Erbitux

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ERBITUX (ERBITUX®)

Composizione:

Principio attivo: cetuximab;

1 ml di soluzione contiene 5 mg di cetuximab;

Eccipienti: cloruro di sodio, glicina, polisorbato 80, acido citrico monoidrato, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati di anticorpi con farmaco. Inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR). Cetuximab.

Codice ATC L01FE01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico di classe IgG1, il cui effetto specifico è diretto contro i recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR).

Gli EGFR sono coinvolti in una cascata di segnalazione che regola la sopravvivenza cellulare, il ciclo cellulare, l'angiogenesi, la migrazione cellulare e l'invasione/metastasi tumorale.

L'affinità di legame di cetuximab per EGFR è circa 5-10 volte superiore rispetto a quella dei ligandi endogeni. Cetuximab blocca il legame dei ligandi endogeni con EGFR, inibendo così la funzionalità del recettore. Inoltre, induce l'internalizzazione di EGFR, che può portare a una regolazione negativa di EGFR. Cetuximab sensibilizza inoltre le cellule effettrici citotossiche immunitarie nei confronti delle cellule tumorali esprimenti EGFR (citotossicità cellulare mediata da anticorpi, ADCC).

Cetuximab non si lega ad altri recettori appartenenti alla famiglia HER.

Il prodotto proteico del proto-oncogene RAS (sarcoma del ratto) è un trasduttore di segnale centrale a valle di EGFR. Nelle neoplasie, l'attivazione di RAS mediata da EGFR favorisce la proliferazione, la sopravvivenza e la produzione di fattori proangiogenici indotte da EGFR.

RAS appartiene alla famiglia di oncogeni più frequentemente attivati nell'uomo nei tumori. Mutazioni nei geni RAS in specifici esoni sensibili (esoni 2, 3 e 4) portano a una marcata attivazione delle proteine RAS indipendentemente dalla cascata di segnalazione di EGFR.

Effetti farmacodinamici

Negli studi in vitro e in vivo, cetuximab inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi delle cellule tumorali umane che esprimono EGFR. In vitro, cetuximab inibisce la produzione di fattori angiogenici da parte delle cellule tumorali e blocca la migrazione delle cellule endoteliali. In vivo, cetuximab inibisce l'espressione di fattori angiogenici da parte delle cellule tumorali e determina una riduzione della neoformazione vascolare e della metastatizzazione tumorale.

Proprietà immunogeniche

Lo sviluppo di anticorpi umani anti-chimerici (HACA) è un effetto caratteristico della classe degli anticorpi monoclonali chimerici. I dati attuali sullo sviluppo di HACA sono limitati. Complessivamente, titoli misurabili di HACA sono stati riscontrati nel 3,4% dei pazienti arruolati negli studi clinici, con una frequenza compresa tra lo 0% e il 9,6% negli studi principali. Finora non è stato stabilito un effetto neutralizzante degli HACA sull'attività di cetuximab. La presenza di HACA non è risultata correlata allo sviluppo di reazioni di ipersensibilità o di altre reazioni avverse a cetuximab.

Carcinoma colorettale

Per la rilevazione immunohistochimica dell'espressione di EGFR nei campioni tumorali è stato utilizzato un test diagnostico (EGFR pharmDx). Un tumore è stato considerato esprimente EGFR se era identificabile almeno una cellula colorata. Circa il 75% dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico sottoposti a screening per la partecipazione agli studi clinici presentava tumori esprimenti EGFR ed è stato pertanto considerato idoneo al trattamento con cetuximab. L'efficacia e la sicurezza di cetuximab nei pazienti con tumori in cui non è stata rilevata espressione di EGFR non sono state stabilite.

I dati degli studi clinici indicano che i pazienti con carcinoma colorettale metastatico e mutazioni attivanti nei geni RAS hanno scarsa probabilità di trarre beneficio dal trattamento con cetuximab o con la combinazione di cetuximab e chemioterapia e che l'aggiunta di cetuximab al regime FOLFOX4 determina un effetto negativo significativo sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS).

L'uso di cetuximab come monoterapia o in combinazione con chemioterapia è stato studiato in 5 studi clinici randomizzati controllati e in diversi altri studi aggiuntivi. Negli 5 studi randomizzati hanno partecipato complessivamente 3734 pazienti con carcinoma colorettale metastatico con espressione di EGFR e stato generale ≤ 2 secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). La maggior parte dei pazienti inclusi negli studi aveva uno stato generale ≤ 1 secondo la scala ECOG.

In tutti gli studi, cetuximab è stato somministrato secondo le raccomandazioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

In 4 studi randomizzati controllati (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 e CA225025), lo stato dell'esone 2 del gene KRAS è stato riconosciuto come fattore prognostico per il trattamento con cetuximab. Lo stato di KRAS è stato determinato in 2072 pazienti. Per gli studi EMR 62 202-013 e EMR 62 202-047 sono stati effettuati ulteriori analisi retrospettive, in cui sono state identificate anche altre mutazioni nei geni RAS (NRAS e KRAS), oltre alle mutazioni dell'esone 2 di KRAS. L'analisi retrospettiva non è stata possibile solo nello studio EMR 62 202-007.

