Estesia®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ESTESIA®

Composizione:

Principio attivo: dinalbuphine sebacate;

1 ml di soluzione contiene 75 mg di dinalbuphine sebacate;

Eccipienti: benzilbenzoato, olio di sesamo.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione oleosa limpida di colore giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Analgesici. Oppioidi. Derivati della morfinana. Codice ATC N02AF.

Proprietà farmacologiche

Dinalbufene sebacate appartiene ai prodotti di albufene. La forma farmaceutica è una soluzione oleosa sterile adatta per somministrazione intramuscolare. Dinalbufene sebacate contiene due molecole di albufene legate mediante un etere sebacico, che viene rapidamente idrolizzato ad albufene per mezzo di esterasi. Albufene è il componente attivo.

Albufene è un analgesico potente, il cui effetto analgesico è equivalente a quello della morfina quando si confrontano dosi analoghe in milligrammi. Gli studi sui recettori mostrano che l'albufene si lega ai recettori mu, kappa e delta, ma non ai recettori sigma. È principalmente un agonista dei recettori kappa e un antagonista parziale dei recettori mu.

Farmacodinamica

La farmacodinamica di dinalbufene sebacate differisce da quella dell'albufene. L'albufene può causare un grado di depressione respiratoria paragonabile a quello di dosi equivalenti di morfina. Tuttavia, in assenza di altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale (SNC) e che deprimono la respirazione, il medicinale non aumenta ulteriormente il livello di depressione respiratoria entro il range delle dosi terapeutiche.

L'albufene possiede una potente attività di antagonista degli oppioidi in dosi uguali o inferiori alla sua dose analgesica. Quando somministrato dopo o contemporaneamente ad analgesici oppioidi – agonisti dei recettori mu (ad esempio morfina, ossimorfone, fentanil), l'albufene può parzialmente ridurre o bloccare la depressione respiratoria indotta dagli oppioidi. L'albufene può indurre sintomi di astinenza in pazienti con dipendenza da oppioidi; pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che hanno ricevuto regolarmente analgesici oppioidi, agonisti dei recettori mu.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione intramuscolare, il medicinale viene assorbito lentamente e in modo prolungato, con successiva rapida trasformazione in albufene. La concentrazione massima (Cmax) viene raggiunta in 64,0 ± 9,3 ore. La Cmax media è di 15,4 ± 6,4 ng/ml.

Una singola iniezione della soluzione oleosa garantisce livelli plasmatici stabili di albufene per diversi giorni. I risultati degli studi clinici indicano che il medicinale può efficacemente controllare il dolore e mantenere un effetto analgesico stabile fino a 7 giorni dopo una singola iniezione.

Metabolismo

Non appena il dinalbufene sebacate raggiunge la circolazione sistemica, viene rapidamente ed estensivamente idrolizzato dall’esterasi al principio attivo – albufene. Studi sulla biotrasformazione in vitro hanno dimostrato che oltre il 90% del profarmaco albufene sebacate viene convertito in albufene nel sangue intero entro 30 minuti.

L'albufene viene metabolizzato dai citocromi P450 e dagli enzimi di Fase II UGTs (UDP-glucuronosiltransferasi), con produzione di coniugati glucuronidi come metaboliti.

Distribuzione

Fino al 90% di dinalbufene sebacate è legato alle proteine plasmatiche. Il volume medio di distribuzione di dinalbufene sebacate è di circa 10628 ± 4403 litri dopo una dose di 150 mg.

Dinalbufene sebacate e albufene penetrano nei globuli rossi, ma non in misura maggiore rispetto al plasma.

Eliminazione

L'albufene viene eliminato principalmente attraverso i reni.

Il tempo di dimezzamento di eliminazione è di 83,2 ± 46,4 ore. Il clearance medio di albufene è di 100 ± 11 l/ora.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Sindrome dolorosa di intensità moderata o severa nel periodo postoperatorio.

Controindicazioni.

