Esmiron®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO ESMIRON® (ESMERON®)

Composizione:

Principio attivo: bromuro di rocuronio;

1 ml di soluzione contiene 10 mg di bromuro di rocuronio;

Eccipienti: acetato di sodio, cloruro di sodio, acido acetico glaciale, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: soluzione acquosa limpida, da incolore a leggermente brunastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Miorilassanti con meccanismo d'azione periferico.

Codice ATC M03AC09.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Esmiron® (bromuro di rocuronio) è un miorilassante non depolarizzante ad azione rapida e di durata intermedia, che presenta tutti gli effetti farmacologici caratteristici di questa classe di farmaci (di tipo curariforme). Blocca i recettori colinergici nicotinici della placca motrice del nervo motorio nel muscolo scheletrico. Gli antagonisti di questo effetto sono gli inibitori della colinesterasi, come neostigmina, edrofonio e piridostigmina.

Effetti farmacodinamici

L'ED90 (dose di bromuro di rocuronio necessaria per inibire il 90% della risposta contrattile del muscolo del dito pollice alla stimolazione del nervo ulnare) nell’anestesia endovenosa è di circa 0,3 mg/kg. Il valore ED95 nei neonati è inferiore rispetto agli adulti e ai bambini (0,25, 0,35 e 0,4 mg/kg rispettivamente).

La durata clinica d’azione (tempo necessario per il recupero spontaneo della capacità contrattile dei muscoli scheletrici fino al 25% del valore basale) con una dose di bromuro di rocuronio di 0,6 mg/kg di peso corporeo è di 30–40 minuti. La durata totale (tempo necessario per il recupero spontaneo della capacità contrattile dei muscoli scheletrici fino al 90% del valore basale) è di 50 minuti. Il tempo medio di recupero spontaneo della capacità contrattile dal 25% al 75% del valore basale (indice di recupero), dopo una dose bolus di 0,6 mg/kg di peso corporeo, è di 14 minuti.

Con l’uso del farmaco a dosi più basse – 0,3–0,45 mg/kg di peso corporeo (1–1½ × ED90) – l’insorgenza dell’effetto è più tardiva e la durata d’azione più breve. Con dosi elevate – 2 mg/kg di peso corporeo – la durata clinica d’azione è di 110 minuti.

Intubazione nell’ambito dell’anestesia standard

Entro 60 secondi dall’amministrazione endovenosa di bromuro di rocuronio alla dose di 0,6 mg/kg (2×ED90 nell’anestesia bilanciata) si ottengono condizioni adeguate per l’intubazione in quasi tutti i pazienti, e in circa l’80% di essi le condizioni sono considerate eccellenti. Il rilassamento muscolare completo, sufficiente per qualsiasi intervento chirurgico, si raggiunge entro 2 minuti. Dopo somministrazione della soluzione alla dose di 0,45 mg/kg, le condizioni accettabili per l’intubazione si realizzano dopo 90 secondi.

Induzione rapida sequenziale

Nell’induzione rapida sequenziale dell’anestesia con propofol o fentanil/tiopentale, condizioni adeguate per l’intubazione si ottengono entro 60 secondi rispettivamente nel 93% e 96% dei pazienti dopo somministrazione di bromuro di rocuronio alla dose di 1,0 mg/kg. In circa il 70% dei pazienti tali condizioni sono considerate eccellenti. La durata clinica d’azione a questa dose si avvicina all’ora, dopo la quale la trasmissione neuromuscolare può essere ripristinata in modo sicuro. Dopo somministrazione della dose di 0,6 mg/kg di bromuro di rocuronio, condizioni adeguate per l’intubazione si ottengono entro 60 secondi rispettivamente nell’81% e 75% dei pazienti sottoposti a induzione rapida sequenziale con propofol o fentanil/tiopentale.

Gruppi specifici di pazienti

Bambini. Il tempo medio di insorgenza del bromuro di rocuronio nei bambini in età precoce e nei bambini che hanno iniziato a camminare, con una dose intubatoria di 0,6 mg/kg, è leggermente più breve rispetto agli adulti. Il confronto tra gruppi pediatrici ha mostrato che il tempo medio di insorgenza nei neonati e negli adolescenti (1 min) è leggermente più lungo rispetto a quello nei bambini in età precoce, nei neonati e nei bambini che hanno iniziato a camminare (0,4, 0,6 e 0,8 min rispettivamente). Nei bambini, la durata del rilassamento e il periodo di recupero della trasmissione neuromuscolare sono più brevi rispetto ai bambini in età precoce e agli adulti. Studi comparativi nei gruppi pediatrici hanno mostrato che il tempo medio per il recupero di T3 era più lungo nei neonati e nei bambini in età precoce (56,7 e 60,7 min rispettivamente) rispetto ai bambini che hanno iniziato a camminare, ai bambini in età più avanzata e agli adolescenti (45,4, 37,6 e 42,9 min rispettivamente).

Pazienti anziani e pazienti con malattie epatiche e/o delle vie biliari e/o con insufficienza renale.

La durata d’azione del bromuro di rocuronio con dosi di mantenimento di 0,15 mg/kg può essere leggermente maggiore quando si utilizza anestesia con enflurano o isoflurano in pazienti anziani o con malattie epatiche e/o renali (circa 20 minuti), rispetto ai pazienti senza alterazioni della funzione degli organi escretori, nell’anestesia endovenosa (circa 13 minuti). Con somministrazioni ripetute di dosi di mantenimento nel range raccomandato, non si osserva un effetto cumulativo (aumento progressivo della durata d’azione).

