Esketamina Calcex

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale ESKETAMINA CALCEX (ESKETAMINE KALCEKS)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di esketamina;

1 ml di soluzione (1 fiala) contiene cloridrato di esketamina 5,77 mg (equivalente a 5 mg di esketamina);

5 ml di soluzione (1 fiala) contiene cloridrato di esketamina 28,85 mg (equivalente a 25 mg di esketamina);

1 ml di soluzione (1 fiala) contiene cloridrato di esketamina 28,85 mg (equivalente a 25 mg di esketamina);

2 ml di soluzione (1 fiala) contiene cloridrato di esketamina 57,7 mg (equivalente a 50 mg di esketamina);

10 ml di soluzione (1 fiala) contiene cloridrato di esketamina 288,5 mg (equivalente a 250 mg di esketamina);

Eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico concentrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile e per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione incolore trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico. Anestetici. Agenti per anestesia generale.

Codice ATC N01A X14.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Esketamina è un derivato chirale del cicloesanonitrile che esercita un effetto analgesico e, con l'aumento del dosaggio, anche anestetico. L'esketamina induce quella che viene definita anestesia dissociativa. Interferendo con le vie associative del cervello, l'esketamina provoca uno stato catatetico simile alla perdita di coscienza e all'amnesia.

I componenti del racemato di ketamina comprendono l'esketamina e la (R)-ketamina. L'effetto analgesico è ottenuto principalmente dal blocco, da parte dell'esketamina, dei recettori dell'acido aspartico N-metil-D-aspartato (NMDA). Il potere anestetico-analgesico tra gli isomeri R ed S è approssimativamente di 1:3.

L'esketamina esercita un marcato effetto anestetico locale sul midollo spinale e sui nervi periferici. L'esketamina non provoca depressione della respirazione o della circolazione, interferisce solo in modo lieve con i riflessi protettivi: durante l'anestesia con esketamina, il tono muscolare viene mantenuto o addirittura potenziato e i riflessi protettivi generalmente non sono compromessi. La soglia convulsiva non è ridotta. Con la respirazione spontanea si osserva un aumento della pressione intracranica, che può essere evitato mediante un'adeguata ventilazione polmonare.

Grazie al suo effetto simpaticomimetico, l'esketamina determina un aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, con conseguente aumento del consumo di ossigeno da parte del miocardio e del flusso coronarico. L'esketamina esercita un effetto negativo inotropo e un effetto antiaritmico sul cuore. La resistenza periferica cambia solo leggermente a causa di effetti contrastanti.

Dopo la somministrazione di esketamina può verificarsi una moderata iperventilazione, ma questo fenomeno non ha un impatto significativo sugli scambi gassosi nel sangue.

L'esketamina ha un effetto broncolitico, rendendola adatta all'uso nei pazienti asmatici e durante la ventilazione artificiale in pazienti con stato asmatico.

Farmacocinetica

Le differenze farmacocinetiche tra esketamina e ketamina racemica (±) sono assenti o molto lievi. Pertanto, è possibile fare riferimento all'esperienza farmacocinetica della ketamina racemica (di seguito denominata ketamina). La farmacocinetica della ketamina è lineare.

Assorbimento

La ketamina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione intramuscolare, con una biodisponibilità del 90%.

Distribuzione

Il grado di legame alle proteine plasmatiche è di circa il 50%. La solubilità nei lipidi è elevata.

La ketamina si distribuisce rapidamente nei tessuti ad alta perfusione (ad esempio cuore, polmoni e cervello), quindi nei tessuti muscolari e periferici e infine nel tessuto adiposo. Nell'uomo, dopo un'infusione endovenosa in bolo di 2,5 mg/kg, la fase di distribuzione della ketamina dura circa 45 minuti, con un'emivita di eliminazione compresa tra 10 e 15 minuti, correlata alla durata dell'effetto anestetico (circa 20 minuti). La concentrazione plasmatica di esketamina è di circa 2,6 µg/ml dopo 1 minuto e di 0,9 µg/ml dopo 5 minuti dall'infusione endovenosa in bolo di esketamina a 1 mg/kg. La concentrazione plasmatica massima di esketamina è di circa 0,14 µg/ml dopo 25 minuti dalla somministrazione intramuscolare di esketamina a 0,5 mg/kg.

Biotrasformazione

La ketamina viene metabolizzata nel fegato attraverso demetilazione (mediante il sistema del citocromo P450) nel suo principale metabolita, la norketamina, molto meno potente, e in altri metaboliti inattivi. L'enzima CYP3A4 è l'enzima principale responsabile della demetilazione della ketamina a norketamina nelle microsomi epatici umani; l'interazione con gli enzimi CYP2B6 e CYP2C9 è secondaria. Il metabolismo è rapido e in gran parte completo, con un clearance metabolico compreso tra 1200 e 1500 ml/min.