Cetuximab in combinazione con chemioterapia

• Lo studio EMR 62 202-013 è uno studio randomizzato che ha coinvolto pazienti con carcinoma colorettale metastatico precedentemente non trattato. Nello studio è stata confrontata la combinazione di cetuximab, irinotecan e infusione di 5-fluorouracile/acido folinico (FOLFIRI) con chemioterapia sola. La percentuale di pazienti con tumori di tipo selvaggio KRAS tra quelli valutati per lo stato di KRAS era del 63%. Per la valutazione dello stato di RAS, in tutti i campioni valutabili ottenuti da pazienti con tumori di tipo selvaggio KRAS sono state identificate ulteriori mutazioni oltre a quelle dell'esone 2 di KRAS. Il gruppo di pazienti con mutazioni nei geni RAS comprende pazienti con note mutazioni nell'esone 2 di KRAS e pazienti con ulteriori mutazioni nei geni RAS identificate in seguito.

I dati di efficacia ottenuti in questo studio sono riassunti nella Tabella 1.

Tabella 1

IC = intervallo di confidenza, FOLFIRI = irinotecan più infusione di 5-fluorouracile/acido folinico, OS = sopravvivenza globale, ORR = tasso di risposta obiettivo (pazienti con risposta completa o parziale), PFS = sopravvivenza libera da progressione della malattia.

• Lo studio EMR 62 202-047 è uno studio randomizzato che ha coinvolto pazienti con carcinoma colorettale metastatico non precedentemente trattato. In questo studio è stata confrontata la combinazione di cetuximab, ossalaplatino e infusione prolungata di 5-fluorouracile/acido folinico (FOLFOX4) con chemioterapia singola. La quota di pazienti con tumori di tipo selvatico KRAS tra quelli valutati per lo stato di KRAS è stata del 57%. Per valutare lo stato di RAS, tutti i campioni valutabili ottenuti da pazienti con tumori di tipo selvatico KRAS sono stati analizzati per identificare ulteriori mutazioni oltre alle mutazioni dell'esone 2 del gene KRAS. Il gruppo di pazienti con mutazioni nei geni RAS comprende pazienti con note mutazioni dell'esone 2 del gene KRAS e pazienti con ulteriori mutazioni RAS identificate in seguito.

I dati di efficacia ottenuti in questo studio sono riassunti nella Tabella 2.

Tabella 2

IC = intervallo di confidenza, FOLFOX4 = oxaliplatino più infusione prolungata di 5-fluorouracile/acido folinico, ORR = tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o parziale), OS = sopravvivenza globale, PFS = sopravvivenza libera da progressione della malattia, «-» = non stimabile.

Un effetto negativo è stato osservato con l'aggiunta di cetuximab nei pazienti con mutazioni nei geni RAS.

• Lo studio FIRE-3 è uno studio randomizzato multicentrico che ha coinvolto pazienti con carcinoma colorettale metastatico di tipo selvaggio per l'esone 2 del gene KRAS. Nello studio sono state confrontate le combinazioni di irinotecan e infusione di 5-fluorouracile/acido folinico (FOLFIRI) con cetuximab o bevacizumab. La valutazione dello stato dei geni RAS è stata effettuata sui campioni tumorali di tipo selvaggio per l'esone 2 del gene KRAS ottenuti da 407 pazienti, pari al 69 % del gruppo totale (592 pazienti). In questo gruppo, 342 pazienti presentavano tumori di tipo selvaggio per RAS, mentre mutazioni nei geni RAS sono state riscontrate in 65 pazienti.

I dati di efficacia ottenuti in questo studio sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3

IC = intervallo di confidenza, FOLFIRI = irinotecan più infusione di 5-fluorouracile/acido folinico, OS = sopravvivenza globale, ORR = tasso di risposta obiettivo (pazienti con risposta completa o parziale), PFS = sopravvivenza libera da progressione della malattia.

Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

La determinazione immunohistochimica dell'espressione di EGFR non è stata effettuata, poiché oltre il 90% dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo presenta tumori esprimenti EGFR.

Cetuximab in associazione alla radioterapia nel trattamento della malattia localmente avanzata

• Lo studio EMR 62 202-006 è uno studio randomizzato che ha confrontato la combinazione di cetuximab e radioterapia con la sola radioterapia nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente avanzato. Il trattamento con cetuximab alle dosi raccomandate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia» è stato iniziato una settimana prima dell'inizio della radioterapia e proseguito fino al termine del ciclo di radioterapia.

I dati di efficacia ottenuti in questo studio sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4

IC = intervallo di confidenza, OS = sopravvivenza globale, «+» = limite superiore non raggiunto.

L'aggiunta di cetuximab alla radioterapia ha mostrato benefici più marcati nei pazienti con prognosi favorevole, basata sulla valutazione dello stadio tumorale, indice di prestazione di Karnofsky (KPS) ed età del paziente. Nei pazienti con KPS ≤ 80 e di età pari o superiore a 65 anni, non sono stati dimostrati vantaggi clinici dall'uso di questa combinazione.

L'uso di cetuximab in combinazione con chemioradioterapia non è stato finora sufficientemente studiato, pertanto il rapporto tra benefici e rischi di tale impiego non è ancora stato definito.