Terapia intensiva

Nell’unità di terapia intensiva, dopo infusione continua, il tempo di recupero del rapporto tra le risposte alla stimolazione tetanica a quattro impulsi (TOF) fino a 0,7 dipende dal grado di blocco al termine dell’infusione. Dopo un’infusione continua per 20 ore o più, il tempo medio (intervallo) tra il ritorno di T2 in risposta alla stimolazione TOF e il recupero del rapporto TOF a 0,7 è di circa 1,5 (1-5) ore nei pazienti senza insufficienza multiorgano e di 4 (1-25) ore nei pazienti con insufficienza multiorgano.

Chirurgia cardiaca

Nei pazienti sottoposti a interventi cardiaci, i cambiamenti cardiovascolari più comuni osservati durante il blocco massimo dopo somministrazione di 0,6-0,9 mg/kg di Esmiron® sono un lieve aumento della frequenza cardiaca fino al 9% e un aumento della pressione arteriosa media fino al 16% rispetto ai valori basali, clinicamente non rilevanti.

Reversibilità del rilassamento muscolare

L’amministrazione di sugammadex o di inibitori della colinesterasi (neostigmina, piridostigmina o edrofonio) neutralizza l’effetto del rocuronio. Il sugammadex può essere somministrato per ottenere una reversibilità standard (con 1-2 risposte post-tetaniche prima della ricomparsa di T2) o una reversibilità immediata (3 minuti dopo la somministrazione di bromuro di rocuronio). Gli inibitori della colinesterasi possono essere somministrati alla ricomparsa di T2 o ai primi segni di recupero clinico.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa di una dose bolus singola di bromuro di rocuronio, la sua concentrazione nel plasma sanguigno diminuisce secondo tre fasi esponenziali. In adulti sani, il tempo medio (intervallo di confidenza al 95%) di emivita è di 73 (66-80) minuti, il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 203 (193-214) ml/kg di peso corporeo e il clearance plasmatico è di 3,7 (3,5-3,9) ml/kg/min.

Pazienti anziani e pazienti con malattie epatiche e/o delle vie biliari e/o con insufficienza renale

Negli studi controllati si è osservato che il clearance plasmatico nei pazienti anziani e nei pazienti con alterazione della funzione renale è rallentato, sebbene nelle maggior parte degli studi le differenze osservate non raggiungessero significatività statistica. Il tempo di emivita nei pazienti con malattie epatiche aumenta mediamente di 30 minuti, mentre il clearance diminuisce di 1 ml/kg/min (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Bambini

La farmacocinetica del bromuro di rocuronio nei bambini (n=146) in funzione dell’età (0-17 anni) è stata studiata mediante analisi di popolazione dei dati farmacocinetici combinati di due studi clinici con anestesia da sevoflurano (induzione) e isoflurano/ossido di azoto (mantenimento dell’anestesia). Tutti i parametri farmacocinetici erano proporzionali linearmente al peso corporeo, come confermato da un clearance simile (l/ora/kg). Il volume di distribuzione (l/kg) e il tempo di emivita (ore) diminuiscono con l’età (anni).

I parametri farmacocinetici (PFC) nei pazienti pediatrici tipici per fasce d’età sono riassunti di seguito:

PFC previsti (media deviazione standard [DS]) del bromuro di rocuronio in pazienti pediatrici tipici durante l’uso di sevoflurano e ossido di azoto (induzione) e isoflurano/ossido di azoto (mantenimento dell’anestesia)

FCP	Intervallo di età dei pazienti
	Neonati (0-27 giorni)	Lattanti (28 giorni - 2 mesi)	Bambini in età precoce (3-23 mesi)	Bambini in età avanzata (2-11 anni)	Adolescenti (12-17 anni)
CL (l/kg/h)	0,31 (0,07)	0,30 (0,08)	0,33 (0,10)	0,35 (0,09)	0,29 (0,14)
Volume di distribuzione (l/kg)	0,42 (0,06)	0,31 (0,03)	0,23 (0,03)	0,18 (0,02)	0,18 (0,01)
t ½ β (h)	1,1 (0,2)	0,9 (0,3)	0,8 (0,2)	0,7 (0,2)	0,8 (0,3)

Terapia intensiva

Quando somministrato come infusione continua per facilitare la ventilazione meccanica per un periodo di 20 ore o più, la semivita media e il volume di distribuzione apparente medio a stato stazionario aumentano. Negli studi clinici controllati è stata osservata una marcata variabilità individuale dei parametri, correlata all'eziologia e al grado di gravità dell'insufficienza multiorgano e alle caratteristiche individuali del paziente. In pazienti con insufficienza multiorgano, la semivita media (± DS) era di 21,5 (± 3,3) ore, il volume di distribuzione apparente a stato stazionario era di 1,5 (± 0,8) l/kg e il clearance plasmatico era di 2,1 (± 0,8) ml/kg/min (vedere il paragrafo «Modalità e posologia di somministrazione»).