È vietato l’uso endovenoso.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con:

• depressione respiratoria;
• asma bronchiale acuto o grave in assenza di adeguata sorveglianza o di attrezzature per la rianimazione;
• ostruzione intestinale presente o sospetta, compresa l'ostruzione intestinale paralitica;
• ipersensibilità nota al nalbufene, all'olio di sesamo o al benzil benzoato.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il dinabufene sebacato viene rapidamente convertito in sostanza attiva – nalbufene – grazie alle carbossilesterasi, una volta entrato in circolo dopo somministrazione intramuscolare. Pertanto, le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche cliniche del dinabufene sebacato sono simili a quelle del nalbufene.

Depressori del SNC

Non sono stati condotti studi sull’uso concomitante di dinabufene sebacato con farmaci per anestesia generale.

Sebbene il nalbufene possieda attività di antagonista degli oppioidi, esistono dati che indicano che in pazienti senza dipendenza da oppioidi non manifesta antagonismo verso un analgesico oppioide somministrato immediatamente prima, contemporaneamente o immediatamente dopo l’iniezione di nalbufene. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente al medicinale un analgesico oppioide, anestetici generali, fenotiazine o altri tranquillanti, sedativi, ipnotici o altri depressori del SNC (incluso l’alcol), può manifestarsi un effetto additivo e aumentare il rischio di depressione respiratoria. Se prevista una terapia combinata, la dose di uno o di entrambi i farmaci deve essere ridotta. La combinazione con derivati della fenotiazina e con penicilline può accentuare nausea e vomito.

Nello studio di fase III con dinabufene sebacato, a tutti i soggetti è stato somministrato prima dell’intervento l’anestetico locale bupivacaina (99%). Nel 94% dei casi bupivacaina è stata associata all’anestetico locale lidocaina, mentre nel 2% dei casi è stato utilizzato midazolam. Per quanto riguarda gli effetti avversi generali, l’uso concomitante di anestetici locali come bupivacaina, lidocaina, propofol e midazolam in combinazione con dinabufene sebacato negli studi di fase III non ha determinato effetti avversi clinicamente significativi.

Oppioidi

Non sono stati condotti studi sull’uso concomitante di dinabufene sebacato con oppiacei. Poiché il dinabufene sebacato è un profarmaco del nalbufene, l’uso concomitante con oppioidi sarà accompagnato da interazioni simili a quelle caratteristiche del nalbufene.

Nel caso di uso combinato di dinabufene sebacato con nalbufene, la dose di nalbufene non deve superare i 80 mg al giorno, ovvero 20 mg ogni 6 ore.

Anestesia generale

Non sono stati condotti studi sull’uso concomitante di dinabufene sebacato con farmaci per anestesia generale, inclusi anestetici inalatori e anestetici per somministrazione endovenosa come oppioidi e benzodiazepine. Poiché il dinabufene sebacato è un profarmaco del nalbufene, le interazioni con anestetici generali potrebbero essere simili a quelle del nalbufene. Esistono dati che indicano l’assenza di problemi di sicurezza clinicamente significativi con l’uso concomitante di dinabufene sebacato e anestetici in dosi abituali.

Inibitori o induttori del citocromo P450 3A4

L’uso concomitante di dinabufene sebacato con inibitori del sistema citocromo P450 3A4 o la sospensione di induttori del P450 3A4 può causare un sovradosaggio con esito letale.

Farmaci serotoninergici

L’uso concomitante di oppioidi con altri medicinali che agiscono sul sistema neurotrasmettitoriale serotoninergico, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori selettivi del reuptake di serotonina e noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici (TCA), triptani, antagonisti dei recettori 5-HT3 che agiscono sul sistema neurotrasmettitoriale della serotonina (ad esempio mirtazapina, trazodone, tramadolo), alcuni miorilassanti (ciclobenzaprina, metaxalone) e inibitori della monoamino ossidasi (MAO) (prescritti per disturbi psichici, nonché altri come linezolid e blu di metilene endovenoso), può causare la sindrome serotoninergica.

Se l’uso concomitante di tali farmaci è giustificato, è necessario un monitoraggio costante del paziente, specialmente all’inizio della terapia, a causa del rischio di sviluppare sindrome serotoninergica.

Miorilassanti

Il nalbufene può potenziare il blocco neuromuscolare indotto dai miorilassanti e aumentare il grado di depressione respiratoria. È necessario monitorare il paziente per segni di depressione respiratoria e, se necessario, ridurre la dose del miorilassante.

