Erbitux

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ERBITUX® (ERBITUX®)

Composición:

Principio activo: cetuximab;

1 ml de solución contiene 5 mg de cetuximab;

Excipientes: cloruro de sodio, glicina, polisorbato 80, ácido cítrico monohidrato, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: solución prácticamente libre de partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del EGFR (receptores del factor de crecimiento epidérmico). Cetuximab.

Código ATC L01FE01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de la clase IgG1 cuya acción específica está dirigida contra los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Los EGFR participan en una cascada de señalización que regula la viabilidad celular, el ciclo celular, la angiogénesis, la migración celular y la invasión/metástasis tumoral.

La afinidad de unión del cetuximab al EGFR es aproximadamente 5-10 veces mayor que la afinidad de unión de los ligandos endógenos. El cetuximab bloquea la unión de los ligandos endógenos al EGFR, lo que conduce a la inhibición de la función del receptor. Además, induce la internalización del EGFR, lo que puede provocar una regulación negativa del mismo. El cetuximab también sensibiliza las células efectoras inmunitarias citotóxicas frente a células tumorales que expresan EGFR (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, ADCC).

El cetuximab no se une a otros receptores pertenecientes a la familia HER.

El producto proteico del protooncogén RAS (sarcoma de ratas) es un transductor de señal descendente central en la vía de señalización del EGFR. En los tumores, la activación de RAS mediada por EGFR favorece el crecimiento proliferativo, la viabilidad celular y la producción de factores proangiogénicos mediados por EGFR.

RAS pertenece a la familia de oncogenes que con mayor frecuencia se activan en el ser humano en enfermedades oncológicas. Las mutaciones en los genes RAS en ciertos exones sensibles a cambios (exones 2, 3 y 4) provocan una activación significativa de las proteínas RAS independientemente de la cascada de señalización del EGFR.

Efectos farmacodinámicos

En estudios in vitro e in vivo, el cetuximab inhibe la proliferación e induce la apoptosis de células tumorales humanas que expresan EGFR. In vitro, el cetuximab inhibe la producción de factores angiogénicos por las células tumorales y bloquea la migración de células endoteliales. In vivo, el cetuximab inhibe la expresión de factores angiogénicos por las células tumorales y provoca una reducción de la neovascularización y de la metástasis tumoral.

Propiedades inmunogénicas

La aparición de anticuerpos humanos anti-quiméricos (HACA) es un efecto característico de la clase de anticuerpos monoclonales quiméricos. Los datos actuales sobre la aparición de HACA son limitados. En general, títulos medibles de HACA se detectaron en el 3,4 % de los pacientes incluidos en estudios clínicos, con una frecuencia de aparición de estos anticuerpos entre el 0 % y el 9,6 % en estudios sobre las indicaciones principales. Hasta la fecha, no se ha establecido un efecto neutralizante de los HACA sobre la acción del cetuximab. La presencia de HACA no se correlacionó con el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad ni con otros efectos adversos relacionados con el cetuximab.

Cáncer colorrectal

Para la detección inmunohistoquímica de la expresión de EGFR en muestras tumorales se utilizó una prueba diagnóstica (EGFR pharmDx). Se consideraba que un tumor expresaba EGFR si se podía identificar una sola célula teñida. Aproximadamente el 75 % de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico evaluados para participar en estudios clínicos tenían tumores que expresaban EGFR y, por tanto, se consideraban aptos para el tratamiento con cetuximab. No se han establecido la eficacia ni la seguridad del cetuximab en pacientes con tumores en los que no se detectó EGFR.

Los datos de estudios clínicos indican que los pacientes con cáncer colorrectal metastásico y mutaciones activadoras en los genes RAS tienen una alta probabilidad de no obtener beneficios del tratamiento con cetuximab, ya sea como monoterapia o en combinación con quimioterapia, y que la adición de cetuximab al régimen FOLFOX4 provoca un impacto negativo significativo en el tiempo de supervivencia sin progresión de la enfermedad (PFS).

El uso del cetuximab como monoterapia o en combinación con quimioterapia se ha estudiado en 5 ensayos clínicos aleatorizados y controlados, así como en varios estudios adicionales. En total, 3734 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que expresaban EGFR y con estado general ≤ 2 según la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) participaron en estos 5 ensayos aleatorizados. La mayoría de los pacientes incluidos en los estudios tenían un estado general ≤ 1 según la escala ECOG.

En todos los estudios, el cetuximab se administró según las recomendaciones indicadas en la sección «Posología y forma de administración».

En 4 ensayos aleatorizados y controlados (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 y CA225025), el estado del exón 2 del gen KRAS se reconoció como factor pronóstico para el tratamiento con cetuximab. El estado de KRAS se determinó en 2072 pacientes. Para los estudios EMR 62 202-013 y EMR 62 202-047 se realizó un análisis retrospectivo adicional en el que también se evaluaron otras mutaciones en los genes RAS (NRAS y KRAS), además de las mutaciones en el exón 2 del gen KRAS. Solo fue imposible realizar el análisis retrospectivo en el estudio EMR 62 202-007.