Il rocuronio viene eliminato attraverso l'urina e la bile. L'eliminazione urinaria raggiunge il 40% entro 12-24 ore. Dopo iniezione di rocuronio bromuro marcato con isotopo radioattivo, l'eliminazione media risultava del 47% attraverso l'urina e del 43% attraverso le feci entro 9 giorni. Circa il 50% del farmaco viene eliminato in forma invariata. I metaboliti non sono stati rilevati nel plasma sanguigno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Esmiron® è indicato negli adulti e nei bambini (da neonati ad adolescenti, da 0 a <18 anni) come trattamento aggiuntivo durante l'anestesia generale per facilitare l'intubazione endotracheale in corso di induzione anestetica sequenziale standard e per garantire il rilassamento dei muscoli scheletrici durante gli interventi chirurgici. Negli adulti, Esmiron® è indicato anche per facilitare l'intubazione endotracheale in corso di induzione anestetica rapida sequenziale e come trattamento aggiuntivo per la ventilazione meccanica nei reparti di terapia intensiva.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al rocuronio, ai bromuri o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Farmaci che influenzano l'intensità e/o la durata dell'azione dei miorilassanti non depolarizzanti:

Potenziamento dell'effetto

• Gli anestetici volatili alogenati potenziano il blocco neuromuscolare indotto da Esmiron®. Questo effetto diventa evidente solo dopo la somministrazione di dosi di mantenimento (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il recupero della conduzione neuromuscolare mediante inibitori della colinesterasi può risultare rallentato.
• Dopo intubazione effettuata con succinilcolina (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
• L'uso prolungato concomitante di corticosteroidi ed Esmiron® nei reparti di terapia intensiva può portare ad un aumento della durata del blocco neuromuscolare o a miopatia (vedere le sezioni «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Farmaci di altre classi:

• antibiotici: aminoglicosidi, lincosamidi e antibiotici polipeptidici, antibiotici della serie degli acilammino-penicillini;
• diuretici, chinidina e il suo isomero chinina, sali di magnesio, bloccanti dei canali del calcio, sali di litio, anestetici locali (lidocaina per via endovenosa, bupivacaina per via epidurale) e somministrazione urgente di fenitoina o β-bloccanti.

Sono stati riportati casi di recurarizzazione dopo somministrazione postoperatoria di aminoglicosidi, lincosamidi, antibiotici polipeptidici e acilammino-penicillini, chinidina, chinina e sali di magnesio.

Diminuzione dell'effetto

• pregressa somministrazione prolungata di fenitoina o carbamazepina;

• inibitori delle proteasi (gabexato, ulinastatina);

• neostigmina, edrofonio, piridostigmina.

Modificazione dell'effetto

• la somministrazione concomitante di altri miorilassanti non depolarizzanti con Esmiron® può determinare un effetto di potenziamento o di riduzione del blocco neuromuscolare, a seconda della sequenza di somministrazione e del miorilassante utilizzato;
• la succinilcolina, se somministrata dopo Esmiron®, può potenziare o ridurre il blocco neuromuscolare indotto da Esmiron®.

Influenza di Esmiron® su altri medicinali

La combinazione di Esmiron® con lidocaina può determinare un inizio d'azione più rapido della lidocaina.

Nei bambini.

Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni. Le interazioni e le particolarità d'uso sopra riportate (vedere le sezioni corrispondenti) relative ai pazienti adulti devono essere tenute in considerazione anche quando si utilizza il bromuro di rocuronio nei bambini.

Compatibilità quando miscelato con altri medicinali.

È stato dimostrato che Esmiron® è compatibile alle concentrazioni nominali di 0,5 mg/ml e 2 mg/ml con soluzione fisiologica allo 0,9%, soluzione glucosata al 5% per infusione endovenosa, soluzione glucosata al 5% in soluzione fisiologica allo 0,9% per infusione endovenosa, acqua sterile per preparazioni iniettabili, soluzione di Ringer lattato e Haemaccel. La somministrazione deve essere iniziata immediatamente dopo la miscelazione e deve protrarsi per un massimo di 24 ore. Il soluto non utilizzato deve essere smaltito.

Caratteristiche di impiego.

Esmiron® deve essere somministrato esclusivamente da un anestesista esperto nell’uso di farmaci che bloccano la trasmissione neuromuscolare; al momento della somministrazione del farmaco devono essere prontamente disponibili le attrezzature per la ventilazione controllata, l’erogazione di ossigeno e l’intubazione endotracheale.

Appropriata gestione e monitoraggio

Poiché Esmiron® induce paralisi dei muscoli respiratori, ai pazienti ai quali viene somministrato questo farmaco deve essere garantita la ventilazione artificiale fino al ripristino adeguato della respirazione spontanea. Come per tutti i miorilassanti, è importante prevedere possibili difficoltà di intubazione, specialmente quando il farmaco viene utilizzato come parte di una tecnica di induzione sequenziale rapida. In caso di difficoltà di intubazione che determinino la necessità clinica di un immediato ripristino della trasmissione neuromuscolare dopo blocco indotto da rocuronio, si dovrà prendere in considerazione l’uso di un agente antagonista. Prima che il paziente lasci la sala operatoria dopo l’anestesia, è necessario accertarsi che respiri in modo autonomo, profondo e regolare.