Cetuximab in combinazione con chemioterapia a base di platino nel decorso ricorrente e/o metastatico della malattia

• Lo studio EMR 62 202-002 è uno studio randomizzato sul trattamento di pazienti affetti da carcinoma squamocellulare ricorrente e/o metastatico della testa e del collo, precedentemente non sottoposti a chemioterapia. Nello studio è stata confrontata la combinazione di cetuximab, cisplatino o carboplatino e infusione di 5-fluorouracile con chemioterapia singola. Il trattamento nel gruppo cetuximab prevedeva fino a 6 cicli di chemioterapia a base di platino in combinazione con cetuximab, seguiti da terapia di mantenimento con cetuximab fino alla progressione della malattia.

I dati sull'efficacia ottenuti in questo studio sono riassunti nella Tabella 5.

Tabella 5

IC ‒ intervallo di confidenza, CT ‒ chemioterapia a base di platino, ORR ‒ tasso di risposta obiettivo, OS ‒ sopravvivenza globale, PFS ‒ sopravvivenza libera da progressione della malattia.

L'aggiunta di cetuximab alla chemioterapia a base di platino ha mostrato benefici più marcati nei pazienti con prognosi ottimistica, determinata in base allo stadio del tumore, indice di prestazione di Karnofsky (KPS) ed età del paziente. A differenza del periodo di sopravvivenza libera da progressione della malattia, nei pazienti con KPS ≤ 80 e di età superiore ai 65 anni non sono stati osservati vantaggi clinici in termini di sopravvivenza globale.

Cetuximab come monoterapia nel trattamento della malattia recidivante e/o metastatica dopo fallimento della chemioterapia precedente

• Lo studio EMR 62 202-016 è uno studio aperto sull'uso di cetuximab nel trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose ricorrente o metastatico della testa e del collo, in cui una precedente chemioterapia di prima linea si era rivelata inefficace. Lo studio è stato condotto con un singolo braccio di trattamento comprendente 103 pazienti.

I dati sull'efficacia ottenuti in questo studio sono riassunti nella tabella 6.

Tabella 6

IC = intervallo di confidenza, DCR = pazienti con risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 6 settimane.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del cetuximab sono state studiate in studi clinici con somministrazione come monoterapia o in combinazione con chemioterapia o radioterapia. Dopo somministrazione endovenosa settimanale di dosi di cetuximab da 5 a 500 mg/m2 di superficie corporea, il farmaco presenta una farmacocinetica dipendente dalla dose.

Dopo somministrazione della dose iniziale di 400 mg/m2 di superficie corporea, il volume di distribuzione medio del cetuximab è approssimativamente equivalente allo spazio vascolare (2,9 l/m2, con un intervallo da 1,5 a 6,2 l/m2). Il valore medio di Cmax (± deviazione standard) è di 185 ± 55 µg/ml. La clearance media per 1 m2 di superficie corporea è di 0,022 l/ora. Il cetuximab ha un'emivita prolungata, con un intervallo da 70 a 100 ore.

Con somministrazione settimanale di cetuximab (dose iniziale di 400 mg/m2 seguita da dosi settimanali di 250 mg/m2), la concentrazione plasmatica di cetuximab raggiunge valori di stato stazionario dopo tre settimane dall'inizio della monoterapia. La concentrazione massima media di cetuximab è di 155,8 µg/ml alla 3ª settimana e di 151,6 µg/ml all'8ª settimana di trattamento, mentre la corrispondente concentrazione minima media è rispettivamente di 41,3 e 55,4 µg/ml. In uno studio di terapia combinata con irinotecan, la concentrazione minima media di cetuximab è stata rispettivamente di 50 µg/ml alla 12ª settimana e di 49,4 µg/ml alla 36ª settimana.

Con somministrazione di cetuximab ogni 2 settimane (500 mg/m2 ogni seconda settimana), la concentrazione plasmatica di cetuximab raggiunge valori di stato stazionario dopo cinque settimane dall'inizio della monoterapia. La concentrazione massima media di cetuximab è di 297 µg/ml alla 5ª settimana, mentre la corrispondente concentrazione minima media è di 31,0 µg/ml.

Sono stati descritti diversi possibili percorsi metabolici degli anticorpi. Tutti questi percorsi coinvolgono processi di biodegradazione degli anticorpi in molecole più piccole, ossia peptidi a basso peso molecolare o aminoacidi.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Un'analisi combinata dei dati di tutti gli studi clinici ha mostrato che le caratteristiche farmacocinetiche del cetuximab non dipendono da razza, sesso, età né dallo stato renale ed epatico dei pazienti.

Negli studi finora condotti hanno partecipato solo pazienti con funzionalità renale ed epatica adeguata (creatinina sierica ≤ 1,5 volte, transaminasi ≤ 5 volte e bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma).

Pazienti pediatrici

In uno studio di fase I condotto su pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 18 anni) con tumori solidi resistenti alla chemioterapia, il cetuximab è stato somministrato in combinazione con irinotecan. I risultati farmacocinetici ottenuti in questo studio sono risultati simili a quelli osservati negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico di tipo RAS wild-type ed espressione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR):

• in combinazione con chemioterapia a base di irinotecan o infusione prolungata di 5-fluorouracile/acido folinico e ossaliplatino come prima linea di terapia;
• come monoterapia in caso di inefficacia della precedente chemioterapia a base di ossaliplatino o irinotecan, o in caso di intolleranza all’irinotecan.

Trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo:

• in combinazione con radioterapia per il trattamento delle forme localmente avanzate come prima linea di terapia;
• in combinazione con chemioterapia a base di composti del platino per il trattamento di tumori recidivanti e/o metastatici;
• come monoterapia per tumori recidivanti e/o metastatici in caso di inefficacia della precedente chemioterapia.

Controindicazioni.

Erbitux è controindicato nei pazienti con note reazioni di ipersensibilità gravi (grado 3 o 4 secondo i CTC AE (Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute, USA)) al cetuximab.

La combinazione di Erbitux con chemioterapia contenente ossaliplatino è controindicata nei pazienti con mutazioni o stato genetico RAS sconosciuto (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Prima di iniziare una terapia combinata, è necessario considerare anche le controindicazioni relative all’uso dei farmaci chemioterapici concomitanti o della radioterapia.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È vietato miscelare Erbitux con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Durante la terapia combinata con farmaci a base di platino, può aumentare la frequenza di leucopenia grave o neutropenia grave, con conseguente aumento del rischio di complicanze infettive come neutropenia febbrile, polmonite o sepsi, rispetto alla sola chemioterapia a base di composti del platino.

Durante la terapia combinata con fluoropirimidine, si è osservato un aumento della frequenza di malattia cardiaca ischemica, inclusi infarto miocardico e insufficienza cardiaca congestizia, nonché di sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmare e plantare), rispetto al trattamento con fluoropirimidine da sole.

Durante la terapia combinata con capecitabina e ossaliplatino (XELOX), può aumentare la frequenza di diarrea grave.

In uno studio formale sulle interazioni farmacologiche, si è dimostrato che le caratteristiche farmacocinetiche del cetuximab non vengono modificate quando somministrate contemporaneamente a una dose singola di irinotecan (350 mg/m² di superficie corporea). Analogamente, le caratteristiche farmacocinetiche dell’irinotecan non vengono modificate quando somministrate contemporaneamente al cetuximab.

Non sono stati effettuati altri studi formali sulle interazioni farmacologiche del cetuximab.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del medicinale utilizzato.

Reazioni da infusione, comprese reazioni anafilattiche

Durante il trattamento possono verificarsi frequentemente gravi reazioni da infusione, comprese reazioni anafilattiche, che in alcuni casi possono essere fatali. In caso di reazioni da infusione gravi, è necessario interrompere immediatamente e definitivamente la terapia con cetuximab e iniziare un trattamento d'urgenza, se necessario. Alcune di queste reazioni possono essere di natura anafilattica o anafilattoide o correlate al sindrome da rilascio di citochine (CRS). I sintomi delle reazioni da infusione possono manifestarsi durante la prima infusione o alcune ore dopo il suo completamento, nonché durante le infusioni successive.

I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare reazioni ritardate e della necessità di consultare un medico in caso di comparsa di sintomi o segni di reazioni da infusione. I sintomi possono includere broncospasmo, orticaria, aumento o diminuzione della pressione arteriosa, perdita di coscienza o shock. In casi isolati sono stati osservati angina pectoris, infarto miocardico o arresto cardiaco.

Reazioni anafilattiche, ad esempio dovute all'interazione incrociata di anticorpi IgE preformati con il cetuximab, possono svilupparsi entro pochi minuti dall'inizio della prima infusione. Tali reazioni provocano generalmente broncospasmo o orticaria e possono manifestarsi nonostante la premedicazione. Il rischio di reazioni anafilattiche aumenta significativamente nei pazienti con allergia alla carne rossa o con storia di punture di zecche, o nei pazienti con risultati positivi per la presenza di anticorpi IgE contro il cetuximab (α-1-3-galattosio). In questi pazienti il cetuximab può essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio, considerando metodi terapeutici alternativi, e unicamente sotto stretta supervisione di personale medico qualificato, con accesso immediato a dispositivi di rianimazione.

La prima dose del medicinale deve essere somministrata lentamente e lo stato fisico del paziente deve essere monitorato attentamente per almeno 2 ore dopo l'infusione. Se si verificano reazioni da infusione nei primi 15 minuti della prima infusione, l'infusione deve essere interrotta e deve essere effettuata un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio per un ulteriore utilizzo del medicinale, compresa l'analisi della possibile presenza di anticorpi IgE nel paziente prima della successiva infusione.

Se si verificano reazioni da infusione durante la prima infusione dopo i primi 15 minuti o durante le infusioni successive, le azioni successive dipendono dalla gravità della reazione:

• Grado 1: continuare l'infusione a velocità ridotta sotto stretta supervisione;
• Grado 2: continuare l'infusione a velocità ridotta e trattare immediatamente i sintomi della reazione da infusione;
• Grado 3 e 4: interrompere immediatamente l'infusione, trattare urgentemente i sintomi e controindicazione all'ulteriore utilizzo del cetuximab.

Il sindrome da rilascio di citochine (CRS) si manifesta generalmente entro 1 ora dal termine dell'infusione e meno frequentemente provoca broncospasmo e orticaria. In generale, le forme più gravi di CRS si osservano dopo la prima infusione.

Le reazioni da infusione lievi o moderate sono molto comuni e si manifestano con sintomi come febbre, brividi, vertigini e dispnea; si verificano prevalentemente in concomitanza con la prima infusione di cetuximab. In caso di reazioni da infusione lievi o moderate, è possibile ridurre la velocità di infusione. Tutte le infusioni successive devono essere somministrate a questa velocità ridotta.