Cetuximab en combinación con quimioterapia

• El estudio EMR 62 202-013 fue un ensayo aleatorizado que incluyó pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente no tratado. En este estudio se comparó la combinación de cetuximab, irinotecán y 5-fluorouracilo por infusión continua con ácido fólico (FOLFIRI) frente a quimioterapia sola. La proporción de pacientes con tumores KRAS de tipo silvestre entre aquellos evaluados para el estado de KRAS fue del 63 %. Para evaluar el estado de RAS en todas las muestras evaluables obtenidas de pacientes con tumores KRAS de tipo silvestre, se determinaron otras mutaciones además de las del exón 2 del gen KRAS. El grupo de pacientes con mutaciones en los genes RAS incluye tanto a pacientes con mutaciones conocidas en el exón 2 del gen KRAS como a aquellos con mutaciones adicionales detectadas en los genes RAS.

Los datos de eficacia obtenidos en este estudio se resumen en la tabla 1.

Tabla 1

IC = intervalo de confianza, FOLFIRI = irinotecán más infusión de 5-fluorouracilo/ácido fólico, OS = supervivencia global, ORR = tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial), PFS = supervivencia libre de progresión.

• El estudio EMR 62 202-047 fue un ensayo aleatorizado con pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente no tratado. En el estudio se comparó la combinación de cetuximab, oxaliplatino e infusión continua de 5-fluorouracilo/ácido fólico (FOLFOX4) frente a quimioterapia sola. La proporción de pacientes con tumores del tipo salvaje KRAS entre aquellos evaluados para el estado de KRAS fue del 57 %. Para evaluar el estado de RAS en todas las muestras evaluables obtenidas de pacientes con tumores del tipo salvaje KRAS, se determinaron otras mutaciones además de las mutaciones del exón 2 del gen KRAS. El grupo de pacientes con mutaciones de los genes RAS incluye pacientes con mutaciones conocidas del exón 2 del gen KRAS, así como pacientes con mutaciones adicionales detectadas en los genes RAS.

Los datos de eficacia obtenidos en este estudio se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2

IC = intervalo de confianza, FOLFOX4 = oxaliplatino más infusión continua de 5-fluorouracilo/ácido fólico, ORR = tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial), OS = supervivencia global, PFS = supervivencia libre de progresión de la enfermedad, «-» = no evaluable.

Se observó un efecto negativo al añadir cetuximab en el tratamiento de pacientes con mutaciones en los genes RAS.

• El estudio FIRE-3 fue un ensayo aleatorizado multicéntrico en el que participaron pacientes con cáncer colorrectal metastásico con tipo silvestre del exón 2 del gen KRAS. En el estudio se compararon combinaciones de irinotecán e infusión continua de 5-fluorouracilo/ácido fólico (FOLFIRI) con cetuximab o bevacizumab. La evaluación del estado de los genes RAS se realizó en muestras tumorales con tipo silvestre del exón 2 del gen KRAS, obtenidas de 407 pacientes, lo que representó el 69 % del grupo total (592 pacientes). En este grupo, 342 pacientes tenían tumores con RAS tipo silvestre, mientras que mutaciones en los genes RAS se detectaron en 65 pacientes.

Los datos de eficacia obtenidos en este estudio se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3

DI – intervalo de confianza, FOLFIRI – irinotecán más infusiones de 5-fluorouracilo/ácido fólico, OS – supervivencia global, ORR – tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial), PFS – supervivencia libre de progresión de la enfermedad.

Cáncer de cabeza y cuello de células escamosas

No se realizó determinación inmunohistoquímica de la expresión de EGFR, ya que más del 90 % de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello de células escamosas presentan tumores con expresión de EGFR.

Cetuximab en combinación con radioterapia para el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada

• El estudio EMR 62 202-006 fue un ensayo aleatorizado en el que se comparó la combinación de cetuximab con radioterapia frente a radioterapia sola en el tratamiento de pacientes con cáncer de cabeza y cuello de células escamosas localmente avanzado. La terapia con cetuximab, en las dosis recomendadas en la sección «Modo de administración y dosis», comenzó una semana antes del inicio de la radioterapia y continuó hasta el final del período de radioterapia.

Los datos de eficacia obtenidos en este estudio se resumen en la tabla 4.

Tabla 4

IC = intervalo de confianza, SG = supervivencia global, «+» = límite superior no alcanzado.

Cuando se añadió cetuximab a la radioterapia, los pacientes con mejor pronóstico, determinado según la evaluación del estadio tumoral, el índice de rendimiento de Karnofsky (KPS) y la edad del paciente, obtuvieron beneficios más pronunciados. En pacientes con KPS ≤ 80 y edad igual o superior a 65 años, no se demostraron beneficios clínicos con el uso de esta combinación.

Hasta la fecha, el uso de cetuximab en combinación con quimiorradioterapia no ha sido suficientemente investigado, por lo que la relación beneficio-riesgo de esta combinación aún no se ha establecido.

Cetuximab en combinación con quimioterapia con compuestos de platino en enfermedad recidivante y/o metastásica

• El estudio EMR 62 202-002 fue un ensayo aleatorizado que evaluó el tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recidivante y/o metastásico que no habían recibido previamente quimioterapia. En el estudio se comparó la combinación de cetuximab, cisplatino o carboplatino e infusión de 5-fluorouracilo frente a quimioterapia sola. El tratamiento en el grupo de cetuximab incluyó hasta 6 ciclos de quimioterapia con compuestos de platino en combinación con cetuximab, seguido de tratamiento de mantenimiento con cetuximab hasta la progresión de la enfermedad.