Curarizzazione residua

Come con altri miorilassanti, sono stati riportati casi di curarizzazione residua anche dopo somministrazione di Esmiron®. Per prevenire complicazioni legate alla curarizzazione residua, si raccomanda di effettuare l’estubazione solo dopo il ripristino della trasmissione neuromuscolare nel paziente. Nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) il rischio di blocco neuromuscolare residuo è aumentato. Devono essere considerati anche altri fattori che possono causare curarizzazione residua dopo l’estubazione nel periodo postoperatorio (ad esempio interazioni farmacologiche o condizioni cliniche del paziente). Se l’uso di un miorilassante non fa parte della pratica clinica standard, si dovrà prendere in considerazione la possibilità di utilizzare un agente antagonista (ad esempio sugammadex o un inibitore della colinesterasi), specialmente nei casi in cui è più probabile l’insorgenza di curarizzazione residua.

Anafilassi

Reazioni anafilattiche possono verificarsi dopo la somministrazione di miorilassanti. Per prevenire tali reazioni, è sempre necessario adottare misure precauzionali. In particolare, in caso di precedenti episodi di reazioni anafilattiche a qualsiasi miorilassante, devono essere adottate misure precauzionali specifiche, poiché sono state riportate reazioni allergiche crociate ai miorilassanti.

Il rocuronio può aumentare la frequenza cardiaca.

Uso prolungato nei reparti di terapia intensiva

In generale, dopo un uso prolungato di miorilassanti in pazienti ricoverati in terapia intensiva, è stata osservata una paralisi prolungata e/o debolezza muscolare scheletrica. Per prevenire un possibile prolungamento del blocco neuromuscolare e/o un sovradosaggio, si raccomanda fortemente di monitorare la trasmissione neuromuscolare per tutta la durata del trattamento con miorilassanti e di garantire un adeguato trattamento analgesico e sedativo ai pazienti. Inoltre, i miorilassanti devono essere somministrati in dosi attentamente calibrate in base alla risposta individuale del paziente, da parte di un medico esperto o sotto la sua supervisione, e utilizzando un’appropriata metodica di monitoraggio neuromuscolare.

Sono state regolarmente riportate miopatie dopo somministrazione prolungata di miorilassanti non depolarizzanti in combinazione con terapia a base di corticosteroidi nei reparti di terapia intensiva. Pertanto, nei pazienti che ricevono miorilassanti e corticosteroidi, la durata del trattamento con il miorilassante deve essere mantenuta il più breve possibile.

Uso con succinilcolina

Se per l’intubazione viene utilizzata la succinilcolina, la somministrazione di Esmiron® deve essere posticipata fino al ripristino clinico del paziente dopo il blocco neuromuscolare indotto dalla succinilcolina.

Poiché il bromuro di rocuronio viene sempre utilizzato in associazione con altri farmaci e a causa del rischio di sviluppare ipertermia maligna durante l’anestesia, anche in assenza di fattori scatenanti noti, i medici devono conoscere i sintomi precoci, la diagnosi e il trattamento dell’ipertermia maligna prima di iniziare l’anestesia. Studi sugli animali hanno dimostrato che il bromuro di rocuronio non è un fattore scatenante dell’ipertermia maligna. Sono stati riportati casi rari di ipertermia maligna durante il periodo di sorveglianza post-marketing dopo somministrazione di Esmiron®; tuttavia, un rapporto di causalità non è stato dimostrato.

Rischio di morte per errore medicamentoso

La somministrazione di Esmiron® provoca paralisi che può portare ad arresto respiratorio e morte, soprattutto nei pazienti ai quali il farmaco non è stato prescritto. È necessario assicurarsi della corretta identificazione del farmaco prescritto ed evitare confusione con altre soluzioni iniettabili disponibili nei reparti di terapia intensiva e in altri contesti clinici. Se il farmaco viene somministrato da un altro operatore sanitario, è necessario verificare che la dose da somministrare sia chiaramente indicata e confermata.

Fattori che possono influenzare la farmacocinetica e/o la farmacodinamica di Esmiron®

Malattie epatiche e/o delle vie biliari e insufficienza renale

Poiché il bromuro di rocuronio viene eliminato con l’urina e la bile, deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie epatiche e/o delle vie biliari clinicamente significative e/o con insufficienza renale. In questi pazienti è stata osservata una prolungata durata d’azione del bromuro di rocuronio alle dosi di 0,6 mg/kg di peso corporeo.

Aumento del tempo di circolazione

Condizioni associate ad un aumento del tempo di circolazione, come malattie cardiovascolari, età avanzata e edema, che determinano un aumento del volume di distribuzione, possono ritardare l’insorgenza dell’effetto del farmaco. La durata d’azione può essere inoltre prolungata a causa di una ridotta clearance plasmatica.

Malattie del sistema neuromuscolare

Come per altri miorilassanti, Esmiron® deve essere usato con grande cautela nei pazienti con malattie del sistema neuromuscolare o nei pazienti che hanno avuto la poliomielite, poiché la risposta ai miorilassanti in questi casi può essere notevolmente alterata. L’entità e la direzione di tali modifiche possono variare notevolmente. Nei pazienti con grave miastenia o sindrome miastenica (sindrome di Eaton-Lambert), piccole dosi di Esmiron® possono indurre un marcato blocco neuromuscolare; pertanto, la dose di Esmiron® deve essere titolata in base alla risposta individuale del paziente.