Diuretici

Gli oppioidi possono ridurre l’efficacia dei diuretici inducendo il rilascio di ormone antidiuretico.

È necessario monitorare il paziente per segni di riduzione della diuresi e/o effetti sulla pressione arteriosa e, se necessario, aumentare la dose del diuretico.

Farmaci anticolinergici

L’assunzione concomitante di farmaci anticolinergici aumenta il rischio di ritenzione urinaria e/o di sviluppare stitichezza grave, che può portare a malattia intestinale paralitica.

Nel caso di uso concomitante di dinabufene sebacato con farmaci anticolinergici, è necessario monitorare il paziente per segni di ritenzione urinaria o riduzione della motilità gastrica.

Inibitori delle MAO

L’interazione tra inibitori delle MAO (ad esempio fenelzina, tranilcipromina, linezolid) e oppioidi può manifestarsi sia come sindrome serotoninergica sia come tossicità da oppioide (ad esempio depressione respiratoria, coma).

L’uso del medicinale Estesia® non è raccomandato nei pazienti che assumono inibitori delle MAO, né nei 14 giorni successivi all’interruzione di tale trattamento. In caso di necessità di un uso urgente di oppioidi, è necessario monitorare attentamente la pressione arteriosa, i sintomi a carico del SNC e la funzione respiratoria.

Caratteristiche d'uso.

Trauma cranico e aumento della pressione intracranica

L'effetto probabile di soppressione respiratoria e la proprietà degli analgesici potenti di aumentare la pressione del liquido cerebrospinale (a causa della vasodilatazione conseguente alla ritenzione di CO2) possono essere significativamente amplificati dalla presenza di trauma cranico, lesioni intracraniche o preesistente aumento della pressione intracranica. Inoltre, gli analgesici forti possono indurre effetti che mascherano la quadro clinico nei pazienti con trauma cranico. Pertanto, il dinabufene sebacato deve essere utilizzato in tali condizioni solo se il beneficio supera il possibile rischio, e deve essere somministrato con particolare cautela.

Alterazioni della funzionalità renale ed epatica

Poiché il dinabufene sebacato viene metabolizzato nel fegato ed eliminato dai reni, il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

Soppressione respiratoria potenzialmente letale

Con l'uso di oppioidi, anche nel rispetto delle raccomandazioni appropriate, sono stati riportati casi di soppressione respiratoria grave, potenzialmente letale o letale. L'assenza di trattamento della soppressione respiratoria può portare ad arresto respiratorio e morte. Il trattamento della soppressione respiratoria può includere un'attenta sorveglianza, misure di supporto e l'uso di antagonisti degli oppioidi, a seconda delle condizioni del paziente. L'accumulo di anidride carbonica (CO2) durante la soppressione respiratoria da oppioidi può aggravare l'effetto sedativo degli oppioidi.

Anche se la soppressione respiratoria grave, potenzialmente letale o letale può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con il medicinale Estesia®, il rischio è maggiore all'inizio della terapia e dopo un aumento della dose del farmaco. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di soppressione respiratoria, specialmente nelle prime 24-72 ore dopo l'inizio della terapia.

La transizione dei pazienti al medicinale Estesia® da un altro oppioide può portare a un sovradosaggio con esito letale.

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa l'apnea centrale del sonno (ACS) e l'ipossiemia legata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di ACS in modo dose-dipendente. Nei pazienti con ACS, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di oppioide.

Inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450 3A4

Il medicinale Estesia® viene metabolizzato attraverso il sistema del citocromo P450 3A4; pertanto, i medicinali che inibiscono o inducono questo sistema enzimatico possono alterare la clearance del dinabufene sebacato.

Si deve prestare cautela nei pazienti che hanno interrotto l'uso di un induttore del sistema del citocromo P450 3A4 o che assumono inibitori moderati o forti del CYP3A4, a causa del rischio di aumento della concentrazione plasmatica del dinabufene sebacato. Tali pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio attento per segni di soppressione respiratoria e sedazione.

Il rischio di bassa concentrazione plasmatica di dinabufene sebacato è possibile nei pazienti che assumono contemporaneamente il medicinale Estesia® con induttori del CYP3A4 o in caso di interruzione dell'uso di un inibitore moderato o forte del CYP3A4. In alcuni pazienti può sorgere la necessità di analgesici aggiuntivi o alternativi.