Los datos de eficacia obtenidos en este estudio se resumen en la Tabla 5.

Tabla 5

IC = intervalo de confianza, QTP = quimioterapia basada en compuestos de platino, RC = tasa objetiva de respuesta, SO = supervivencia global, SPF = supervivencia sin progresión de la enfermedad.

Al añadir cetuximab a la quimioterapia basada en compuestos de platino, los beneficios más pronunciados se observaron en pacientes con un pronóstico optimista, determinado según la evaluación del estadio tumoral, el índice de estado general de Karnofsky (KPS) y la edad del paciente. A diferencia del período de supervivencia sin progresión de la enfermedad, en pacientes con KPS ≤ 80 y edad ≥ 65 años no se demostró beneficio clínico en cuanto a la supervivencia global.

Cetuximab como monoterapia en enfermedad recurrente y/o metastásica tras la ineficacia de la quimioterapia previa

• El estudio EMR 62 202-016 fue un estudio abierto de cetuximab en pacientes con carcinoma de células escamosas recurrente o metastásico de cabeza y cuello en los que un tratamiento previo con quimioterapia de primera línea había resultado ineficaz. El estudio se llevó a cabo con un solo grupo de pacientes compuesto por 103 individuos.

Los datos de eficacia obtenidos en este estudio se resumen en la Tabla 6.

Tabla 6

IC = intervalo de confianza, RCE = pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 6 semanas.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del cetuximab se han estudiado en ensayos clínicos tras su administración como monoterapia o en combinación con quimioterapia o radioterapia. Tras la administración intravenosa de infusiones semanales en dosis de 5 a 500 mg/m² de superficie corporal, el cetuximab presenta farmacocinética dependiente de la dosis.

Tras la administración de una dosis inicial de 400 mg/m² de superficie corporal, el volumen medio de distribución del cetuximab es aproximadamente equivalente al espacio vascular (2,9 l/m², con un rango de 1,5 a 6,2 l/m²). El valor medio de Cmáx (± desviación estándar) es de 185 ± 55 µg/ml. La depuración media por m² de superficie corporal es de 0,022 l/hora. El cetuximab tiene un período de semivida prolongado, con un rango de 70 a 100 horas.

Tras la administración semanal de cetuximab (dosis inicial de 400 mg/m² seguida de dosis semanales de 250 mg/m²), la concentración sérica de cetuximab alcanzó niveles en estado de equilibrio tras tres semanas desde el inicio de la monoterapia. La concentración máxima media de cetuximab fue de 155,8 µg/ml en la semana 3 y de 151,6 µg/ml en la semana 8 del tratamiento, mientras que la correspondiente concentración mínima media fue de 41,3 y 55,4 µg/ml, respectivamente. En un estudio de terapia combinada con irinotecán, la concentración mínima media de cetuximab fue de 50 µg/ml en la semana 12 y de 49,4 µg/ml en la semana 36.

Tras la administración de cetuximab cada 2 semanas (500 mg/m² cada segunda semana), la concentración sérica de cetuximab alcanzó niveles en estado de equilibrio tras cinco semanas desde el inicio de la monoterapia. La concentración máxima media de cetuximab fue de 297 µg/ml en la semana 5, mientras que la correspondiente concentración mínima media fue de 31,0 µg/ml.

Se han descrito varias vías posibles del metabolismo de los anticuerpos. Todas estas vías implican procesos de biodegradación de los anticuerpos en moléculas más pequeñas, es decir, péptidos de bajo peso molecular o aminoácidos.

Farmacocinética en subgrupos de pacientes

Un análisis combinado de los datos de todos los estudios clínicos mostró que las características farmacocinéticas del cetuximab no dependen de la raza, sexo, edad ni del estado renal o hepático de los pacientes.

Hasta la fecha, los estudios han incluido únicamente pacientes con funciones renal y hepática adecuadas (creatinina sérica ≤ 1,5 veces, transaminasas ≤ 5 veces y bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior normal).

Pacientes pediátricos

En un estudio de fase I realizado con pacientes pediátricos (de 1 a 18 años de edad) con tumores sólidos refractarios a la quimioterapia, el cetuximab se administró en combinación con irinotecán. Los resultados farmacocinéticos obtenidos en este estudio fueron similares a los observados en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con RAS de tipo salvaje y expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR:

• en combinación con quimioterapia basada en irinotecán o infusiones prolongadas de 5-fluorouracilo/ácido fólico y oxaliplatino como primera línea de tratamiento;
• como monoterapia en caso de ineficacia de la quimioterapia previa basada en oxaliplatino o irinotecán, así como en caso de intolerancia al irinotecán.

Tratamiento de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello:

• en combinación con radioterapia para el tratamiento de formas localmente avanzadas como primera línea de tratamiento;
• en combinación con quimioterapia basada en compuestos de platino para el tratamiento de tumores recidivantes y/o metastásicos;
• como monoterapia en tumores recidivantes y/o metastásicos en caso de ineficacia de la quimioterapia previa.

Contraindicaciones.

Erbitux está contraindicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves conocidas al cetuximab (grados 3 o 4 según los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE, Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.)).