Eliminazione

L'emivita finale della ketamina varia da 79 minuti (dopo infusione continua) a 186 minuti (dopo somministrazione endovenosa di basse dosi). Il 98% della ketamina e dei suoi metaboliti viene escreto dai reni e il 2% con le feci; solo una piccola quantità è rappresentata dalla sostanza inalterata. Nel complesso, entro le prime 24 ore viene eliminato circa il 95%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Induzione e mantenimento dell’anestesia generale come unico anestetico o in combinazione con un altro anestetico;
• anestesia e analgesia in medicina d’urgenza;
• integrazione alla anestesia regionale o locale.

Controindicazioni.

• Pazienti nei quali l’aumento della pressione arteriosa o intracranica rappresenta un rischio serio.
• Come unico anestetico in pazienti con evidenti alterazioni ischemiche della funzione cardiaca.
• Eclampsia e pre-eclampsia.
• In combinazione con derivati delle xantine ed ergometrina.
• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Associazione sconsigliata:

La soglia convulsiva può ridursi in combinazione con derivati delle xantine (ad esempio, aminofillina, teofillina); pertanto, tali combinazioni devono essere evitate. Il medicinale non deve essere utilizzato in combinazione con ergometrina.

Associazione con cautela:

Simpatomimetici (a effetto diretto o indiretto), ormoni tiroidei e vasopressina possono determinare un aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, da considerare nell’uso contemporaneo con esketamina.

In combinazione con medicinali sedativi, benzodiazepine o antipsicotici si osserva una riduzione degli effetti indesiderati, ma un prolungamento della durata d’azione dell’esketamina.

Barbiturici e oppiacei somministrati contemporaneamente all’esketamina possono prolungare la fase di recupero.

È noto che il diazepam aumenta il periodo di emieliminazione del chetamina racemico e prolunga il suo effetto farmacodinamico. Pertanto, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose anche per l’esketamina.

L’effetto anestetico degli idrocarburi alogenati (ad esempio, alogeno, isoflurano, desflurano, sevoflurano) viene potenziato dall’infusione di esketamina; pertanto, potrebbero essere necessarie dosi minori di idrocarburi alogenati.

L’effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio, pancuronio) e depolarizzanti (ad esempio, succinilcolina) può essere prolungato dall’uso di esketamina.

Il rischio di aritmia cardiaca dopo la somministrazione di adrenalina può aumentare con la somministrazione contemporanea di esketamina e idrocarburi alogenati.

La somministrazione concomitante di esketamina e vasopressina determina un aumento della pressione arteriosa.

Farmaci che inibiscono l’attività del CYP3A4 riducono generalmente il clearance epatico, portando ad un aumento della concentrazione plasmatica dei farmaci substrato del CYP3A4, come l’esketamina. Quando l’esketamina viene somministrata contemporaneamente a farmaci che inibiscono l’enzima CYP3A4, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di esketamina per ottenere l’effetto clinico desiderato.

Farmaci che inducono l’attività del CYP3A4 aumentano generalmente il clearance epatico, portando a una riduzione della concentrazione plasmatica dei farmaci substrato del CYP3A4, come l’esketamina. Quando l’esketamina viene somministrata contemporaneamente a farmaci che inducono l’enzima CYP3A4, potrebbe essere necessario aumentare la dose di esketamina per ottenere l’effetto clinico desiderato.

Caratteristiche nell'uso.

L'esketamina deve essere utilizzata con cautela nelle seguenti situazioni:

• ipovolemia, disidratazione o malattie cardiache, in particolare malattia coronarica (ad esempio scompenso cardiaco congestizio, ischemia miocardica e infarto miocardico), a causa del significativo aumento del consumo di ossigeno da parte del miocardio;
• scompenso cardiaco decompensato e ipertensione non trattata;
• angina instabile o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi;
• ipertensione e tachiaritmia da lieve a moderata;
• aumento della pressione intracranica e lesioni o malattie del sistema nervoso centrale, poiché è stato descritto un aumento della pressione liquorale in relazione all'anestesia con ketamina;
• infezione polmonare o delle vie respiratorie superiori (l'esketamina sensibilizza il riflesso faringeo, potenzialmente causando laringospasmo);
• nei pazienti con aumento della pressione intraoculare (ad esempio con glaucoma), trauma penetrante all'occhio e durante esami oculari o interventi chirurgici in cui la pressione intraoculare non deve aumentare;
• porfiria intermittente acuta (a causa della possibilità di indurre una reazione porfirica);
• pazienti sotto l'effetto cronico o acuto dell'alcol;
• pazienti con disturbi psichici gravi in atto o pregressi;
• ipertiroidismo non adeguatamente trattato;
• situazioni che richiedono un rilassamento miometriale (ad esempio minaccia di rottura uterina, prolasso del cordone ombelicale).