Terapia concomitante con benzodiazepine e altri farmaci depressivi del SNC

Effetti forti di sedazione, soppressione respiratoria, coma e morte possono verificarsi con l'uso concomitante del medicinale Estesia® con benzodiazepine o altri farmaci depressivi del SNC (ad esempio, sedativi/ipnotici non benzodiazepinici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici, antipsicotici, altri oppioidi, alcol). Tale terapia concomitante deve essere usata con cautela nei pazienti per i quali non sono disponibili alternative terapeutiche.

Studi osservazionali hanno dimostrato che l'assunzione contemporanea di analgesici oppioidi con benzodiazepine aumenta il rischio di morte rispetto all'uso di analgesici oppioidi soli. A causa delle simili proprietà farmacologiche, si prevede un rischio analogo con l'uso concomitante di altri farmaci depressivi del SNC con analgesici oppioidi.

Se necessario prescrivere benzodiazepine o altri farmaci depressivi del SNC contemporaneamente a un analgesico oppioide, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile. Nei pazienti già in trattamento con un analgesico oppioide, si deve iniziare con una dose iniziale più bassa di benzodiazepina o di altro farmaco depressivo del SNC rispetto alle dosi utilizzate senza terapia con oppioidi, titolando gradualmente in base alle condizioni del paziente. È necessario osservare attentamente i pazienti per segni e sintomi di soppressione respiratoria e sedazione.

Quando si utilizza il medicinale Estesia® concomitantemente con benzodiazepine o altri farmaci depressivi del SNC (incluso l'alcol e sostanze stupefacenti), è necessario informare sia i pazienti che i caregiver sui rischi di soppressione respiratoria e sedazione.

Ai pazienti non si raccomanda di guidare veicoli o lavorare con macchinari finché non si conoscono gli effetti della terapia concomitante con benzodiazepine o altri farmaci depressivi del SNC con dinabufene sebacato. È necessario valutare i pazienti per il rischio di abuso di sostanze psicoattive, inclusi gli oppioidi, e avvertirli del rischio di sovradosaggio e morte legato all'uso di farmaci depressivi del SNC, inclusi alcol e sostanze stupefacenti.

Soppressione respiratoria potenzialmente letale in pazienti con malattia polmonare cronica, anziani, cachettici o debilitati

L'uso del medicinale Estesia® in pazienti con asma bronchiale acuto o grave in assenza di adeguata sorveglianza o di attrezzature di rianimazione è controindicato.

Pazienti con malattia polmonare cronica

I pazienti con marcata malattia polmonare ostruttiva cronica o con cuore polmonare, nonché con ridotta riserva respiratoria, ipossia, ipercapnia o preesistente soppressione respiratoria, hanno un rischio aumentato di soppressione respiratoria, inclusa l'apnea, anche alle dosi raccomandate di dinabufene sebacato.

Anziani, cachettici o debilitati

La soppressione respiratoria potenzialmente letale si verifica più frequentemente in pazienti anziani, cachettici o debilitati, poiché in questi soggetti si osservano alterazioni dei parametri farmacocinetici o del clearance rispetto ai pazienti più giovani e più sani. È necessario monitorare attentamente tali pazienti, specialmente durante il trattamento con il medicinale Estesia®, e in caso di somministrazione contemporanea di altri medicinali che deprimono la respirazione. Come alternativa, si possono utilizzare analgesici non oppioidi.

Insufficienza surrenalica

Sono stati riportati casi di insufficienza surrenalica con l'uso di oppioidi, più frequentemente dopo un uso superiore a 1 mese. L'insufficienza surrenalica può manifestarsi con sintomi e segni non specifici, inclusi nausea, vomito, anoressia, affaticamento, debolezza, vertigini e bassa pressione arteriosa. In caso di sospetto di insufficienza surrenalica, la diagnosi deve essere stabilita il più rapidamente possibile. Nell'insufficienza surrenalica diagnosticata è necessario il trattamento con dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi. È necessario interrompere l'uso di oppioidi fino al ripristino della funzionalità surrenale. È possibile l'uso di altri oppioidi, poiché in alcuni casi non è stato riportato ricorso dell'insufficienza surrenalica.