La combinación de Erbitux con quimioterapia que incluya oxaliplatino está contraindicada en pacientes con mutaciones en los genes RAS o con estado de RAS desconocido (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antes de iniciar un tratamiento combinado, también deben considerarse las contraindicaciones para el uso de los agentes quimioterapéuticos concomitantes o de la radioterapia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está prohibido mezclar Erbitux con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Durante la terapia combinada con agentes de platino, puede aumentar la frecuencia de casos de leucopenia grave o neutropenia grave, lo que puede provocar un incremento en la frecuencia de complicaciones infecciosas, tales como neutropenia febril, neumonía o sepsis, en comparación con la quimioterapia basada únicamente en compuestos de platino.

Durante la terapia combinada con fluoropirimidinas, se ha observado un aumento en la frecuencia de casos de enfermedad isquémica cardiaca, incluyendo infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva, así como casos de síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), en comparación con el uso exclusivo de fluoropirimidinas.

Durante la terapia combinada con capecitabina y oxaliplatino (XELOX), puede aumentar la frecuencia de casos de diarrea grave.

En un estudio oficial de interacciones medicamentosas, se demostró que las características farmacocinéticas del cetuximab no se modifican al administrarse simultáneamente con una dosis única de irinotecán (350 mg/m² de superficie corporal). De manera análoga, las características farmacocinéticas del irinotecán no se modifican al administrarse simultáneamente con cetuximab.

No se han realizado otros estudios oficiales sobre interacciones medicamentosas con cetuximab.

Características de uso.

Seguimiento

Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Reacciones de infusión, incluyendo reacciones anafilácticas

Durante el tratamiento pueden presentarse con frecuencia reacciones graves de infusión, incluyendo reacciones anafilácticas, que en algunos casos pueden tener consecuencias letales. En caso de desarrollarse reacciones graves de infusión, se debe interrumpir inmediata y definitivamente la terapia con cetuximab y comenzar el tratamiento de urgencia si es necesario. Algunas de estas reacciones pueden ser anafilácticas o anafilactoides por su naturaleza o relacionadas con el síndrome de liberación de citocinas (SLC). Los síntomas de las reacciones de infusión pueden desarrollarse durante la primera infusión o varias horas después de su finalización, así como durante la administración de infusiones posteriores.

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de reacciones retardadas y sobre la necesidad de acudir al médico ante la aparición de síntomas o signos de reacciones de infusión. Los síntomas pueden incluir broncoespasmo, urticaria, aumento o disminución de la presión arterial, pérdida de conciencia o shock. En casos aislados se han observado angina de pecho, infarto de miocardio o parada cardíaca.

Las reacciones anafilácticas, por ejemplo, provocadas por la interacción cruzada de anticuerpos IgE previamente formados con cetuximab, pueden desarrollarse ya en los primeros minutos tras el inicio de la primera infusión. Estas reacciones suelen provocar broncoespasmo o urticaria y pueden desarrollarse a pesar de la premedicación administrada. El riesgo de reacciones anafilácticas aumenta significativamente en pacientes con alergia a la carne roja o picaduras de garrapatas en su historial, o en pacientes con resultados positivos en la determinación de anticuerpos IgE contra cetuximab (α-1-3-galactosa). En tales pacientes, cetuximab solo debe administrarse tras una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos del tratamiento, considerando métodos alternativos de terapia, y únicamente bajo estricta supervisión de personal médico calificado y con acceso inmediato a equipos de reanimación.

La primera dosis del medicamento debe administrarse lentamente, y el estado físico del paciente debe vigilarse cuidadosamente durante al menos 2 horas tras la infusión. Si durante la primera infusión se desarrollan reacciones de infusión en los primeros 15 minutos, se debe interrumpir la infusión y realizar una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos del tratamiento continuado, incluyendo el análisis de si el paciente podría desarrollar anticuerpos IgE antes de la siguiente infusión.

Si las reacciones de infusión se desarrollan más tarde durante la primera infusión o durante infusiones posteriores, las acciones subsiguientes dependerán de la gravedad de las mismas:

• Grado 1: continuar la infusión a velocidad reducida bajo estricta vigilancia;
• Grado 2: continuar la infusión a velocidad reducida y tratamiento inmediato de los síntomas de reacción de infusión;
• Grado 3 y 4: interrupción inmediata de la infusión, tratamiento de urgencia de los síntomas y contraindicación absoluta para el uso posterior de cetuximab.

El síndrome de liberación de citocinas (SLC) generalmente se desarrolla dentro de la primera hora tras finalizar la infusión y con menor frecuencia provoca broncoespasmo y urticaria. En general, las formas más graves del SLC se observan tras la primera infusión.

Las reacciones leves o moderadas de infusión son muy frecuentes y se manifiestan con síntomas como fiebre, escalofríos, mareo y dificultad respiratoria; principalmente están relacionadas con el momento de la primera infusión de cetuximab. En caso de desarrollarse reacciones leves o moderadas de infusión, se puede reducir la velocidad de infusión. Se recomienda que todas las infusiones posteriores se administren a esta velocidad reducida.

Los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia médica, especialmente durante la primera infusión. Se recomienda especial atención en pacientes con estado general debilitado y enfermedades cardio-pulmonares preexistentes.

Alteraciones respiratorias

Durante el uso de Erbitux se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo casos con desenlace letal, principalmente en pacientes de población japonesa.