Ipotermia

Durante interventi chirurgici eseguiti in condizioni di ipotermia, l’effetto bloccante di Esmiron® sul sistema neuromuscolare è potenziato e la durata d’azione è prolungata.

Obesità

Come per altri miorilassanti, Esmiron® può avere un effetto più prolungato e il ripristino spontaneo della trasmissione neuromuscolare può essere più lungo nei pazienti obesi, quando la dose è calcolata in base al peso corporeo reale.

Ustioni

Nei pazienti ustionati può svilupparsi resistenza ai miorilassanti non depolarizzanti. Si raccomanda di titolare la dose in base alla risposta del paziente.

Condizioni che possono potenziare l’effetto di Esmiron®

Ipopotassiemia (ad esempio dopo vomito prolungato, diarrea o trattamento con diuretici), ipermagnesiemia, ipocalcemia (dopo trasfusioni massive di sangue), ipoproteinemia, disidratazione, acidosi, ipercapnia, cachessia.

Per questo motivo, prima di iniziare il trattamento con Esmiron®, ove possibile, devono essere corretti gravi squilibri idroelettrolitici, alterazioni del pH ematico o stati di disidratazione.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati clinici sull’effetto del farmaco durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti dannosi del farmaco sulla gravidanza, lo sviluppo dell’embrione/feto, il parto o lo sviluppo postnatale. Esmiron® deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza.

Parto cesareo. Per il parto cesareo, Esmiron® può essere utilizzato come parte di una tecnica di induzione sequenziale rapida dell’anestesia, se non si prevedono complicazioni nell’intubazione e se è stata somministrata una dose adeguata di anestetico, oppure dopo intubazione con somministrazione di succinilcolina.

La somministrazione di Esmiron® alla dose di 0,6 mg/kg si è dimostrata sicura nelle pazienti sottoposte a parto cesareo. Esmiron® non ha influenzato il punteggio di Apgar né il tono muscolare e l’adattamento cardiorespiratorio del feto. L’analisi del sangue del cordone ombelicale ha dimostrato che solo una quantità trascurabile di bromuro di rocuronio attraversa la barriera placentaria, senza causare effetti collaterali clinicamente rilevanti nei neonati.

Nota 1. Dosi di 1,0 mg/kg sono state studiate durante l’induzione sequenziale rapida dell’anestesia in altri gruppi di pazienti, ma non in quelle sottoposte a parto cesareo. Pertanto, solo la dose di 0,6 mg/kg è raccomandata per questo gruppo di pazienti.

Nota 2. Il ripristino della trasmissione neuromuscolare dopo somministrazione di miorilassanti può essere rallentato o inadeguato nelle pazienti che hanno ricevuto sali di magnesio per il trattamento della tossicosi gravidica, poiché i sali di magnesio potenziano il blocco neuromuscolare. Per queste pazienti, la dose di Esmiron® deve essere ridotta e titolata in base alla risposta muscolare.

Allattamento

Non è noto se Esmiron® sia escreto nel latte materno. Studi sugli animali hanno dimostrato livelli trascurabili del farmaco nel latte. Esmiron può essere utilizzato durante l’allattamento solo se, secondo il giudizio del medico, il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il neonato. Dopo la somministrazione di una dose singola, si raccomanda di astenersi dall’allattamento per cinque emivite di eliminazione del rocuronio, ovvero per circa 6 ore.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli a motore o nell’uso di macchinari.

Poiché Esmiron® viene utilizzato come coadiuvante nell’anestesia generale, si devono osservare le normali precauzioni dopo anestesia generale nei pazienti ambulatoriali.

Modalità e dosi di somministrazione.

Esmiron®, come tutti gli altri miorilassanti, deve essere somministrato solo da medici esperti nell’uso di farmaci analoghi oppure sotto il controllo di tali specialisti. Il farmaco va utilizzato esclusivamente in ambiente ospedaliero. Esmiron® viene somministrato per via endovenosa, sia come dose singola (bolo) sia come infusione continua.

La dose di Esmiron®, come per tutti gli altri miorilassanti, deve essere determinata individualmente per ogni paziente. Nella scelta della dose occorre tenere in considerazione il tipo di anestesia e la durata prevista dell’intervento chirurgico, il tipo di premedicazione e la durata prevista della ventilazione meccanica, eventuali interazioni con altri farmaci somministrati contemporaneamente, nonché le condizioni generali del paziente.

Per valutare l’efficacia del blocco neuromuscolare e il recupero della conduzione neuromuscolare si raccomanda l’utilizzo di un adeguato metodo di monitoraggio neuromuscolare.

I farmaci per anestesia inalatoria potenziano l’effetto bloccante di Esmiron® sulla trasmissione neuromuscolare. Tale potenziamento può diventare clinicamente significativo soltanto quando, durante l’anestesia generale, la concentrazione nei tessuti delle sostanze inalatorie raggiunge un livello sufficiente per determinare tale interazione. Pertanto, durante procedure prolungate (oltre 1 ora) effettuate con anestesia inalatoria, è necessario aggiustare la dose di Esmiron® somministrando le dosi di mantenimento più basse a intervalli più lunghi oppure riducendo al massimo la velocità di infusione.