Grave ipotensione arteriosa

La nalbufina può causare grave ipotensione arteriosa, inclusa l'ipotensione ortostatica e svenimento, in pazienti ambulatoriali. Nei pazienti in cui il mantenimento della pressione arteriosa è compromesso da riduzione del volume ematico o da somministrazione concomitante di farmaci depressivi del SNC (ad esempio, fenotiazine o anestetici), il rischio di grave ipotensione arteriosa è aumentato. È necessario osservare i pazienti per segni di ipotensione arteriosa dopo l'inizio e la titolazione del dinabufene sebacato. Nei pazienti con shock circolatorio, la nalbufina può causare vasodilatazione, che contribuisce alla riduzione della gittata cardiaca e della pressione arteriosa. È necessario evitare l'uso del medicinale Estesia® in pazienti con shock circolatorio.

Uso in pazienti con malattie gastrointestinali

Il medicinale Estesia® è controindicato nei pazienti con ostruzione intestinale nota o sospetta, inclusa l'ostruzione intestinale paralitica.

Nell'uso del dinabufene sebacato in pazienti sottoposti a intervento chirurgico per patologia epatobiliare, si deve considerare l'alto rischio di sviluppo di spasmo dello sfintere di Oddi.

Gli oppioidi possono causare aumento dell'amilasi sierica. È necessario monitorare i pazienti con disturbi epatobiliari, inclusa pancreatite acuta, per peggioramento dei sintomi della malattia.

Aumentato rischio di convulsioni in pazienti con epilessia

La nalbufina può aumentare la frequenza delle convulsioni in pazienti con epilessia e aumentare il rischio di convulsioni in altre situazioni cliniche correlate all'epilessia. È necessario monitorare i pazienti con anamnesi di epilessia per il controllo delle convulsioni durante il trattamento con il medicinale Estesia®.

Dipendenza, abuso e uso improprio

La nalbufina è un analgesico sintetico, agonista-antagonista dei recettori oppioidi. L'uso di nalbufina come oppioide espone il paziente al rischio di dipendenza, abuso e uso improprio.

La dipendenza può svilupparsi con l'uso del farmaco sia alle dosi raccomandate che in caso di abuso o uso improprio.

Per ogni paziente è necessario valutare il rischio di dipendenza da oppioidi, abuso o uso improprio. Il rischio aumenta in presenza di anamnesi personale o familiare di abuso di sostanze psicoattive (incluso abuso di medicinali, alcol o dipendenza) e in pazienti con disturbi psichici (ad esempio, depressione grave). La presenza di questi fattori di rischio non deve impedire un adeguato trattamento del dolore in ogni singolo paziente.

Gli oppioidi usati da pazienti con dipendenza da sostanze possono essere utilizzati a scopo criminale. È necessario considerare questi rischi nella prescrizione del medicinale Estesia®. Per ridurre tali rischi, il farmaco deve essere prescritto alla dose efficace più bassa.

Astinenza (sindrome da astinenza)

L'uso di dinabufene sebacato, un agonista-antagonista misto dei recettori oppioidi, in pazienti che assumono agonisti dei recettori oppioidi, può ridurre l'effetto analgesico e/o accelerare i sintomi di astinenza. È necessario evitare l'uso concomitante del medicinale Estesia® con agonisti dei recettori oppioidi.

Uso nella popolazione geriatrica

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

L'olio di sesamo può raramente causare reazioni allergiche gravi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

È stato riportato bradicardia fetale grave con l'uso di nalbufina durante il parto. Sebbene negli studi di tossicità riproduttiva non siano stati ottenuti dati su effetti tossici sullo sviluppo dell'embrione/feto, questo farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo in caso di necessità evidente, quando il beneficio potenziale supera il rischio per il feto.

Uso durante il parto

Il passaggio placentare della nalbufina è elevato, rapido e variabile, con rapporto madre-feto compreso tra 1:0,37 e 1:6. Gli effetti indesiderati nel feto e nel neonato, le cui madri hanno ricevuto nalbufina durante il parto, includono bradicardia fetale, soppressione respiratoria nel neonato, apnea, cianosi e ipotonia, che possono essere pericolosi per la vita. L'amministrazione di naloxone alla madre durante il parto in alcuni casi ha normalizzato questi effetti. Sono stati riportati bradicardia fetale grave e prolungata e lesioni neurologiche correlate alla bradicardia fetale. È stato anche riportato un ritmo cardiaco fetale di tipo sinusoidale associato all'uso di nalbufina. Il medicinale Estesia® deve essere usato durante il parto solo se strettamente necessario e solo quando il beneficio potenziale supera il rischio per il neonato. È necessario monitorare i neonati per soppressione respiratoria, apnea, bradicardia e aritmie.