L'esketamina viene metabolizzata nel fegato e per l'interruzione degli effetti clinici è necessario il suo chiarimento epatico. Sono stati riportati test anomali di funzionalità epatica associati all'uso di esketamina, specialmente con un impiego prolungato (>3 giorni) o con abuso di sostanze. Un effetto prolungato può verificarsi in pazienti con cirrosi o altre forme di compromissione epatica. In questi pazienti si deve considerare una riduzione della dose.

Con l'infusione di alte dosi e con iniezione endovenosa rapida può verificarsi depressione respiratoria.

Poiché non è possibile escludere completamente il rischio di aspirazione e depressione respiratoria, devono essere disponibili strumenti per intubazione e ventilazione.

Un monitoraggio continuo della funzione cardiaca durante l'intervento è necessario nei pazienti con ipertensione arteriosa o scompenso cardiaco.

Se l'esketamina viene somministrata a pazienti in stato di shock, devono essere considerati i principi della terapia dello shock (ripristino del volume, ossigenazione). Particolare cautela è richiesta nei casi gravi di shock, quando la pressione arteriosa è difficile da misurare o assente.

Poiché non sempre è possibile prevedere la necessità di anestetici aggiuntivi o miorilassanti, si raccomanda il digiuno per 4-6 ore prima dell'intervento per prevenire l'aspirazione. Poiché i riflessi faringei di solito rimangono attivi, si deve evitare la stimolazione meccanica della faringe, se non si utilizzano miorilassanti con adeguata attenzione.

L'aumento della salivazione deve essere trattato profilatticamente con atropina.

Nei procedimenti diagnostici e terapeutici delle vie respiratorie superiori possono verificarsi iperreflessia e laringospasmo, specialmente nei bambini. Pertanto, miorilassanti e ventilazione controllata possono essere necessari durante procedure sulla faringe, laringe e bronchi.

Nei procedimenti chirurgici che possono coinvolgere dolore viscerale, è indicato il rilassamento muscolare e un'analgesia aggiuntiva (ventilazione controllata e somministrazione di protossido di azoto/ossigeno).

Dopo anestesia ambulatoriale, i pazienti devono essere accompagnati a casa e non devono assumere alcol nelle successive 24 ore.

Uso prolungato

Sono stati riportati casi di cistite, inclusa cistite emorragica, in pazienti che hanno utilizzato ketamina racemica per un periodo prolungato (da un mese a diversi anni). Effetti simili possono verificarsi anche dopo abuso di esketamina (vedi sezione «Caratteristiche nell'uso» («Abuso di sostanze e dipendenza»)). Sono stati inoltre riportati casi di epatotossicità in pazienti sottoposti a trattamento prolungato (>3 giorni).

Abuso di sostanze e dipendenza

È stato riportato che la ketamina racemica viene utilizzata come sostanza stupefacente. Le segnalazioni indicano che la ketamina racemica provoca vari sintomi, tra cui flash, allucinazioni, disforia, ansia, insonnia o disorientamento. Sono stati inoltre riportati casi di cistite, inclusa cistite emorragica, e di epatotossicità. Pertanto, effetti simili non possono essere esclusi durante l'uso di esketamina.

In persone con anamnesi di abuso di sostanze o dipendenza da droghe, può svilupparsi dipendenza e tolleranza all'esketamina. Pertanto, l'esketamina deve essere somministrata con cautela.

Il rischio di reazioni psichiche durante il risveglio dall'anestesia (vedi sezione «Reazioni avverse») può essere significativamente ridotto con l'uso concomitante di un benzodiazepinico.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per millilitro, cioè praticamente privo di sodio*.

*Una fiala da 2 ml contiene 2,36 mg di sodio.
Una fiala da 5 ml contiene 15,75 mg di sodio.
Una fiala da 10 ml contiene 11,8 mg di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non ci sono dati confermati sull'uso di esketamina in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. L'uso di esketamina deve essere limitato durante la gravidanza e deve essere prescritto solo dopo un'attenta valutazione, qualora il beneficio potenziale per la madre superi il possibile rischio per il feto.

L'esketamina attraversa la barriera placentare e può causare depressione respiratoria nel neonato se il farmaco viene somministrato durante il parto.

