso in forma grave), dolore epigastrico, diarrea, ematemesi, pancreatite.

Sistema nervoso centrale: delirio, eccitazione, ansia, demenza, psicosi tossica, tremore, riflessi tendinei accentuati e convulsioni, ipertonia muscolare. Nei casi molto gravi può svilupparsi coma.

Sistema cardiovascolare: tachicardia sinusale, ritmo ectopico, tachicardia sopraventricolare e ventricolare, ipertensione/ ipotensione arteriosa, brusco calo della pressione arteriosa.

Alterazioni metaboliche: acidosi metabolica, ipokaliemia (può svilupparsi rapidamente e in forma grave a causa del passaggio del potassio dal plasma alle cellule), ipofosfatemia, ipercalcemia, iperuricemia, ipomagnesemia, iperglicemia, rabdomiolisi.

Altri: alcalosi respiratoria, iperventilazione, insufficienza renale acuta, disidratazione o peggioramento di altre manifestazioni di reazioni avverse.

Trattamento. Dipende dall'intensità dei sintomi e comprende la sospensione del medicinale, correzione dell'emodinamica, stimolazione dell'eliminazione della teofillina dall'organismo (diuresi forzata, emosorbimento, plasmosorbimento, emodialisi, dialisi peritoneale), somministrazione di farmaci sintomatici, ossigenoterapia, ventilazione meccanica. Monitoraggio del livello di teofillina nel siero fino alla normalizzazione dei valori, monitoraggio degli esami ECG e della funzionalità renale.

Per garantire efficacia e sicurezza, la concentrazione sierica del medicinale deve essere mantenuta nell'intervallo 10–15 mg/kg; in assenza della possibilità di determinare la concentrazione di teofillina nel sangue, la dose giornaliera non deve superare i 10 mg/kg.

È necessario prevenire l'insorgenza di ipokaliemia. In caso di ipokaliemia, è necessaria una terapia urgente con infusione endovenosa di soluzione di cloruro di potassio, con monitoraggio dei livelli di potassio e magnesio nel plasma sanguigno.

L'uso di elevate quantità di potassio può provocare iperkaliemia durante la fase di recupero. Se il livello di potassio nel plasma è basso, è necessario misurare quanto prima la concentrazione di magnesio nel plasma sanguigno.

Per controllare il vomito, devono essere utilizzati antiemetici come metoclopramide o ondansetron.

Per il trattamento delle convulsioni, deve essere somministrato diazepam per via endovenosa. L'uso di barbiturici non è raccomandato. Nelle aritmie ventricolari, si deve evitare l'uso di farmaci antiaritmici con effetto proconvulsivante, come la lidocaina, a causa del rischio di peggioramento delle convulsioni.

Nei pazienti senza asma bronchiale, in caso di marcata tachicardia, può essere considerato l'uso di β-bloccanti non selettivi.

In caso di tachicardia con adeguata gittata cardiaca, è preferibile non trattare.

In caso di sovradosaggio potenzialmente letale e alterazioni del ritmo cardiaco in pazienti non asmatici, deve essere somministrato propranololo (1 mg negli adulti e 0,02 mg/kg di peso corporeo nei bambini). Questa dose può essere ripetuta ogni 5–10 minuti fino alla normalizzazione del ritmo cardiaco o fino al raggiungimento della dose massima di 0,1 mg/kg di peso corporeo. Il propranololo può causare un grave broncospasmo nei pazienti con asma, pertanto in questi casi deve essere utilizzato verapamil.

Il trattamento successivo dipende dal grado di sovradosaggio e dall'andamento dell'intossicazione, nonché dai sintomi presenti.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati si verificano di solito a concentrazioni plasmatiche di teofillina > 20 µg/ml.

Apparato gastrointestinale: stimolazione della secrezione acida del succo gastrico, dolore gastrico, riduzione dell'appetito, diarrea, atonia intestinale, reflusso gastroesofageo, pirosi, peggioramento dell'ulcera peptica, nausea, vomito.

Apparato renale e urinario: aumento della diuresi (a causa dell'aumento della filtrazione glomerulare); nei pazienti anziani – difficoltà nella minzione (a causa del rilassamento del detrusore).

Metabolismo e disturbi nutrizionali: acidosi metabolica, ipokaliemia, ipercalcemia, iperuricemia, iperglicemia, alterazioni dell'equilibrio acido-base del sangue, rabdomiolisi.

Sistema nervoso: eccitazione, ansia, irrequietezza, agitazione, disturbi del sonno, insonnia (soprattutto nei bambini), cefalea, vertigini, tremore, irritabilità, crampi, allucinazioni, delirio, crisi epilettiformi, confusione/ perdita di coscienza, stato presincopale.

Sistema cardiovascolare: palpitazioni, cardiatalgia, aritmie, tachicardia, extrasistolia, abbassamento della pressione arteriosa, insufficienza cardiaca, aumento della frequenza degli attacchi di angina, collasso (in caso di somministrazione endovenosa rapida), shock.

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, comprese angioedema, reazioni anafilattiche e anafilattoidi, shock anafilattico, broncospasmo.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, dermatite esfoliativa, prurito, eritema, edema, orticaria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: aumento della temperatura corporea, brividi, iperemia facciale, sensazione di calore, sudorazione eccessiva, debolezza, dispnea, reazioni nel sito di somministrazione (indurimento, iperemia, dolore).

Parametri di laboratorio: durante il trattamento con teofillina possono verificarsi alterazioni dell'equilibrio acido-base, squilibrio elettrolitico e aumento dei livelli ematici di creatinina.

Nella maggior parte dei casi, gli effetti indesiderati si riducono riducendo il dosaggio del medicinale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è un processo importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non utilizzare nella stessa siringa con altri medicinali iniettabili, eccetto la soluzione di sodio cloruro 0,9%, a causa di incompatibilità farmaceutica. Il medicinale non deve essere utilizzato con soluzioni di glucosio, fruttosio e levulosio.

È necessario considerare il pH delle soluzioni utilizzate insieme all'eufillina: il medicinale è farmaceuticamente incompatibile con soluzioni acide.

Confezionamento.

5 ml in una fiala; 5 fiale in una confezione blister; 2 confezioni blister in una scatola.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PrAT «Farmaceutica Darnytsia».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiльska, 13.