Gravidanza

L'uso prolungato di analgesici oppioidi durante la gravidanza può causare sindrome da astinenza nei neonati, che può essere pericolosa per la vita. È quindi necessario un attento monitoraggio del neonato. Se alle donne in gravidanza è necessario un trattamento prolungato con oppioidi, informare la paziente sul rischio di sviluppo della sindrome da astinenza da oppioidi nel neonato e assicurarsi che venga fornito un trattamento adeguato.

Effetti teratogeni. I risultati degli studi sugli animali non hanno evidenziato prove di tossicità per lo sviluppo, inclusa teratogenicità, o danni al feto. Non ci sono dati sufficienti sulla sicurezza dell'uso del medicinale in donne in gravidanza. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto in casi particolari in cui il beneficio per la madre supera il possibile rischio per il feto.

Effetti non teratogeni. L'amministrazione sottocutanea di nalbufina a femmine e maschi di ratto prima dell'accoppiamento, durante tutta la gravidanza e l'allattamento o a femmine gravide durante l'ultima terza parte della gestazione e per tutto il periodo di allattamento, a dosi circa 4 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo, ha ridotto il peso corporeo e la sopravvivenza dei neonati.

Periodo di allattamento

La nalbufina passa nel latte materno, ma in quantità ridotte (meno dell'1% della dose somministrata), con effetto clinicamente irrilevante. Si deve usare cautela quando si somministra dinabufene sebacato a una donna che allatta.

Fertilità

Cancerogenesi. Negli studi a lungo termine sulla cancerogenesi condotti su ratti (24 mesi) e topi (19 mesi), non sono state osservate evidenze di aumento dell'insorgenza di tumori legato all'amministrazione orale di nalbufina a dosi fino a 200 mg/kg (1180 mg/m²) e 200 mg/kg (600 mg/m²) al giorno, rispettivamente.

Genotossicità. Il dinabufene sebacato non ha mostrato attività genotossica nel test in vivo delle micronuclei nel sangue periferico del topo.

La nalbufina non ha mostrato attività mutagena nel test di Ames con quattro ceppi batterici, nei test HGPRT delle ovaie del criceto cinese o nel test dello scambio di cromatidi sorelle. Tuttavia, la nalbufina ha indotto un aumento della frequenza di mutazioni nel test della linfoma del topo. Non è stata osservata attività clastogenica nel test delle micronuclei nei topi o nel test di citogenicità del midollo osseo nei ratti.

Alterazioni della fertilità. Negli studi di tossicità riproduttiva su ratti, la nalbufina non ha influenzato la fertilità alle dosi sottocutanee fino a 56 mg/kg/giorno o 330 mg/m²/giorno.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale Estesia**®** può compromettere le capacità mentali o fisiche necessarie per attività potenzialmente pericolose, come la guida di autoveicoli o il controllo di macchinari pericolosi.

Durante il periodo di trattamento, si deve astenersi dalla guida di autoveicoli e dal lavoro con altri macchinari.

È necessario monitorare i pazienti fino al completo recupero delle loro condizioni dopo l'uso di dinabufene sebacato, che può influenzare la guida di autoveicoli o il lavoro con altri macchinari potenzialmente pericolosi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Dosaggio

Il medicinale deve essere somministrato solo per via intramuscolare alla dose di 150 mg in dose singola. Non è necessario aggiustare la dose in base al peso corporeo.

Estesia® è un medicinale a rilascio prolungato; pertanto, si deve tenere presente che sono necessarie da 12 a 24 ore per raggiungere la concentrazione terapeutica. Se necessario, il dinolbufene sebacato può essere somministrato circa 24 ore prima dell'intervento chirurgico programmato, al fine di alleviare il dolore postoperatorio.

