Epletore

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE EPLETOR (EPLETOR)

Composizione:

Principio attivo: eplerenone;

1 compressa contiene 25 mg o 50 mg di eplerenone (calcolato come sostanza anidra al 100%);

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, idrossipropilmetilcellulosa, sodio laurilsolfato, talco, magnesio stearato;

rivestimento filmogeno: Opadry yellow 15 B220000 (idrossipropilmetilcellulosa, polisorbato 80, macrogol (PEG 400), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film di colore giallo chiaro, forma rotonda, con superficie biconvessa. Su una faccia della compressa è impresso «E9RN», sull'altra faccia «25» o «50» rispettivamente per le compresse da 25 mg e 50 mg.

Gruppo farmacoterapeutico. Diuretici risparmiatori di potassio. Antagonisti dell'aldosterone. Eplerenone. Codice ATC C03D A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Eplerenone è un farmaco relativamente selettivo per il legame con i recettori mineralcorticoidi ricombinanti umani rispetto al legame con i recettori glucocorticoidi, progestinici e androgenici ricombinanti. Eplerenone impedisce il legame dell'aldosterone, l'ormone chiave del sistema renina-angiotensina-aldosterone che partecipa alla regolazione della pressione arteriosa e allo sviluppo delle malattie cardiovascolari.

Eplerenone determina un aumento prolungato dei livelli plasmatici di renina e aldosterone, correlato alla regolazione della secrezione di renina da parte dell'aldosterone secondo il principio del feedback negativo. Tuttavia, l'aumento dell'attività reninica plasmatica e dei livelli circolanti di aldosterone non influenza l'effetto di eplerenone sulla pressione arteriosa.

Negli studi clinici, eplerenone ha ridotto significativamente la pressione arteriosa (misurata in posizione seduta) rispetto al placebo. L'effetto ipotensivo del farmaco si manifesta entro 2 settimane e raggiunge il massimo entro 4 settimane di trattamento. L'intensità dell'effetto antipertensivo si mantiene per 8-24 settimane e non dipende dall'età, dal sesso o dalla razza dei pazienti, né dall'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, bloccanti dei canali del calcio, idroclorotiazide o β-bloccanti.

L'uso del farmaco è stato associato a una riduzione significativa della mortalità per malattie cardiovascolari e della frequenza di ospedalizzazioni per trattamento di patologie cardiovascolari. Questo effetto si è manifestato in particolare all'inizio della terapia nei pazienti di età inferiore a 75 anni. L'effetto del farmaco nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni non è stato sufficientemente studiato.

La frequenza di sviluppo di iperkaliemia o ipokaliemia con l'uso di eplerenone non differisce da quella osservata con il placebo. Eplerenone non influenza la frequenza cardiaca né la durata degli intervalli QRS, PR o QT.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione. La biodisponibilità assoluta di eplerenone è del 69% dopo somministrazione orale di 100 mg. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 2 ore dall'assunzione. Cmax e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) sono proporzionali alla dose nell'intervallo di 10-100 mg e non proporzionali a dosi superiori a 100 mg. Le concentrazioni di equilibrio vengono raggiunte entro 2 giorni. L'assorbimento non dipende dall'assunzione di cibo.

Il legame di eplerenone alle proteine plasmatiche è di circa il 50%, principalmente legandosi all'α-1-glicoproteina acida. Il volume di distribuzione approssimativo alle concentrazioni di equilibrio è di 50±7 l. Eplerenone non si lega in modo significativo ai globuli rossi.

Metabolismo ed escrezione. Eplerenone viene principalmente biotrasformato tramite il CYP3A4. Non sono stati identificati metaboliti attivi di eplerenone nel plasma.