Pericolo di errori farmacologici: la somministrazione accidentale di miorilassanti può causare gravi effetti indesiderati, inclusi esiti letali. Conservare Esmiron® con tappo e anello di sicurezza intatti e in modo tale da minimizzare il rischio di scelta errata del prodotto (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Per i pazienti adulti, le seguenti raccomandazioni sul regime posologico possono essere utilizzate come schema generale per l’intubazione tracheale, per garantire il rilassamento muscolare durante interventi chirurgici di diversa durata e anche quando il farmaco viene utilizzato in terapia intensiva.

Procedure chirurgiche

Intubazione tracheale

La dose standard di bromuro di rocuronio che consente condizioni adeguate per l’intubazione tracheale entro circa 60 secondi in quasi tutti i pazienti durante anestesia standard è di 0,6 mg/kg di peso corporeo. Per l’induzione sequenziale rapida dell’anestesia, la dose raccomandata di bromuro di rocuronio è di 1 mg/kg di peso corporeo. Quando si utilizza il bromuro di rocuronio alla dose di 0,6 mg/kg di peso corporeo per l’induzione sequenziale rapida dell’anestesia, si raccomanda di effettuare l’intubazione tracheale del paziente 90 secondi dopo la somministrazione di Esmiron®.

Per quanto riguarda l’uso del bromuro di rocuronio durante l’induzione sequenziale rapida dell’anestesia in pazienti sottoposte a taglio cesareo, vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento».

Dosi di mantenimento

La dose di mantenimento raccomandata di bromuro di rocuronio è di 0,15 mg/kg di peso corporeo; in caso di anestesia inalatoria prolungata, tale dose deve essere ridotta a 0,075-0,1 mg/kg di peso corporeo. Le dosi di mantenimento devono essere somministrate nel momento in cui l’ampiezza delle contrazioni muscolari si è ripristinata al 25% del valore basale oppure quando compaiono 2-3 risposte durante il monitoraggio con stimolazione tetanica sequenziale a quattro impulsi (TOF).

Infusione continua

Se Esmiron® viene somministrato mediante infusione continua, si raccomanda di iniziare con una dose di carico di 0,6 mg/kg di peso corporeo. Quando la conduzione neuromuscolare inizia a ripristinarsi, si deve iniziare l’infusione. La velocità di infusione deve essere regolata in modo che la risposta contrattile dei muscoli scheletrici si mantenga al 10% del valore basale oppure in modo da mantenere 1-2 risposte durante il monitoraggio con stimolazione tetanica a quattro impulsi. Negli adulti, durante anestesia generale endovenosa, la velocità di infusione necessaria per mantenere il blocco neuromuscolare a questo livello è di 0,3-0,6 mg/kg/ora, mentre con anestesia inalatoria è di 0,3-0,4 mg/kg/ora. Si raccomanda un monitoraggio continuo della conduzione neuromuscolare, poiché la velocità di infusione necessaria può variare in base al tipo di anestesia e alle caratteristiche individuali del paziente.

Pediatria

Per neonati (0-27 giorni), lattanti (28 giorni-2 mesi), bambini in età precoce (3 mesi-23 mesi), bambini in età scolare (2-11 anni) e adolescenti (12-17 anni), la dose raccomandata per l’intubazione durante anestesia standard e la dose di mantenimento sono le stesse previste per gli adulti.

Tuttavia, la durata d’azione di una dose singola durante l’intubazione sarà più lunga nei neonati e nei lattanti rispetto ai bambini più grandi.

Per la somministrazione continua del farmaco ai bambini (ad eccezione dei bambini di età compresa tra 2 e 11 anni), la velocità di infusione è la stessa prevista per gli adulti. Per i bambini di età compresa tra 2 e 11 anni può essere necessaria una velocità di infusione più elevata. Per i bambini di età compresa tra 2 e 11 anni, si raccomandano velocità di infusione iniziali pari a quelle degli adulti, che dovranno essere aggiustate durante la procedura per mantenere l’ampiezza delle contrazioni muscolari al 10% dell’ampiezza basale oppure per mantenere 1-2 risposte durante il monitoraggio con stimolazione tetanica a quattro impulsi.

L’esperienza con l’uso del bromuro di rocuronio nei bambini durante l’induzione sequenziale rapida è limitata; pertanto, il bromuro di rocuronio non è raccomandato per migliorare le condizioni di intubazione tracheale nei bambini durante l’induzione sequenziale rapida.

Dosaggio nei pazienti anziani e nei pazienti con malattie epatiche e/o delle vie biliari e/o con insufficienza renale.

La dose standard di Esmiron® per l’intubazione nei pazienti anziani (>65 anni), nei pazienti con malattie epatiche e/o delle vie biliari e/o con insufficienza renale durante anestesia standard è di 0,6 mg/kg di peso corporeo. Per questi pazienti, nei quali si prevede una durata d’azione più lunga, si può prendere in considerazione la dose di 0,6 mg/kg per l’induzione sequenziale rapida dell’anestesia. Indipendentemente dalla tecnica anestetica utilizzata, la dose di mantenimento raccomandata per questi pazienti è di 0,075-0,1 mg/kg di bromuro di rocuronio, mentre la velocità di infusione raccomandata è di 0,3-0,4 mg/kg/ora (vedi anche «Infusione continua»).