Estesia® non deve essere somministrato ai pazienti che necessitano di un immediato sollievo dal dolore.

Estesia® è un medicinale con dose fissa, destinato esclusivamente all'uso singolo. La sicurezza ed efficacia dell'uso di dosi ripetute non sono state stabilite.

Non sono stati condotti studi sulla somministrazione concomitante di dinolbufene sebacato con altri analgesici, ad eccezione del chetorolac.

Il medicinale Estesia® è vietato per somministrazione endovenosa.

Si raccomanda di somministrare per via intramuscolare lentamente, poiché la soluzione è viscosa e oleosa. Per prevenire la fuoriuscita della soluzione, si raccomanda di applicare una leggera pressione sul sito di iniezione; non massaggiare il sito di iniezione.

Popolazione pediatrica

La sicurezza ed efficacia del dinolbufene sebacato nei bambini non sono state stabilite; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici con dinolbufene sebacato non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Il medicinale è fornito in flaconi monodose da 2 ml, il che previene il rischio di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, i sintomi possono includere: depressione respiratoria, ipotensione arteriosa, insufficienza circolatoria, approfondimento del coma, convulsioni, rabdomiolisi con conseguente insufficienza renale.

Nel trattamento del sovradosaggio si possono adottare le seguenti misure:

• nei pazienti coscienti, nella fase iniziale – somministrazione orale di carbone attivo;
• terapia di supporto (ossigeno, somministrazione endovenosa di soluzioni di rimpiazzo, agenti per aumentare la pressione arteriosa);
• somministrazione endovenosa di naloxone o nalmefeene (antidoti specifici).

Effetti indesiderati.

Durante gli studi clinici, gli effetti indesiderati più frequenti osservati sono stati: infiammazione nel sito di iniezione, aumento della temperatura corporea, cefalea, capogiri, nausea, vomito e sonnolenza.

Le reazioni nel sito di iniezione si risolvevano generalmente spontaneamente entro l’8° giorno.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: nasofaringite, tosse, depressione respiratoria, riduzione del volume corrente respiratorio, dispnea, crisi asmatiche.

Apparato gastrointestinale: secchezza orale, disagio addominale, spasmi e dolore addominale, disturbi della motilità gastrointestinale, inclusi gonfiore addominale, coliche, meteorismo, stitichezza, diarrea, dispepsia, gusto amaro, megacolon tossico, fecaloma, ostruzione intestinale, sindrome dell’intestino irritabile, nausea, vomito, riduzione dell’appetito.

Fegato e vie biliari: alterazioni degli indici funzionali epatici, spasmo delle vie biliari.

Apparato renale e urinario: cistite non infettiva, disuria, ritenzione urinaria.

Sistema nervoso: capogiri, debolezza generale, cefalea, ipoestesia, disturbi del sonno, sonnolenza, diplopia, eccitazione, pianto facile, ostilità, incubi notturni, acufeni, parestesie, sensazione di irrealtà, convulsioni, rigidità muscolare, tremore, contrazioni muscolari involontarie, aumento della pressione intracranica.

Psichiatrici: ansia, insonnia, irrequietezza, reazioni nevrotiche, depressione, confusione mentale, disforia, alterazioni del linguaggio, cambiamento dell’umore, allucinazioni, euforia.

Apparato cardiocircolatorio: riduzione della pressione arteriosa e sistolica, aumento della pressione, tachicardia, palpitazioni.

Pelle e tessuto sottocutaneo: iperidrosi, eruzioni cutanee, prurito, orticaria, sensazione di calore; itterizia delle sclere e colorazione gialla della pelle.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: brividi, affaticamento, sensazione di freddo, edema nel sito di iniezione, aumento della temperatura corporea.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è un’importante procedura che permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del prodotto. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. Non mescolare nello stesso siringa con altre soluzioni iniettabili.

Confezione.

2 ml in flacone; 1 flacone con ago per iniezione intramuscolare in confezione blister; 1 confezione blister in astuccio.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sìnthu Plant di UBI Pharma Inc. / Hsinchu Plant of UBI Pharma Inc.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

n. 45, Guangfu N. Rd., Hukou Township, Hsinchu County 303036, Taiwan, R.O.C.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

PJSC «Farmaceutica Darnytsia».

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiльska, 13.