Se sabe que los casos de EPI están asociados con factores concurrentes y/o agravantes, como la quimioterapia concomitante, y los desenlaces letales a menudo se han observado en pacientes con enfermedades pulmonares preexistentes. Por lo tanto, los pacientes con estos factores deben estar bajo estricto control. En caso de aparición de síntomas (como disnea, tos, fiebre) o si los resultados de estudios radiológicos sugieren EPI, se debe realizar inmediatamente un diagnóstico adecuado.

Si se diagnostica enfermedad pulmonar intersticial, se debe interrumpir el tratamiento con cetuximab y comenzar el tratamiento adecuado.

Reacciones cutáneas

Las reacciones cutáneas son las reacciones adversas principales tras la administración de cetuximab, que pueden presentarse con gravedad, especialmente cuando se combinan con quimioterapia. Durante el tratamiento aumenta el riesgo de infecciones secundarias (principalmente de origen bacteriano). Se han notificado casos de necrólisis epidérmica tóxica estafilocócica, fascitis necrotizante y sepsis, algunos de ellos letales (ver sección «Reacciones adversas»).

En caso de desarrollarse reacciones cutáneas, que son muy frecuentes, puede ser necesario interrumpir o suspender el tratamiento. Los protocolos clínicos de tratamiento prevén la administración profiláctica de tetraciclinas orales (6−8 semanas) y la aplicación tópica de crema de hidrocortisona al 1 % junto con humectantes. Para el tratamiento de las reacciones cutáneas se han utilizado corticosteroides tópicos de potencia media o alta o tetraciclinas orales.

En caso de desarrollarse reacciones cutáneas graves (≥ grado 3 según CTCAE) o intolerancia al tratamiento con cetuximab, se debe interrumpir el tratamiento. La reanudación del tratamiento solo es posible cuando la gravedad de la reacción disminuya a grado 2. Si las reacciones cutáneas graves ocurren por primera vez, el tratamiento puede reanudarse sin cambios en la dosis.

Si las reacciones cutáneas graves se desarrollan por segunda o tercera vez, se debe interrumpir nuevamente el uso de cetuximab. El tratamiento puede reanudarse solo tras la reducción de la gravedad de la reacción a grado 2, con una reducción de la dosis del 20 % (200 mg/m² de superficie corporal para administración semanal, 400 mg/m² de superficie corporal para administración cada 2 semanas) tras el segundo episodio, y con una reducción del 40 % (150 mg/m² de superficie corporal para administración semanal, 300 mg/m² de superficie corporal para administración cada 2 semanas) tras el tercer episodio.

Si las reacciones cutáneas graves se desarrollan por cuarta vez o si su gravedad no disminuye a grado 2 durante la interrupción del tratamiento, se debe suspender definitivamente la terapia con cetuximab.

Desequilibrio electrolítico

Durante el tratamiento se observa frecuentemente una disminución progresiva de los niveles séricos de magnesio, que puede provocar hipomagnesemia grave. La hipomagnesemia es reversible tras la interrupción de cetuximab. Además, debido a la diarrea puede desarrollarse hipokalemia. También puede desarrollarse hipocalcemia; en particular, cuando se realiza quimioterapia combinada con agentes de platino, la frecuencia de casos graves de hipocalcemia puede aumentar.

Se recomienda determinar los niveles séricos de electrolitos antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento con cetuximab. Si es necesario, se recomienda la terapia sustitutiva con electrolitos.

Neutropenia y complicaciones infecciosas asociadas

Con el uso de cetuximab en combinación con quimioterapia basada en compuestos de platino, aumenta el riesgo de neutropenia grave en los pacientes, lo que puede provocar complicaciones infecciosas como neutropenia febril, neumonía o sepsis. Estos pacientes deben estar bajo estricta vigilancia, especialmente si presentan lesiones cutáneas, mucositis o diarrea, que pueden favorecer el desarrollo de infecciones (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones cardiovasculares

Durante el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y del cáncer colorrectal, se ha observado un aumento en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares graves y, en ocasiones, letales, así como de muertes relacionadas con su tratamiento. En algunos estudios se ha observado una asociación de estos casos con la edad ≥ 65 años y el estado general del paciente. Al prescribir cetuximab, se debe considerar el estado general y cardiovascular del paciente, así como el tratamiento concomitante con fármacos con propiedades cardiotoxícitas, especialmente fluoropirimidinas.

Alteraciones oculares

Los pacientes con signos y síntomas de queratitis, como empeoramiento o agravamiento de la inflamación ocular, lagrimeo, fotofobia, visión borrosa, dolor ocular y/o enrojecimiento ocular, deben acudir inmediatamente al oftalmólogo.

Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerosa, se debe interrumpir o suspender el tratamiento con Erbitux. En caso de diagnóstico de queratitis, se debe evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos del tratamiento continuado.

Erbitux debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa o sequedad ocular grave. El uso de lentes de contacto constituye un factor de riesgo adicional para el desarrollo de queratitis y queratitis ulcerosa.