I pazienti devono essere sottoposti a stretta sorveglianza medica, specialmente durante la prima infusione. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con stato generale compromesso e con patologie cardio-polmonari preesistenti.

Disturbi respiratori

Durante l'uso di Erbitux sono stati riportati casi di malattie interstiziali polmonari (MIP), inclusi casi con esito fatale, soprattutto nella popolazione giapponese.

È noto che i casi di MIP sono associati a fattori concomitanti e/o aggravanti, come la chemioterapia concomitante, e gli esiti fatali si verificano spesso in presenza di patologie polmonari preesistenti. Pertanto, i pazienti con tali fattori devono essere sottoposti a un attento monitoraggio. In caso di comparsa di sintomi (come dispnea, tosse, febbre) o di risultati radiologici suggerenti MIP, è necessario effettuare immediatamente una diagnosi appropriata.

In caso di diagnosi di malattia interstiziale polmonare, è necessario interrompere il trattamento con cetuximab e iniziare un trattamento specifico.

Reazioni cutanee

Le reazioni cutanee sono gli effetti collaterali principali del cetuximab e possono manifestarsi in forma grave, specialmente in combinazione con chemioterapia. Durante il trattamento aumenta il rischio di infezioni secondarie (principalmente di origine batterica). Sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica da stafilococco, fascite necrotizzante e sepsi, alcuni dei quali con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di reazioni cutanee molto comuni, potrebbe essere necessario interrompere o sospendere il trattamento. I protocolli clinici prevedono l'uso di tetracicline orali (6-8 settimane) e applicazione topica di crema di idrocortisone 1% con emolliente per la prevenzione delle reazioni cutanee. Per il trattamento delle reazioni cutanee sono stati utilizzati corticosteroidi topici di potenza media o elevata o tetracicline orali.

In caso di reazioni cutanee gravi (≥ grado 3 secondo CTCAE) o di intolleranza al cetuximab, il trattamento deve essere interrotto. La ripresa della terapia è possibile solo quando la gravità della reazione si riduce al grado 2. Se la reazione cutanea grave si verifica per la prima volta, il trattamento può essere ripreso senza modificare il dosaggio.

Se la reazione cutanea grave si verifica una seconda o terza volta, il cetuximab deve essere nuovamente interrotto. La terapia può essere ripresa solo dopo che la gravità della reazione si è ridotta al grado 2, con una riduzione della dose del 20% (200 mg/m2 di superficie corporea per somministrazione settimanale, 400 mg/m2 di superficie corporea per somministrazione ogni 2 settimane) dopo il secondo episodio e del 40% (150 mg/m2 di superficie corporea per somministrazione settimanale, 300 mg/m2 di superficie corporea per somministrazione ogni 2 settimane) dopo il terzo episodio.

Se la reazione cutanea grave si verifica una quarta volta o se la gravità non si riduce al grado 2 durante l'interruzione del trattamento, è necessario interrompere definitivamente la terapia con cetuximab.

Alterazioni elettrolitiche

Durante il trattamento si osserva spesso una progressiva riduzione dei livelli sierici di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia grave. L'ipomagnesiemia è reversibile dopo l'interruzione del cetuximab. Inoltre, a causa della diarrea può svilupparsi ipokaliemia. Può anche verificarsi ipocalcemia; in particolare, con la chemioterapia combinata a base di platino, la frequenza di ipocalcemia grave può aumentare.

Si raccomanda di determinare i livelli sierici di elettroliti prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento con cetuximab. Se necessario, si raccomanda la terapia sostitutiva con elettroliti.

Neutropenia e complicanze infettive correlate

L'uso di cetuximab in combinazione con chemioterapia a base di platino aumenta il rischio di neutropenia grave, che può portare a complicanze infettive come neutropenia febbrile, polmonite o sepsi. Tali pazienti devono essere sottoposti a stretta sorveglianza, specialmente in presenza di lesioni cutanee, mucosite o diarrea, che possono favorire lo sviluppo di infezioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi cardiovascolari

Nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo e del carcinoma colorettale, si è osservato un aumento della frequenza di complicanze cardiovascolari gravi e talvolta fatali e di esiti letali del trattamento. In alcuni studi, tali eventi sono risultati correlati all'età ≥ 65 anni e alle condizioni cliniche dei pazienti. Nella prescrizione del cetuximab si deve considerare lo stato generale e cardiovascolare del paziente, nonché la terapia concomitante con farmaci dotati di proprietà cardiotoossiche, in particolare fluoropirimidine.

Disturbi oculari

I pazienti con segni e sintomi di cheratite, come acuità visiva ridotta o peggioramento dell'infiammazione oculare, lacrimazione, fotofobia, annebbiamento della vista, dolore oculare e/o arrossamento oculare, devono consultare immediatamente un oftalmologo.

In caso di diagnosi confermata di cheratite ulcerativa, il trattamento con Erbitux deve essere interrotto o sospeso. In caso di diagnosi di cheratite, si deve attentamente valutare il rapporto rischio-beneficio per un ulteriore trattamento.

Erbitux deve essere prescritto con cautela ai pazienti con anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o grave secchezza oculare. L'uso di lenti a contatto rappresenta un ulteriore fattore di rischio per lo sviluppo di cheratite e cheratite ulcerativa.