Meno del 5% della dose viene escreta in forma invariata nelle urine e nelle feci. Dopo una singola dose marcata radioattivamente, circa il 32% della dose viene escreto con le feci e circa il 67% con le urine. L'emivita di eliminazione di eplerenone è di 3-5 ore. Il clearance plasmatico è di circa 10 l/ora.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti. Età, sesso e razza. La farmacocinetica di eplerenone negli uomini e nelle donne non differisce sostanzialmente. Alle concentrazioni di equilibrio, nei pazienti anziani si osserva un aumento della Cmax del 22% e dell'AUC del 45% rispetto ai soggetti di età compresa tra 18 e 45 anni. Alle concentrazioni di equilibrio si osserva una riduzione della Cmax (19%) e dell'AUC (26%) nei pazienti di razza non caucasica.

Insufficienza renale. I parametri di equilibrio di Cmax e AUC aumentano rispettivamente del 38% e del 24% nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale e diminuiscono rispettivamente del 26% e del 3% nei pazienti sottoposti a emodialisi. Non è stata riscontrata alcuna correlazione tra il clearance di eplerenone e il clearance della creatinina plasmatica. Eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi.

Insufficienza epatica. I parametri di equilibrio di Cmax e AUC di eplerenone nei pazienti con alterazioni moderate della funzionalità epatica (classe B secondo Child-Pugh) aumentano rispettivamente del 3,6% e del 42% rispetto ai volontari sani. Poiché l'uso del farmaco nei pazienti con grave insufficienza epatica non è stato studiato, eplerenone è controindicato in questi pazienti.

Insufficienza cardiaca. La farmacocinetica di eplerenone alla dose di 50 mg è stata studiata in pazienti con insufficienza cardiaca (classificazione NYHA II-IV). L'AUC e la Cmax di equilibrio nei pazienti con insufficienza cardiaca aumentano rispettivamente del 38% e del 30% rispetto ai valori osservati in volontari sani di età, sesso e razza corrispondenti. Il clearance del farmaco nei pazienti con insufficienza cardiaca è simile al clearance nei volontari sani anziani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Terapia aggiuntiva alla terapia standard con beta-bloccanti per ridurre il rischio di morbilità e mortalità associata a malattie cardiovascolari in pazienti stabili con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%) e segni clinici di scompenso cardiaco dopo un recente infarto miocardico.
• Terapia aggiuntiva alla terapia ottimale standard per ridurre il rischio di morbilità e mortalità associata a malattie cardiovascolari in adulti con scompenso cardiaco di classe II (cronico) secondo la classificazione NYHA e disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30%).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'eplerenone o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• iperkaliemia clinicamente significativa o condizioni associate (livello sierico di potassio > 5 mmol/l (mEq/l)) all'inizio del trattamento;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m²);
• insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh);
• somministrazione concomitante con altri diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o con potenti inibitori del CYP3A4 come chetocanazolo, itraconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina, nefazodone;
• combinazione tripla di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina (BRA) ed eplerenone.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Diuretici risparmiatori di potassio e preparati di potassio: a causa del rischio aumentato di iperkaliemia, l'eplerenone non deve essere somministrato a pazienti che assumono altri diuretici risparmiatori di potassio o preparati/integratori di potassio. I diuretici risparmiatori di potassio possono anche potenziare l'effetto di farmaci antipertensivi e di altri diuretici.

Inibitori dell'ACE, BRA: il rischio di iperkaliemia aumenta con la combinazione di eplerenone con un inibitore dell'ACE e/o un BRA. Tale combinazione richiede cautela. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di potassio e della funzionalità renale, specialmente in pazienti con possibile rischio di alterazione della funzionalità renale, come gli anziani. La combinazione tripla di inibitori dell'ACE, BRA ed eplerenone è controindicata.

Litio: non sono stati condotti studi sull'interazione tra eplerenone e litio. Tuttavia, sono stati riportati casi di intossicazione da litio in pazienti che assumevano litio in concomitanza con diuretici e inibitori dell'ACE. Si deve evitare l'uso concomitante di eplerenone con litio. Se tale combinazione è necessaria, si deve monitorare il livello plasmatico di litio.