Allattamento

L'esketamina viene escreta nel latte materno, ma l'effetto sul bambino è improbabile quando il farmaco viene utilizzato alle dosi terapeutiche.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto dell'esketamina sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il trattamento con esketamina può ridurre la prontezza di reazione. Questo deve essere tenuto in considerazione in situazioni che richiedono particolare attenzione, ad esempio nella guida di autoveicoli o di altri macchinari.

Il paziente non deve guidare veicoli né utilizzare macchinari per almeno 24 ore dopo l'anestesia con esketamina.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Esketamina Calcex deve essere somministrata come iniezione endovenosa (e.v.) lenta o intramuscolare (i.m.). Se necessario, l'iniezione può essere ripetuta o somministrata come infusione.

Solo per uso ospedaliero o preospedaliero in situazioni di emergenza. L’esketamina può essere somministrata esclusivamente sotto la supervisione di un anestesista. Deve essere disponibile anche l’equipaggiamento necessario per il supporto vitale.

Ove possibile, durante l’uso dell’esketamina devono essere rispettate le raccomandazioni standard sul digiuno, generalmente da 4 a 6 ore prima dell’anestesia.

Sebbene l’esketamina abbia un effetto minimo sui riflessi protettivi della deglutizione e delle vie aeree, non si può escludere completamente la possibilità di aspirazione di liquidi o materiali solidi. Dosaggi elevati o una somministrazione endovenosa troppo rapida possono causare depressione respiratoria.

Un aumento della salivazione può essere associato all’uso dell’esketamina; ciò può essere prevenuto somministrando atropina o un altro farmaco anticolinergico.

Adulti

Per l’induzione dell’anestesia generale, somministrare 0,5-1 mg/kg di esketamina per via endovenosa oppure 2-4 mg/kg per via intramuscolare.

Per il mantenimento dell’anestesia generale, somministrare metà della dose iniziale secondo necessità, generalmente ogni 10-15 minuti.

L’esketamina può anche essere somministrata come infusione continua alla dose da 0,5 a 3 mg/kg/ora.

Una riduzione della dose è necessaria nei pazienti con politraumi o con cattive condizioni generali. Ad esempio, nei pazienti in stato di shock la dose deve essere ridotta; come riferimento, somministrare circa metà della dose abituale.

Per il potenziamento analgesico dell’anestesia regionale o locale, somministrare 0,125-0,25 mg di esketamina/kg/ora come infusione endovenosa.

Per analgesia in emergenza, somministrare 0,25-0,5 mg di esketamina/kg per via intramuscolare oppure 0,125-0,25 mg/kg come iniezione endovenosa lenta.

Come per tutti gli altri agenti anestetici generali, la risposta individuale all’esketamina varia in base alla dose, alla via di somministrazione, all’età del paziente e all’uso concomitante di altri farmaci; pertanto, le raccomandazioni sul dosaggio non possono essere assolutamente definitive. La dose deve essere titolata in base alle esigenze del paziente.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con anamnesi di insufficienza epatica, si deve considerare la necessità di ridurre la dose nei soggetti con cirrosi o altre alterazioni della funzionalità epatica (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica dell’esketamina nei pazienti pediatrici di diverse età non è stata sufficientemente studiata. In base alle informazioni disponibili, non si prevedono differenze sostanziali nel dosaggio rispetto agli adulti.

In chirurgia pediatrica e in emergenza, l’esketamina viene principalmente utilizzata come monoterapia; in altri casi si raccomanda l’associazione con farmaci sedativi.

Come aprire l’ampolla:

1. Ruotare l’ampolla in modo che il punto colorato sia rivolto verso di sé. Toccare leggermente con un dito la parte superiore dell’ampolla per far scendere il liquido nella parte inferiore dell’ampolla (Fig. 1).

2. Aprire l’ampolla con entrambe le mani: tenere la parte inferiore dell’ampolla in una mano e con l’altra premere sulla parte superiore dell’ampolla nella direzione opposta al punto colorato (Fig. 2).

Fig. 1 Fig. 2

I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particelle insolubili e alterazioni del colore prima della somministrazione, qualora il contenitore e la soluzione lo permettano. Non utilizzare la soluzione se presenta alterazioni del colore, torbidità o particelle insolubili.

Uso singolo. Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura dell’ampolla. Eventuali residui non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Esketamina Calcex può essere miscelata con:

• soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezioni;
• soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per iniezioni.

Dopo diluizione a 1 mg/ml e 2 mg/ml con le soluzioni sopra indicate, Esketamina Calcex è chimicamente e fisicamente stabile a contatto con sacche per infusione in PVC ed EVA, tubi in PVC e polietilene, e siringhe in polipropilene e policarbonato.