Dosaggio nei pazienti con sovrappeso e obesità

Nei pazienti con sovrappeso o obesità (il cui peso corporeo supera del 30% o più il peso corporeo standard), le dosi devono essere ridotte in base al peso corporeo standard.

Uso in terapia intensiva

Intubazione tracheale

Per l’intubazione endotracheale, utilizzare le stesse dosi previste per le procedure chirurgiche.

Dosi di mantenimento

Si raccomanda di utilizzare il bromuro di rocuronio con una dose di carico iniziale di 0,6 mg/kg di peso corporeo, seguita immediatamente da infusione continua non appena il grado di contrazioni muscolari si ripristina al 10% del valore basale oppure quando si ottengono 1-2 risposte durante il monitoraggio con stimolazione tetanica a quattro impulsi. Le dosi di bromuro di rocuronio devono sempre essere titolate in base all’efficacia per ciascun paziente. La velocità di infusione iniziale raccomandata per mantenere il blocco neuromuscolare all’80-90% (1-2 risposte durante la stimolazione TOF) negli adulti è di 0,3-0,6 mg/kg/ora durante la prima ora di somministrazione, seguita da una riduzione della velocità di infusione nelle successive 6-12 ore in base alla risposta individuale del paziente. Successivamente, le esigenze individuali di dose rimangono relativamente costanti.

Negli studi clinici controllati è stata osservata una notevole variabilità interindividuale nella velocità oraria di infusione, con un valore medio compreso tra 0,2 e 0,5 mg/kg/ora, in base alla causa e al grado di compromissione d’organo, al trattamento farmacologico concomitante e alle caratteristiche individuali del paziente. Per garantire un controllo ottimale di ciascun paziente, si raccomanda vivamente il monitoraggio della conduzione neuromuscolare. È stato studiato l’uso del farmaco per un periodo di somministrazione fino a 7 giorni.

Pazienti di gruppi particolari

Il farmaco non è raccomandato per la ventilazione meccanica in terapia intensiva nei bambini e nei pazienti anziani, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia per queste categorie di pazienti.

Pediatria.

Esmiron® è utilizzato in pazienti pediatrici: neonati (0-27 giorni), lattanti (28 giorni-2 mesi), bambini in età precoce (3 mesi-23 mesi), bambini in età scolare (2-11 anni) e adolescenti (12-17 anni).

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio e blocco neuromuscolare prolungato, al paziente deve essere garantita ventilazione di supporto e terapia sedativa. In questa situazione esistono due opzioni per il ripristino del blocco neuromuscolare:

(1) Il sugammadex può essere utilizzato per invertire il blocco profondo (in evoluzione) e intenso. La dose di sugammadex dipende dal grado di blocco neuromuscolare.

(2) Dopo l’inizio del recupero spontaneo della respirazione, deve essere somministrato un inibitore della colinesterasi in dosi appropriate (ad esempio neostigmina, edrofonio, piridostigmina). Se la somministrazione dell’inibitore della colinesterasi non elimina l’effetto bloccante di Esmiron®, è necessario continuare la ventilazione meccanica finché non si ripristina la respirazione autonoma. La somministrazione ripetuta dell’inibitore della colinesterasi può essere pericolosa.

Negli studi sugli animali, una grave depressione della funzione cardiovascolare che porta al collasso cardiaco non è stata osservata finché non è stata somministrata una dose cumulativa pari a 750 × ED90 (135 mg di bromuro di rocuronio per kg di peso corporeo).

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più frequentemente osservate in relazione all'uso del medicinale sono state: dolore/reazione nel sito di iniezione, alterazioni dei parametri vitali fondamentali e prolungamento della durata del blocco neuromuscolare. Durante il monitoraggio post-commercializzazione, le reazioni avverse gravi più frequentemente segnalate sono state reazioni anafilattiche e anafilattoidi, nonché i sintomi ad esse associati (vedere anche la tabella seguente).

Classe di sistema organo	Frequenza di comparsa1
	Non comune/raro2 (<1/100, >1/10000)	Molto raro (<1/10000)	Sconosciuto
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, shock anafilattico, shock anafilattoide
Disturbi del sistema nervoso		Paralisi flaccida
Disturbi dell'organo della vista			Midriasi2,3, Pupille fisse2,3
Disturbi del sistema cardiaco	Tachicardia		Sindrome di Coonis
Disturbi del sistema vascolare	Ipotensione	Crollo vascolare e shock, vampate
Disturbi del sistema respiratorio, degli organi del torace e del mediastino		Broncospasmo
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo		Edema angioneurotico, orticaria, eruzione cutanea, eruzione eritematosa
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Debolezza muscolare4, miopatia steroidea4
Disturbi generali e disturbi correlati alla modalità di somministrazione del farmaco	Inefficacia del farmaco, riduzione dell'effetto del farmaco/effetto terapeutico, aumento dell'effetto del farmaco/effetto terapeutico, dolore nel sito di iniezione, reazione nel sito di iniezione	Edema del viso
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Prolungamento del blocco neuromuscolare, ripresa ritardata dall'anestesia	Complicanze anestetiche delle vie respiratorie

1 Frequenza determinata sulla base di segnalazioni di farmacovigilanza post-marketing e dati pubblicati.

2 I dati di farmacovigilanza post-marketing non consentono di calcolare con precisione il numero di casi. Per questo motivo, la frequenza degli eventi è stata suddivisa in 3 categorie anziché in 5.