Carcinoma colorettale in pazienti con mutazioni del gene RAS

Erbitux non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale se le neoplasie presentano mutazioni o stato sconosciuto dei geni RAS. I risultati degli studi clinici indicano un rapporto rischio-beneficio negativo con l'uso del medicinale in presenza di mutazioni RAS. In particolare, in questi pazienti l'aggiunta di cetuximab al regime FOLFOX4 ha mostrato un effetto negativo sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sulla sopravvivenza globale (OS).

Fatti simili sono stati riportati anche con l'aggiunta di cetuximab al regime XELOX in combinazione con bevacizumab (CAIRO2). Tuttavia, in questo studio non è stato dimostrato un effetto positivo su PFS e OS nemmeno nei pazienti con tumori KRAS wild-type.

L'esperienza con l'uso di cetuximab in combinazione con radioterapia nel trattamento del carcinoma colorettale è limitata.

Gruppi particolari di pazienti

Negli studi clinici finora condotti, il farmaco è stato somministrato solo a pazienti con funzionalità renale ed epatica adeguata (creatinina sierica ≤ 1,5 volte, transaminasi ≤ 5 volte e bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma).

Non è stato studiato l'uso di Erbitux in pazienti con uno o più dei seguenti parametri ematici anomali: emoglobina < 9 g/dl, conta dei leucociti < 3000/mm3, conta assoluta dei neutrofili < 1500/mm3, conta delle piastrine < 100000/mm3.

Sodio

1 ml di Erbitux contiene 2,86 mg di sodio. Tuttavia, poiché la dose di Erbitux dipende dal peso corporeo del paziente, non è possibile specificare il contenuto esatto di sodio in una singola dose.

Si raccomanda cautela nell'uso in pazienti che seguono una dieta a contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR) sono coinvolti nello sviluppo fetale. Osservazioni limitate sugli animali indicano che il cetuximab, come altri anticorpi IgG1, attraversa la barriera placentare. I dati ottenuti negli studi sugli animali non hanno evidenziato prove di teratogenicità del cetuximab, ma è stato osservato un aumento della frequenza di aborti con carattere dose-dipendente. I dati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza o in allattamento sono insufficienti.

Pertanto, si raccomanda vivamente di prescrivere Erbitux alle donne in gravidanza o a quelle che non usano metodi contraccettivi adeguati solo se i potenziali benefici per la donna superano i potenziali rischi per il feto.

Poiché non è noto se il cetuximab sia escreto nel latte materno, non si raccomanda l'allattamento durante il trattamento con Erbitux e per 2 mesi dopo l'ultima dose.

Non sono disponibili dati sull'effetto del cetuximab sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità del paziente di guidare veicoli o utilizzare macchinari. In caso di comparsa di effetti collaterali che influiscono negativamente sulla rapidità di reazione e sulla capacità di concentrazione del paziente, si raccomanda di astenersi dalla guida e dall'uso di macchinari fino alla scomparsa di tali effetti.

Modalità di somministrazione e dosi

Erbitux può essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti antineoplastici. Durante l'infusione e per almeno 1 ora dopo il suo completamento, i pazienti devono essere sotto stretta sorveglianza medica, con accesso immediato a strumenti di rianimazione.

Almeno 1 ora prima della prima infusione di Erbitux, i pazienti devono ricevere una premédicazione con antistaminici e corticosteroidi. Si raccomanda di ripetere questa premédicazione prima di tutte le successive infusioni.

Cancro colorettale

Per il trattamento del cancro colorettale metastatico, Erbitux viene utilizzato in combinazione con chemioterapia o come monoterapia (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Prima di iniziare il trattamento con Erbitux, è necessario confermare lo stato wild-type dei geni RAS (KRAS e NRAS). La presenza di mutazioni nei geni KRAS e NRAS (esoni 2, 3 e 4) deve essere determinata mediante metodi validati in un laboratorio qualificato.

Erbitux può essere somministrato settimanalmente o ogni due settimane.

Regime settimanale

Erbitux viene somministrato una volta alla settimana. La dose iniziale è di 400 mg di cetuximab per 1 m² di superficie corporea. Successivamente, vengono somministrate dosi di 250 mg/m² di superficie corporea ogni settimana.

Regime di somministrazione ogni due settimane

Erbitux viene somministrato una volta ogni due settimane. Ogni dose corrisponde a 500 mg di cetuximab per 1 m² di superficie corporea.

I dosaggi e le modifiche raccomandate alle dosi degli agenti chemioterapici concomitanti sono indicati nelle istruzioni per l'uso dei rispettivi medicinali. I farmaci concomitanti non devono essere somministrati prima di 1 ora dal termine dell'infusione di Erbitux.

Si raccomanda di continuare il trattamento con Erbitux fino alla progressione della malattia di base.

Carcinoma squamocellulare della testa e del collo

In combinazione con radioterapia

Per il trattamento del carcinoma squamocellulare localmente avanzato della testa e del collo, Erbitux viene utilizzato in combinazione con radioterapia. Si raccomanda di iniziare il trattamento con Erbitux una settimana prima dell'inizio della radioterapia e di proseguirlo fino al termine del ciclo di radioterapia.

Erbitux viene somministrato una volta alla settimana. La dose iniziale è di 400 mg di cetuximab per 1 m² di superficie corporea. Successivamente, vengono somministrate dosi di 250 mg/m² di superficie corporea ogni settimana.