Bambini

La farmacocinetica dell’esketamina nei pazienti pediatrici di diverse età non è stata sufficientemente studiata. In base alle informazioni disponibili, non si prevedono differenze sostanziali nel dosaggio rispetto agli adulti.

In chirurgia pediatrica e in emergenza, l’esketamina viene principalmente utilizzata come monoterapia; in altri casi si raccomanda l’associazione con farmaci sedativi.

Sovradosaggio

I sintomi clinici del sovradosaggio comprendono convulsioni, aritmia cardiaca e arresto respiratorio.

L’arresto respiratorio deve essere trattato con ventilazione assistita o controllata fino al ripristino di una ventilazione spontanea adeguata.

Le convulsioni devono essere trattate con somministrazione endovenosa di diazepam. Se il trattamento con diazepam non produce una risposta adeguata, si raccomanda la somministrazione di fenitoina o tiopentale.

Ad oggi non è noto alcun antidoto specifico.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati dipendono dalla dose e dalla velocità di somministrazione dell'iniezione ed hanno carattere spontaneamente reversibile. Gli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC) e psichici sono più frequenti quando l'esketamina viene somministrata come unico agente analgesico.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono elencati secondo la seguente classificazione per frequenza:

molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Apparato immunitario:
Raramente	Anafilassi
Psiche:
Spesso	Reazioni di emergenza1 (sogni vividi, incubi, capogiri e agitazione motoria2)
Frequenza sconosciuta	Allucinazioni, disforia, ansia e disorientamento
Sistema nervoso:
Non spesso	Movimenti tonici e clonici che possono ricordare convulsioni (a causa dell'aumento del tono muscolare), nistagmo
Organi della vista:
Spesso	Offuscamento della vista
Non spesso	Diplopia, aumento della pressione intraoculare
Cuore:
Spesso	Tachicardia transitoria, aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca (circa il 20% rispetto al valore iniziale)
Raramente	Aritmia, bradicardia
Sistema vascolare:
Raramente	Ipotensione (soprattutto in relazione allo shock circolatorio)
Apparato respiratorio, torace e mediastino:
Spesso	Aumento della resistenza vascolare nel circolo polmonare e aumento della secrezione di muco. Aumento del consumo di ossigeno, laringospasmo e depressione respiratoria transitoria (il rischio di depressione respiratoria di solito dipende dalla dose e dalla velocità di somministrazione)
Apparato gastrointestinale:
Spesso	Nausea e vomito, aumento della salivazione
Fegato e/o vie biliari:
Frequenza sconosciuta	Test di funzionalità epatica anomalo. Danni indotti da farmaci3.
Pelle e tessuto sottocutaneo:
Non spesso	Eruzioni morbilliformi ed esantema
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:
Non spesso	Dolore ed eritema nel sito di iniezione

1 Quando l’eskетamina viene utilizzata come unico analgesico, nel periodo di recupero possono verificarsi reazioni dipendenti dalla dose nel 30 % dei pazienti.

2 Queste reazioni possono essere notevolmente ridotte con l’assunzione di un benzodiazepinico.

3 Uso prolungato (>3 giorni) o abuso di sostanze.

Periodo di validità.

2 anni.

Periodo di validità dopo la diluizione

Dopo la diluizione, la soluzione non deve essere conservata in frigorifero.

La stabilità chimica della soluzione diluita è stata dimostrata per 48 ore a una temperatura di 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, le soluzioni diluite devono essere utilizzate immediatamente, a meno che il metodo di diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbiologica.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

L’eskетamina è chimicamente incompatibile con i barbiturici, il diazepam e la doxapram per la formazione di un precipitato. Non devono essere somministrati con la stessa siringa e ago.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, salvo diversamente indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione.

5 ml (per concentrazione 5 mg/ml), 2 ml e 10 ml (per concentrazione 25 mg/ml) in fiale di vetro incolore di classe I idrolitica, con anelli di marcatura e punto di rottura.

5 fiale in una confezione blister in pellicola di polivinilcloruro.

1 o 2 confezioni blister insieme al foglietto illustrativo in un astuccio di cartone con controllo della prima apertura tramite etichetta adesiva su ciascuna parte apribile dell’astuccio.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Produttore responsabile del rilascio del lotto:

AT «Esketamina Calcex».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Krustpils, 71E, Riga, LV-1057, Lettonia.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

AT «Esketamina Calcex».

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Via Krustpils, 53, Riga, LV-1057, Lettonia.