Ciclosporina, tacrolimo: possibile alterazione della funzionalità renale e aumento del rischio di iperkaliemia. Si deve evitare la somministrazione concomitante con eplerenone. Se necessaria tale combinazione, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale e dei livelli sierici di potassio.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): l'uso di FANS può indurre insufficienza renale acuta (effetto diretto sulla filtrazione glomerulare), iperkaliemia, specialmente in pazienti a rischio (pazienti anziani, pazienti con alterata funzionalità renale o disidratazione). Nei pazienti che assumono eplerenone e FANS, deve essere garantito un adeguato stato di idratazione, si deve valutare la funzionalità renale prima dell'inizio del trattamento e deve essere effettuato un attento monitoraggio della funzionalità renale e dei livelli sierici di potassio.

Trimetoprim: aumenta il rischio di iperkaliemia. È necessario monitorare i livelli sierici di potassio e la funzionalità renale, specialmente nei pazienti con alterata funzionalità renale e negli anziani.

Alfa-1-bloccanti (prazosina, alfuzosina), antidepressivi triciclici, neurolettici, amifostina, baclofene: possibile aumento dell'effetto ipotensivo e/o del rischio di ipotensione posturale. Nella somministrazione concomitante si raccomanda il monitoraggio del paziente per prevenire tali complicanze.

Glucocorticoidi, tetracosactide: possibile riduzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione di sodio e liquidi).

Interazioni farmacocinetiche.

Studi in vitro hanno dimostrato che l'eplerenone non inibisce gli isoenzimi CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. L'eplerenone non è né un substrato né un inibitore della glicoproteina P.

Digossina: non sono state osservate manifestazioni cliniche di interazione farmacologica, anche se l'AUC della digossina aumenta del 16% in combinazione con eplerenone. Tuttavia, si deve usare cautela quando la digossina viene somministrata ai dosaggi superiori del range terapeutico.

Warfarin: non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra eplerenone e warfarin. È comunque raccomandata cautela quando il warfarin viene somministrato ai dosaggi superiori del range terapeutico.

Substrati del CYP3A4 (ad esempio, midazolam, cisapride): non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche significative con l'uso concomitante di eplerenone.

Inibitori del CYP3A4:

• inibitori potenti (chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina, nefazodone): possibile interazione farmacocinetica significativa. L'uso di chetoconazolo alla dose di 200 mg due volte al giorno ha causato un aumento del 441% dell'AUC di eplerenone. La somministrazione concomitante di eplerenone con potenti inibitori del CYP3A4 è controindicata;
• inibitori deboli e moderati del CYP3A4 (eritromicina, saquinavir, verapamil, fluconazolo, amiodarone, diltiazem): possibile interazione farmacocinetica significativa, con aumento dell'AUC di eplerenone del 98-187%. La dose giornaliera di eplerenone in concomitanza con questi farmaci non deve superare i 25 mg.

Induttori del CYP3A4: la somministrazione concomitante di preparati a base di erba di San Giovanni (potente induttore del CYP3A4) con eplerenone ha causato una riduzione del 30% dell'AUC di eplerenone. Una riduzione più marcata dell'AUC di eplerenone può verificarsi con induttori più potenti del CYP3A4, come la rifampicina. A causa del rischio di riduzione dell'efficacia di eplerenone, la sua assunzione concomitante con potenti induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, preparati a base di erba di San Giovanni) non è raccomandata.

Antiacidi: non si prevedono interazioni significative con la somministrazione concomitante di antiacidi ed eplerenone.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Ipokaliemia.

L'uso di eplerenone, in base al suo meccanismo d'azione, può causare iperkaliemia. Il rischio di iperkaliemia può essere ridotto evitando la politerapia e mediante un accurato monitoraggio del paziente.

Il livello di potassio nel siero ematico deve essere controllato in tutti i pazienti all'inizio del trattamento e in caso di modifica della dose. Successivamente, si raccomanda un controllo periodico di questo parametro, specialmente nei pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia, come i pazienti con diabete, i pazienti anziani e quelli con insufficienza renale.

L'uso di integratori contenenti potassio dopo l'inizio della terapia con eplerenone è controindicato a causa dell'aumentato rischio di sviluppare iperkaliemia. La riduzione della dose di eplerenone determina una diminuzione del livello di potassio nel siero ematico. È stato riportato che l'aggiunta di idroclorotiazide alla terapia con eplerenone può compensare l'aumento del livello di potassio nel siero ematico.