Cáncer colorrectal en pacientes con mutaciones en los genes RAS

Erbitux no debe utilizarse para tratar pacientes con cáncer colorrectal cuyos tumores presenten mutaciones o estado desconocido de los genes RAS. Los resultados de estudios clínicos indican una relación negativa entre beneficios y riesgos del uso del medicamento cuando los tumores presentan mutaciones en los genes RAS. En particular, en estos pacientes, la adición de cetuximab al régimen FOLFOX4 se asoció con un efecto negativo sobre el tiempo de supervivencia sin progresión (PFS) y la supervivencia global (OS).

Hechos similares también se han notificado al añadir cetuximab al régimen XELOX en combinación con bevacizumab (CAIRO2). Sin embargo, en este estudio tampoco se demostró un efecto positivo sobre los parámetros PFS y OS en pacientes con tumores de tipo salvaje KRAS.

La experiencia con el uso de cetuximab en combinación con radioterapia en el tratamiento del cáncer colorrectal es limitada.

Grupos especiales de pacientes

Hasta la fecha, en los estudios clínicos del medicamento solo han participado pacientes con funciones renal y hepática adecuadas (creatinina sérica ≤ 1,5 veces, transaminasas ≤ 5 veces y bilirrubina ≤ 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad).

No se ha investigado el uso de Erbitux en pacientes con uno o varios de los siguientes parámetros de laboratorio anormales: hemoglobina < 9 g/dl, recuento de leucocitos < 3000/mm³, recuento absoluto de neutrófilos < 1500/mm³, recuento de plaquetas < 100000/mm³.

Sodio

1 ml del medicamento Erbitux contiene 2,86 mg de sodio. Sin embargo, dado que la dosis de Erbitux depende del peso corporal del paciente, no es posible especificar el contenido exacto de sodio en una dosis.

Se debe tener precaución al administrar este medicamento a pacientes que siguen una dieta con control de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) están implicados en los procesos de desarrollo fetal. Observaciones limitadas en animales indican que cetuximab, al igual que otros anticuerpos IgG1, atraviesa la barrera placentaria. Los datos obtenidos en estudios en animales no mostraron evidencia de teratogenicidad de cetuximab, aunque se observó un aumento en la frecuencia de abortos con carácter dependiente de la dosis. No hay datos suficientes sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas o durante la lactancia.

Por lo tanto, se recomienda encarecidamente no administrar Erbitux a mujeres embarazadas o a mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados, excepto cuando los beneficios potenciales para la mujer superen los riesgos potenciales para el feto.

Dado que no se sabe si cetuximab se excreta en la leche materna, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Erbitux y durante los 2 meses posteriores a la administración de la última dosis.

No existen datos sobre el efecto de cetuximab sobre la fertilidad humana.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar maquinaria. Si se desarrollan reacciones adversas que afecten negativamente la velocidad de reacción o la capacidad de concentración del paciente, se recomienda abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria hasta que desaparezcan dichas reacciones.

Vía de administración y dosis.

Erbitux solo debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. Durante la infusión y al menos durante 1 hora después de finalizarla, los pacientes deben permanecer bajo estricta vigilancia médica, con acceso inmediato al equipo de reanimación.

Al menos 1 hora antes de la primera infusión de Erbitux, se debe administrar a los pacientes una premedicación con antihistamínicos y corticosteroides. Se recomienda continuar esta premedicación antes de todas las infusiones posteriores.

Cáncer colorrectal

Para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, Erbitux se administra en combinación con quimioterapia, así como en monoterapia (véase la sección «Farmacodinámica»). Antes de iniciar el tratamiento con Erbitux, debe confirmarse el estado de tipo salvaje de los genes RAS (KRAS y NRAS). La presencia de mutaciones en los genes KRAS y NRAS (exones 2, 3 y 4) debe determinarse mediante métodos validados en un laboratorio cualificado.

Erbitux puede administrarse semanalmente o una vez cada dos semanas.

Esquema de administración semanal

Erbitux se administra 1 vez por semana. La dosis inicial es de 400 mg de cetuximab por 1 m² de superficie corporal. Posteriormente, se administran dosis de 250 mg/m² de superficie corporal semanalmente.

Esquema de administración cada dos semanas

Erbitux se administra 1 vez cada 2 semanas. Cada dosis es de 500 mg de cetuximab por 1 m² de superficie corporal.

La dosificación y las modificaciones recomendadas de dosis de los agentes quimioterápicos concomitantes se detallan en las instrucciones de uso de los medicamentos correspondientes. Los medicamentos concomitantes no deben administrarse antes de que transcurra 1 hora desde la finalización de la infusión de Erbitux.

Se recomienda continuar el tratamiento con Erbitux hasta la progresión de la enfermedad de base.

Cáncer de cabeza y cuello de células escamosas

En combinación con radioterapia

Para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello de células escamosas localmente avanzado, Erbitux se administra en combinación con radioterapia. Se recomienda iniciar el tratamiento con Erbitux una semana antes del inicio de la radioterapia y continuar hasta finalizar el periodo de radioterapia.

Erbitux se administra 1 vez por semana. La dosis inicial es de 400 mg de cetuximab por 1 m² de superficie corporal. Posteriormente, se administran dosis de 250 mg/m² de superficie corporal semanalmente.

En combinación con quimioterapia basada en compuestos de platino

Para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello de células escamosas recurrente y/o metastásico, Erbitux se administra en combinación con quimioterapia basada en compuestos de platino, seguido de una terapia de mantenimiento con Erbitux en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad de base. La quimioterapia no debe iniciarse antes de que transcurra 1 hora desde la finalización de la infusión de Erbitux.