3 Nel contesto di un potenziale aumento della permeabilità o compromissione dell’integrità della barriera ematoencefalica (BEE).

4 Dopo prolungati interventi di rianimazione.

Reazioni anafilattiche

Sono state segnalate, sebbene molto raramente, gravi reazioni anafilattiche in seguito all’uso di miorilassanti, compreso Esmiron®. Reazioni anafilattiche/anafilattoidi: broncospasmo, alterazioni cardiovascolari (ad esempio ipotensione arteriosa, tachicardia, collasso circolatorio – shock), manifestazioni cutanee e delle mucose (ad esempio edema angioneurotico, orticaria). In alcuni casi tali reazioni sono state letali. Data la possibile gravità di queste reazioni, è sempre necessario prevederne l’insorgenza e adottare adeguate misure preventive.

Rilascio di istamina e reazioni istaminergiche

Poiché l’uso di miorilassanti può indurre il rilascio di istamina sia localmente nel sito di iniezione sia a livello sistemico, durante la somministrazione di questi farmaci è sempre necessario considerare la possibile insorgenza di prurito e reazioni eritematose nel sito di iniezione e/o reazioni sistemiche legate all’istamina (reazioni anafilattoidi).

Negli studi clinici è stato osservato solo un lieve aumento della concentrazione media plasmatica di istamina dopo somministrazione rapida in bolo di bromuro di rocuronio alla dose di 0,3−0,9 mg/kg di peso corporeo.

Prolungamento del blocco neuromuscolare

L’effetto collaterale più comune associato all’uso di miorilassanti non depolarizzanti, come classe, è il prolungamento della durata farmacologica oltre il periodo necessario. Il grado di questo effetto può variare da debolezza muscolo-scheletrica fino a paralisi profonda e prolungata dei muscoli scheletrici, con conseguente insufficienza respiratoria o apnea.

Miopatia

È stata segnalata miopatia dopo l’uso di diversi miorilassanti in combinazione con corticosteroidi in reparti di terapia intensiva.

Reazioni nel sito di iniezione

Durante l’induzione rapida sequenziale dell’anestesia, sono state segnalate sensazioni di dolore in seguito all’iniezione, in particolare quando il paziente è ancora cosciente e, in particolare, quando come farmaco di induzione è stato utilizzato il propofol. Negli studi clinici, il dolore in seguito all’iniezione è stato osservato nel 16% dei pazienti sottoposti a induzione rapida sequenziale dell’anestesia con propofol e in meno dello 0,5% dei pazienti sottoposti a induzione rapida sequenziale dell’anestesia con fentanil e tiopentale.

Bambini

Una meta-analisi di 11 studi clinici condotti su bambini (n=704) ai quali è stato somministrato bromuro di rocuronio (fino a 1 mg/kg) ha identificato la tachicardia come effetto collaterale con una frequenza del 1,4%.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa al medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a 2−8 °C in un luogo inaccessibile ai bambini.

Condizioni particolari di conservazione. Il medicinale può essere conservato fuori dal frigorifero a temperatura non superiore a 30 °C per un massimo di 12 settimane. Dopo essere stato conservato fuori dal frigorifero, Esmiron® non deve essere riposto nuovamente in frigorifero per ulteriore conservazione.

Dopo la diluizione del medicinale con soluzioni per infusione indicate nella sezione «Compatibilità quando miscelato con altri medicinali», la stabilità chimica e fisica per l’uso è stata dimostrata per 72 ore a una temperatura di 30 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere utilizzato immediatamente.

Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, il responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione è il medico che somministra il medicinale. Il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a condizione che la diluizione sia stata effettuata rispettando rigorose norme di asepsi.

Incompatibilità.

È stata dimostrata incompatibilità fisica di Esmiron® con soluzioni contenenti: anfotericina B, amoxicillina, azatioprina, cefazolina, cloxacillina, desametasone, diazepam, enoximone, eritromicina, famotidina, furosemide, idrocortisone sodico succinato, insulina, Intralipid, metohexitale, metilprednisolone, prednisolone sodico succinato, tiopentale, trimetoprim e vancomicina.

Esmiron® non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto con soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio per infusione endovenosa, soluzione glucosata 5% per infusione endovenosa, soluzione glucosata 5% in soluzione fisiologica 0,9% per infusione endovenosa, acqua per preparazioni iniettabili, soluzione di Ringer lattato e Haemaccel.

Se Esmiron® viene somministrato attraverso lo stesso sistema di infusione di altri medicinali, è necessario risciacquare accuratamente il sistema (ad esempio con soluzione fisiologica 0,9% di NaCl) tra la somministrazione della soluzione di Esmiron® e quella di medicinali con cui non è compatibile, nonché quando la compatibilità non è stata stabilita.

Confezione.

5 ml (50 mg) in flaconcino; 10 flaconcini in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica. Su ordinazione speciale da reparto di degenza.

Produttore.

N.V. Organon, Paesi Bassi.

Merck Sharp & Dohme B.V., Paesi Bassi.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

5349 AВ Oss, Kloosterstraat 6, Paesi Bassi (indirizzo legale);

Molensstraat 110, 5342 SS Oss, Paesi Bassi (indirizzo del luogo di esercizio dell’attività).

Vaarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Paesi Bassi.