In combinazione con chemioterapia a base di composti del platino

Per il trattamento del carcinoma squamocellulare ricorrente e/o metastatico della testa e del collo, Erbitux viene utilizzato in combinazione con chemioterapia a base di composti del platino, seguita da terapia di mantenimento con Erbitux come monoterapia fino alla progressione della malattia di base. La chemioterapia non deve essere iniziata prima di 1 ora dal termine dell'infusione di Erbitux.

Erbitux può essere somministrato settimanalmente o ogni due settimane.

Regime settimanale

Erbitux viene somministrato una volta alla settimana. La dose iniziale è di 400 mg di cetuximab per 1 m² di superficie corporea. Successivamente, vengono somministrate dosi di 250 mg/m² di superficie corporea ogni settimana.

Regime di somministrazione ogni due settimane

Erbitux viene somministrato una volta ogni due settimane. Ogni dose corrisponde a 500 mg di cetuximab per 1 m² di superficie corporea.

Gruppi particolari di pazienti

Negli studi clinici finora condotti, hanno partecipato solo pazienti con funzionalità epatica e renale adeguata.

L'uso di cetuximab in pazienti con preesistenti alterazioni ematologiche non è stato studiato.

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani, anche se l'esperienza nel trattamento di pazienti di età pari o superiore a 75 anni è limitata.

Modalità di somministrazione

Erbitux viene somministrato per via endovenosa mediante sistema di infusione, pompa per infusione o pompa a siringa. La prima dose deve essere somministrata lentamente per minimizzare le reazioni da infusione. La durata raccomandata dell'infusione è di 120 minuti. La velocità delle infusioni successive non deve superare i 10 mg/min.

Se la prima infusione viene ben tollerata, la durata raccomandata delle infusioni successive è di 60 minuti per la dose settimanale di 250 mg/m² e di 120 minuti per la dose di 500 mg/m² somministrata ogni due settimane.

Istruzioni per la preparazione e la somministrazione delle infusioni

Per le infusioni endovenose di Erbitux, che possono essere somministrate mediante sistema di infusione, pompa per infusione o pompa a siringa, deve essere utilizzata una linea di infusione separata, che alla fine dell'infusione deve essere risciacquata con soluzione sterile di sodio cloruro 0,9 % per iniezioni.

Il medicinale Erbitux è compatibile con:

• sacche in polietilene, etilvinilacetato o cloruro di polivinile;
• set di infusione in polietilene, poliuretano, etilvinilacetato, poliolefine termoplastiche o cloruro di polivinile;
• siringhe in polipropilene per pompa a siringa.

La soluzione per infusione di Erbitux deve essere preparata in condizioni asettiche secondo le seguenti istruzioni:

• Per somministrazione mediante pompa per infusione o sistema di infusione (dopo diluizione con soluzione sterile di sodio cloruro 0,9 %)

Prendere una sacca per infusione di dimensioni adeguate contenente soluzione sterile di sodio cloruro 0,9 %. Calcolare il volume necessario di Erbitux. Con una siringa sterile appropriata e un ago adatto, aspirare il volume corrispondente di soluzione sterile di sodio cloruro 0,9 % dalla sacca. Prendere una siringa sterile appropriata e attaccare un ago adatto. Aspirare il volume richiesto di soluzione di Erbitux dal flacone e trasferirlo nella sacca per infusione preparata. Ripetere questa procedura fino a quando non sarà stato trasferito il volume calcolato del medicinale. Collegare la linea di infusione e riempirla con la soluzione diluita di Erbitux prima dell'inizio dell'infusione. Utilizzare un sistema di infusione o una pompa per infusione. Impostare e controllare la velocità di somministrazione come indicato sopra.

• Per somministrazione mediante pompa per infusione o sistema di infusione (senza diluizione preventiva)

Calcolare il volume necessario di Erbitux. Prendere una siringa sterile appropriata (capacità minima 50 ml) e attaccare un ago adatto. Aspirare il volume corrispondente di soluzione di Erbitux dal flacone e trasferirlo in un contenitore o sacca sterile sotto vuoto. Ripetere questa procedura fino a quando non sarà stato trasferito il volume calcolato del medicinale. Collegare la linea di infusione e riempirla con Erbitux prima dell'inizio dell'infusione. Impostare e controllare la velocità di somministrazione come indicato sopra.

• Per somministrazione mediante pompa a siringa

Calcolare il volume necessario di Erbitux. Prendere una siringa sterile appropriata e attaccare un ago adatto. Aspirare il volume richiesto di soluzione di Erbitux dal flacone. Rimuovere l'ago e inserire la siringa nella pompa a siringa. Collegare la linea di infusione alla siringa, impostare e controllare la velocità di somministrazione come indicato sopra, e iniziare l'infusione dopo aver riempito la linea con Erbitux o con soluzione sterile di sodio cloruro 0,9 %. Ripetere questa procedura se necessario, fino al completamento del volume calcolato del medicinale.

Pediatria

I pazienti pediatrici non hanno indicazioni per l'uso di cetuximab.

L'efficacia di cetuximab nei pazienti pediatrici (di età inferiore a 18 anni) non è stata studiata. In uno studio di Fase I condotto su pazienti pediatrici, non sono emersi problemi aggiuntivi relativi alla sicurezza del farmaco.