Erbitux puede administrarse semanalmente o una vez cada dos semanas.

Esquema de administración semanal

Erbitux se administra 1 vez por semana. La dosis inicial es de 400 mg de cetuximab por 1 m² de superficie corporal. Posteriormente, se administran dosis de 250 mg/m² de superficie corporal semanalmente.

Esquema de administración cada dos semanas

Erbitux se administra 1 vez cada 2 semanas. Cada dosis es de 500 mg de cetuximab por 1 m² de superficie corporal.

Grupos de pacientes especiales

Hasta la fecha, los estudios clínicos con el medicamento han incluido únicamente pacientes con funciones renal y hepática adecuadas.

No se ha estudiado la administración de cetuximab en pacientes con trastornos hematológicos previos.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada, aunque la experiencia en pacientes mayores de 75 años es limitada.

Vía de administración

Erbitux se administra por vía intravenosa mediante un sistema de infusión, bomba de infusión o bomba de jeringa. La primera dosis debe administrarse lentamente para minimizar las reacciones relacionadas con la infusión. La duración recomendada de la infusión es de 120 minutos. La velocidad de las infusiones posteriores no debe exceder de 10 mg/min.

Si la primera infusión es bien tolerada por el paciente, la duración recomendada de las infusiones posteriores es de 60 minutos para la dosis semanal de 250 mg/m² y de 120 minutos para la dosis de 500 mg/m² administrada una vez cada dos semanas.

Instrucciones para la preparación y administración de la infusión

Para las infusiones intravenosas de Erbitux, que pueden administrarse mediante un sistema de infusión, bomba de infusión o bomba de jeringa, debe utilizarse una línea de infusión independiente, que debe lavarse al final de la infusión con solución estéril de cloruro sódico al 0,9 % inyectable.

El medicamento Erbitux es compatible con:

• bolsas de polietileno, acetato de etilvinilo o cloruro de polivinilo;
• sistemas de infusión de polietileno, poliuretano, acetato de etilvinilo, termoplástico poliolefínico o cloruro de polivinilo;
• jeringas de polipropileno para bomba de jeringa.

La solución para infusión de Erbitux debe prepararse en condiciones asépticas según las siguientes instrucciones:

• Para administración mediante bomba de infusión o sistema de infusión (después de dilución con solución estéril de cloruro sódico al 0,9 %)

Tome una bolsa de infusión del tamaño adecuado con solución estéril de cloruro sódico al 0,9 %. Calcule el volumen necesario de Erbitux. Con una jeringa estéril adecuada y una aguja apropiada, retire el volumen correspondiente de solución de cloruro sódico al 0,9 % de la bolsa de infusión. Tome una jeringa estéril adecuada y acople una aguja apropiada. Extraiga el volumen necesario de solución de Erbitux del frasco y transfiéralo a la bolsa de infusión preparada. Repita este procedimiento hasta que se haya transferido el volumen calculado del medicamento. Conecte la línea de infusión y llénela con la solución diluida de Erbitux antes de iniciar la infusión. Utilice un sistema de infusión o una bomba de infusión. Establezca y controle la velocidad de administración según lo indicado anteriormente.

• Para administración mediante bomba de infusión o sistema de infusión (sin dilución previa)

Calcule el volumen necesario de Erbitux. Tome una jeringa estéril adecuada (con una capacidad mínima de 50 ml) y acople una aguja apropiada. Extraiga el volumen correspondiente de solución de Erbitux del frasco y transfiéralo a un recipiente estéril al vacío o a una bolsa. Repita este procedimiento hasta que se haya transferido el volumen calculado del medicamento. Conecte la línea de infusión y llénela con Erbitux antes de iniciar la infusión. Establezca y controle la velocidad de administración según lo indicado anteriormente.

• Para administración mediante bomba de jeringa

Calcule el volumen necesario de Erbitux. Tome una jeringa estéril adecuada y acople una aguja apropiada. Extraiga el volumen necesario de solución de Erbitux del frasco. Retire la aguja y coloque la jeringa en la bomba de jeringa. Conecte la línea de infusión a la jeringa, establezca y controle la velocidad de administración según lo indicado anteriormente, e inicie la infusión tras llenar la línea con Erbitux o con solución estéril de cloruro sódico al 0,9 %. Si es necesario, repita este procedimiento hasta que se haya administrado todo el volumen calculado del medicamento.

Niños.

No se han establecido indicaciones para el uso de cetuximab en pacientes pediátricos.

La eficacia de cetuximab en pacientes pediátricos (menores de 18 años) no ha sido estudiada. En un estudio de fase I realizado con pacientes pediátricos, no se identificaron problemas adicionales relacionados con la seguridad del medicamento.

Sobredosificación.

La experiencia con dosis superiores a 250 mg/m² de superficie corporal administradas semanalmente, o dosis superiores a 500 mg de cetuximab/m² de superficie corporal administradas una vez cada dos semanas, es limitada. En estudios clínicos, la administración de dosis de hasta 700 mg de cetuximab/m² de superficie corporal cada dos semanas no afectó el perfil de seguridad del medicamento.

Reacciones adversas.