Il rischio di iperkaliemia può aumentare con l'uso concomitante di eplerenone insieme ad inibitori dell'ACE e/o antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARA). L'associazione concomitante di inibitori dell'ACE, ARA ed eplerenone in una combinazione tripla è controindicata.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (inclusa microalbuminuria diabetica) è necessario controllare regolarmente il livello di potassio nel siero ematico. Il rischio di iperkaliemia aumenta con il peggioramento della funzionalità renale. Nei pazienti con diabete di tipo 2 e microalbuminuria si è osservata una maggiore frequenza di iperkaliemia. Eplerenone deve essere usato con cautela in questi pazienti, nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e nei pazienti con insufficienza cardiaca post-infarto miocardico. Si veda anche il paragrafo «Iperkaliemia» di questa sezione e le sezioni «Controindicazioni», «Modalità di somministrazione e dosi». L'eplerenone non viene eliminato mediante emodialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e B secondo Child-Pugh) non è stato osservato un aumento dei livelli sierici di potassio superiore a 5,5 mmol/l. In questi pazienti è necessario monitorare i livelli sierici di elettroliti. L'uso di eplerenone nei pazienti con grave compromissione epatica non è stato studiato e pertanto è controindicato.

Induttori del CYP3A4.

La somministrazione concomitante di eplerenone e potenti induttori del CYP3A4 è controindicata.

È necessario evitare l'uso di litio, ciclosporina, tacrolimus durante il trattamento con eplerenone.

Fertilità.

Non sono disponibili informazioni sull'effetto di eplerenone sulla fertilità umana.

Il medicinale contiene lattosio, pertanto non deve essere somministrato ai pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Informazioni per i pazienti.

I pazienti che assumono eplerenone devono essere informati che durante il trattamento con eplerenone non devono assumere integratori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio, né assumere alcun farmaco senza consultare il medico che ha prescritto eplerenone.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I dati ottenuti da studi sugli animali non indicano un effetto sfavorevole diretto o indiretto sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale e fetale, sul parto e sullo sviluppo postnatale. Non esistono dati adeguati sull'uso di eplerenone nel trattamento di donne in gravidanza. Pertanto, eplerenone deve essere usato durante la gravidanza con cautela, valutando attentamente il rapporto beneficio rischio per la madre e per il feto.

Non è noto se eplerenone passi nel latte materno umano dopo somministrazione orale. Non è stato studiato il rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, pertanto la decisione di interrompere l'allattamento o di interrompere la terapia con eplerenone deve essere presa in base all'importanza del farmaco per la madre.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di eplerenone sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Eplerenone non provoca sonnolenza né alterazioni delle funzioni cognitive, ma durante la guida di veicoli o l'utilizzo di macchinari si deve tenere in considerazione la possibile comparsa di capogiri durante il trattamento con il medicinale.

Modalità e dosi di somministrazione

Il medicinale può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico recente

La terapia con il medicinale deve generalmente essere iniziata entro 3-14 giorni dall'infarto miocardico acuto.

La dose raccomandata di mantenimento è di 50 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 25 mg una volta al giorno, con successiva titolazione della dose fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno nell'arco di 4 settimane, sotto controllo del livello di potassio nel siero, come indicato nella tabella.

Insufficienza cardiaca cronica (classe NYHA II)

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 25 mg una volta al giorno e titolato fino alla dose obiettivo di 50 mg una volta al giorno nell'arco di 4 settimane, in base al livello di potassio nel siero (vedi tabella).

Nei pazienti in cui il livello di potassio nel siero supera 5 mmol/l, non si deve iniziare il trattamento con eplerenone (vedi paragrafo «Controindicazioni»).

Il livello di potassio nel siero deve essere determinato prima dell'inizio del trattamento con eplerenone, durante la prima settimana di trattamento e un mese dopo l'inizio del trattamento o dopo ogni aggiustamento della dose. Successivamente, il livello di potassio nel siero deve essere determinato periodicamente durante il trattamento, se necessario.