Sovradosaggio

L'esperienza relativa all'uso settimanale di dosi superiori a 250 mg/m² di superficie corporea o all'infusione ogni due settimane di dosi superiori a 500 mg di cetuximab/m² di superficie corporea è attualmente limitata. Negli studi clinici, l'infusione di dosi fino a 700 mg di cetuximab/m² di superficie corporea ogni due settimane non ha modificato il profilo di sicurezza del farmaco.

Effetti indesiderati.

Le principali reazioni avverse all'amministrazione di cetuximab sono reazioni cutanee (osservate in oltre l'80% dei pazienti), ipomagnesemia (osservata in oltre il 10% dei pazienti) e reazioni da infusione, che si manifestano generalmente con sintomi lievi o moderati in oltre il 10% dei pazienti e in forma grave in oltre l'1% dei pazienti.

Per determinare la frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente terminologia: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

L'asterisco (*) indica che ulteriori informazioni sulle reazioni avverse indicate sono riportate più avanti.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comuni: ipomagnesemia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Comuni: disidratazione, spesso causata da diarrea o mucosite; ipocalcemia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); anoressia, che può portare a riduzione del peso corporeo.

Disturbi del sistema nervoso
Comuni: cefalea.

Frequenza non nota: meningite asettica.

Disturbi dell'occhio
Comuni: congiuntivite.

Non comuni: blefarite, cheratite.

Disturbi vascolari

Non comuni: trombosi venosa profonda.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

Non comuni: embolia polmonare, malattie interstiziali polmonari, che possono avere esiti letali.

Disturbi gastrointestinali
Comuni: diarrea, nausea, vomito.

Disturbi epatobiliari

Molto comuni: aumento dei livelli degli enzimi epatici (AST, ALT, GGT).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comuni: reazioni cutanee*.

Rare: sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica.

Frequenza non nota: sovrainfezione delle lesioni cutanee*.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto comuni: reazioni da infusione lievi o moderate (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); mucosite, talvolta in forma grave. La mucosite può causare epistassi.

Comuni: reazioni da infusione gravi, talvolta con esiti letali (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), debolezza.

Informazioni aggiuntive

In generale, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra gli effetti indesiderati nei pazienti di sesso maschile e femminile.

Reazioni cutanee

Le reazioni cutanee possono svilupparsi in oltre l'80% dei pazienti e consistono prevalentemente in eruzioni acneiformi e/o, meno frequentemente, in prurito, secchezza cutanea, desquamazione, ipertricosi o alterazioni ungueali (ad esempio paronichia). Circa il 15% delle reazioni cutanee è grave, inclusi casi isolati di necrosi cutanea. La maggior parte delle reazioni cutanee si sviluppa entro le prime 3 settimane di terapia. Generalmente regrediscono senza conseguenze dopo un certo periodo dal termine del trattamento, se la modulazione della dose è stata effettuata secondo le raccomandazioni della sezione «Proprietà farmacologiche».

Le lesioni cutanee indotte da cetuximab possono favorire la comparsa di sovrainfezioni (ad esempio causate da S. aureus), che possono portare a complicanze ulteriori, come flogosi del tessuto adiposo sottocutaneo, ascessi, oppure a patologie potenzialmente letali come necrolisi epidermica tossica stafilococcica, fascite necrotizzante o sepsi.

Terapia combinata

Nel caso di terapia combinata con agenti chemioterapici, occorre considerare le informazioni riportate nei rispettivi fogli illustrativi di tali medicinali.

Quando la terapia combinata include agenti a base di platino, può aumentare la frequenza di leucopenia grave o neutropenia grave, con conseguente aumento del rischio di complicanze infettive, come neutropenia febbrile, polmonite o sepsi, rispetto alla sola chemioterapia a base di platino.

Nel caso di terapia combinata con fluoropirimidine, si è osservato un aumento della frequenza di malattia coronarica, inclusi infarto miocardico e scompenso cardiaco congestizio, nonché di sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), rispetto all'uso esclusivo di fluoropirimidine.

Quando somministrato in combinazione con radioterapia locale della testa e del collo, si possono osservare ulteriori effetti indesiderati tipici della radioterapia (come mucosite, dermatite da radiazioni, disfagia o leucopenia, prevalentemente sotto forma di linfocitopenia). In uno studio clinico randomizzato controllato con 424 pazienti, forme gravi di dermatite da radiazioni acuta, mucosite e effetti indesiderati ritardati correlati alla radioterapia sono stati osservati leggermente più frequentemente con la combinazione di radioterapia ed Erbitux rispetto alla sola radioterapia.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza all'indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Se la soluzione è stata preparata come indicato sopra, mantiene la stabilità fisico-chimica per 48 ore se conservata a una temperatura di 25 °C.

Erbitux non contiene conservanti antimicrobici né agenti batteriostatici. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura del flacone. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente dopo l'apertura del flacone e se l'apertura non è avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate, l'utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione (in condizioni normali, il periodo di conservazione a una temperatura di 2 − 8 °C non deve superare le 24 ore).

Condizioni di conservazione.

Conservare a 2 − 8 °C (in frigorifero).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

20 ml o 100 ml di soluzione per infusione in flacone di vetro, chiuso con tappo di gomma e sigillato con anello di alluminio e tappo di plastica; 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Merck Healthcare KGaA

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Germania / Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Germany.