Las principales reacciones adversas tras la administración de cetuximab son reacciones cutáneas (observadas en más del 80 % de los pacientes), hipomagnesemia (observada en más del 10 % de los pacientes) y reacciones relacionadas con la infusión, que generalmente se manifiestan con síntomas leves o moderados en más del 10 % de los pacientes y en forma grave en más del 1 % de los pacientes.

Para determinar la frecuencia de reacciones adversas se utiliza la siguiente terminología: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (la frecuencia no puede establecerse a partir de los datos disponibles).

El asterisco (*) indica que a continuación se proporciona información adicional sobre las reacciones adversas mencionadas.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: hipomagnesemia (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Frecuentes: deshidratación, especialmente provocada por diarrea o mucositis; hipocalcemia (véase la sección «Instrucciones de uso»); anorexia, que puede provocar pérdida de peso.

Alteraciones del sistema nervioso
Frecuentes: cefalea.

Frecuencia desconocida: meningitis aséptica.

Alteraciones oculares
Frecuentes: conjuntivitis.

Poco frecuentes: blefaritis, queratitis.

Alteraciones vasculares

Poco frecuentes: trombosis venosa profunda.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas

Poco frecuentes: embolia de la arteria pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, que pueden tener consecuencias letales.

Alteraciones gastrointestinales
Frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos.

Alteraciones hepatobiliares

Muy frecuentes: aumento de los niveles de enzimas hepáticas (AST, ALT, FAL).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: reacciones cutáneas*.

Raras: síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica.

Frecuencia desconocida: sobreinfección de lesiones cutáneas*.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: reacciones relacionadas con la infusión de intensidad leve o moderada (véase la sección «Instrucciones de uso»); mucositis, en algunos casos grave. La mucositis puede provocar epistaxis.

Frecuentes: reacciones graves relacionadas con la infusión, en algunos casos con consecuencias letales (véase la sección «Instrucciones de uso»), debilidad.

Información adicional

En general, no se observaron diferencias clínicamente relevantes entre las reacciones adversas en hombres y mujeres.

Reacciones cutáneas

Las reacciones cutáneas pueden desarrollarse en más del 80 % de los pacientes y se presentan principalmente como erupción acneiforme y/o, con menor frecuencia, prurito, sequedad de la piel, descamación, hipertricosis o alteraciones ungueales (por ejemplo, paroniquia). Casi el 15 % de las reacciones cutáneas son graves, incluyendo casos aislados de necrosis cutánea. La mayoría de las reacciones cutáneas se desarrollan dentro de las primeras 3 semanas de tratamiento. Generalmente desaparecen sin secuelas tras cierto tiempo después de la interrupción del tratamiento, siempre que la dosis se haya ajustado según las recomendaciones de la sección «Instrucciones de uso».

Las lesiones cutáneas provocadas por cetuximab pueden predisponer al desarrollo de sobreinfecciones (por ejemplo, provocadas por S. aureus), lo que puede conducir a complicaciones adicionales, como celulitis, abscesos, o a patologías potencialmente letales como necrólisis epidérmica tóxica estafilocócica, fascitis necrotizante o sepsis.

Tratamiento combinado

Al realizar un tratamiento combinado con agentes quimioterapéuticos, debe tenerse en cuenta la información proporcionada en las instrucciones correspondientes para el uso médico de dichos medicamentos.

Cuando se realiza un tratamiento combinado con agentes de platino, puede aumentar la frecuencia de casos graves de leucopenia o neutropenia grave, lo que puede provocar un incremento en la frecuencia de complicaciones infecciosas, como neutropenia febril, neumonía o sepsis, en comparación con el tratamiento exclusivo con quimioterapia basada en compuestos de platino.

Cuando se combina con fluoropirimidinas, se ha observado un aumento en la frecuencia de casos de enfermedad isquémica cardíaca, incluyendo infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca congestiva, así como casos de síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmar-plantar), en comparación con el uso exclusivo de fluoropirimidinas.

En combinación con radioterapia local en cabeza y cuello, se han observado adicionalmente efectos adversos propios de la radioterapia (como mucositis, dermatitis por radiación, disfagia o leucopenia, principalmente en forma de linfocitopenia). En un estudio clínico aleatorizado y controlado con 424 pacientes, las formas graves de dermatitis por radiación aguda, mucositis y reacciones adversas tardías relacionadas con la radioterapia se observaron ligeramente con mayor frecuencia con la combinación de radioterapia y Erbitux que con radioterapia sola.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia, ya que permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 4 años.

Si la solución se prepara como se indica anteriormente, mantiene la estabilidad físico-química durante 48 horas si se conserva a una temperatura de 25 °C.

Erbitux no contiene conservantes antimicrobianos ni agentes bacteriostáticos. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente después de abrir el frasco. Si el medicamento no se usa inmediatamente tras la apertura del frasco, y si la apertura no se realizó en condiciones asépticas controladas y validadas, la responsabilidad sobre el período y las condiciones de almacenamiento recae en el usuario (bajo condiciones normales, el período de conservación a una temperatura de 2 − 8 °C no debe exceder las 24 horas).

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura de 2 − 8 °C (en refrigerador).

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

20 ml o 100 ml de solución para perfusión en un frasco de vidrio, cerrado con tapón de goma y sellado con un anillo de aluminio con tapa de plástico; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Merck Healthcare KGaA

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Alemania / Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Germany.