Dopo l'inizio del trattamento, la dose del medicinale deve essere aggiustata in base alla concentrazione di potassio nel siero, come indicato nella tabella seguente.

Dopo la sospensione temporanea del farmaco in caso di aumento della concentrazione di potassio nel siero superiore a 6 mmol/l (mEq/l), Epletore alla dose di 25 mg una volta ogni due giorni può essere ripreso quando la concentrazione di potassio scende al di sotto di 5 mmol/l (mEq/l).

Alterazioni della funzione epatica.

Non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e B secondo Child-Pugh). Considerando l’aumento dell’esposizione sistemica all’eplerenone in questi pazienti, si raccomanda un controllo regolare della concentrazione di potassio nel siero, specialmente nei pazienti anziani. L’uso di eplerenone nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo Child-Pugh) non è stato studiato e pertanto è controindicato.

Alterazioni della funzione renale.

In caso di lieve compromissione renale, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale. Si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio nel siero e, se necessario, un aggiustamento della dose (vedere tabella).

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min), il trattamento deve essere iniziato con 25 mg ogni due giorni; la dose deve essere aggiustata in base al livello di potassio nel siero (vedere tabella).

Non esistono dati sull’uso di eplerenone nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e con insufficienza cardiaca post-infarto miocardico. L’uso di eplerenone in questi pazienti deve essere effettuato con cautela.

Dosi superiori a 25 mg al giorno non sono state studiate nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min. L’uso di eplerenone è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

L’eplerenone non è dializzabile.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale in questo gruppo di pazienti. A causa della ridotta funzionalità renale legata all’età, il rischio di iperkaliemia aumenta, specialmente in presenza di concomitante insufficienza epatica lieve o moderata. Si raccomanda un controllo periodico dei livelli di potassio nel siero.

Trattamento concomitante.

Nel trattamento concomitante con inibitori deboli e moderati del CYP3A4 (ad esempio amiodarone, diltiazem, verapamil, eritromicina, saquinavir, fluconazolo), la dose iniziale raccomandata è di 25 mg una volta al giorno, che non deve essere superata in seguito.

Popolazione pediatrica.

Non sono disponibili dati che consentano di raccomandare l’uso di eplerenone nel trattamento dei bambini. Pertanto, l’uso del farmaco in questa fascia di età non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con eplerenone. I segni più probabili di sovradosaggio possono essere ipotensione arteriosa e/o iperkaliemia.

L’eplerenone si lega in misura significativa al carbone attivo. Il farmaco non viene eliminato mediante emodialisi.

In caso di comparsa di sintomi da sovradosaggio, è necessario istituire una terapia sintomatica e di supporto standard.

Effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni: infezione, pielonefrite, faringite.

Sistema emolinfopoietico: eosinofilia.

Sistema endocrino: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperkaliemia, iponatriemia, disidratazione, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, dislipidemia.

Disturbi psichiatrici: insonnia.

Sistema nervoso: capogiri, sincope, cefalea, ipoestesia.

Sistema cardiocircolatorio: ipotensione arteriosa, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca sinistra, tachicardia, ipotensione ortostatica, trombosi arteriose degli arti.

Sistema respiratorio: tosse.

Apparato digerente: diarrea, nausea, stitichezza, vomito, meteorismo.

Sistema epatobiliare: colecistite.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, sudorazione aumentata, sono stati segnalati casi di angioedema.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore alla schiena.

Apparato urinario: alterazione della funzionalità renale, aumento dei livelli ematici di urea e creatinina.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: ginecomastia.

Disturbi generali: astenia, malessere.

Altro: riduzione dei recettori del fattore di crescita epidermico, aumento della glicemia.

Durante lo studio del principio attivo eplerenone (EPHESUS) in pazienti di età pari o superiore a 75 anni sono stati registrati casi di ictus.

Periodo di validità. 3 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Nella confezione originale, a temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per azioni pubblica «Centro scientifico e produttivo "Fabbrica chimico-farmaceutica di Borsciagiv».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03134, Kiev, via Mira, 17.