Еплетор

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭПЛЕТОР (EPLETOR)

Состав:

действующее вещество: эплеренон;

1 таблетка содержит 25 мг или 50 мг эплеренона (в пересчете на 100 % безводное вещество);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат;

пленочное покрытие: Opadry yellow 15 B220000 (гипромеллоза, полисорбат 80, макрогол (ПЭГ 400), диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью. Поверхность таблеток имеет оттиск «Е9RN» с одной стороны и «25» или «50» — с другой стороны для таблеток 25 мг и 50 мг соответственно.

Фармакотерапевтическая группа. Калийсберегающие диуретики. Антагонисты альдостерона. Эплеренон. Код АТХ C03DA04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эплеренон является относительно селективным препаратом по связыванию рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов человека по сравнению со связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона — ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, участвующего в регуляции артериального давления и развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает длительное повышение уровней ренина и альдостерона в плазме крови, что связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. Однако повышение активности ренина в плазме крови и уровней циркулирующего альдостерона не влияет на эффект эплеренона на артериальное давление.

В ходе исследований эплеренон значительно снижал артериальное давление (при измерении в положении сидя) по сравнению с плацебо. Гипотензивный эффект препарата проявлялся через 2 недели и достигал максимума через 4 недели применения. Выраженность антигипертензивного эффекта сохранялась в течение 8–24 недель и не зависела от возраста, пола или расы пациентов, а также от одновременного применения таких препаратов, как ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина-II, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлортиазид и β-блокаторы.

При применении препарата отмечено значимое снижение показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты госпитализаций с целью лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Особенно этот эффект проявлялся в начале терапии у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффект препарата у пациентов в возрасте от 75 лет изучен недостаточно.

Частота развития гиперкалиемии или гипокалиемии при применении эплеренона не отличалась от таковой при применении плацебо. Эплеренон не влиял на частоту сердечных сокращений, продолжительность интервалов QRS, PR или QT.

Фармакокинетика.

Абсорбция и распределение. Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69 % после перорального применения 100 мг. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (С_max) достигается через 2 часа после применения. С_max и площадь под кривой соотношения концентрация/время (AUC) пропорциональны дозе в диапазоне доз 10–100 мг и не пропорциональны при дозах свыше 100 мг. Равновесные концентрации достигаются в течение 2 дней. Всасывание не зависит от приема пищи.

Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет приблизительно 50 %, преимущественно за счёт связывания с α-1-кислыми гликопротеинами. Приблизительный объём распределения при равновесных концентрациях составляет 50±7 л. Эплеренон избирательно не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и экскреция. Эплеренон преимущественно подвергается биотрансформации с участием CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

Менее 5 % дозы эплеренона выводится в неизменённом виде с мочой и калом. При однократном приёме радиоактивно меченой дозы приблизительно 32 % дозы выводится с калом, а приблизительно 67 % — с мочой. Период полувыведения эплеренона составляет 3–5 часов. Клиренс в плазме крови составляет приблизительно 10 л/час.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Возраст, пол и раса. Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин принципиально не отличается. При равновесных концентрациях у пациентов пожилого возраста наблюдается увеличение С_max на 22 %, AUC на 45 % по сравнению с таковыми у лиц в возрасте 18–45 лет. При равновесных концентрациях наблюдается снижение С_max (на 19 %) и AUC (на 26 %) у пациентов негроидной расы.

Почечная недостаточность. Равновесные показатели С_max и AUC увеличивались соответственно на 38 % и 24 % у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек и снижались соответственно на 26 % и 3 % у пациентов, находящихся на гемодиализе. Корреляции между клиренсом эплеренона и клиренсом креатинина в плазме крови не выявлено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Печеночная недостаточность. Равновесные показатели С_max и AUC эплеренона у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлд-Пью) по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев увеличивались соответственно на 3,6 % и 42 %. Поскольку применение препарата пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью не изучалось, эплеренон противопоказан для таких пациентов.

Сердечная недостаточность. Фармакокинетика эплеренона в дозе 50 мг изучалась у пациентов с сердечной недостаточностью (классификация NYHA II–IV). Равновесные AUC и С_max у пациентов с сердечной недостаточностью увеличивались соответственно на 38 % и 30 % по сравнению с показателями у здоровых добровольцев соответствующего возраста, пола и расы. Клиренс препарата у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен клиренсу у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

• Дополнение к стандартной терапии с применением β-блокаторов с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесённого инфаркта миокарда.
• Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 30 %).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к эплеренону или к другому компоненту препарата;
• клинически значимая гиперкалиемия или состояния, с ней связанные (уровень калия в сыворотке крови более 5 ммоль/л (мэкв/л)) на момент начала лечения;
• тяжелая степень почечной недостаточности (расчётная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м²);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Child-Pugh);
• одновременное применение с другими калийсберегающими диуретиками, препаратами калия/калийсодержащими добавками или такими мощными ингибиторами CYP3A4, как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин, нефазодон;
• тройная комбинация ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) и эплеренона.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Калийсберегающие диуретики и препараты калия: из-за повышенного риска гиперкалиемии эплеренон не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие диуретики и препараты калия/калийсодержащие добавки. Калийсберегающие диуретики также могут потенцировать эффект антигипертензивных препаратов и других диуретиков.

Ингибиторы АПФ, БРА: повышается риск гиперкалиемии при комбинации эплеренона с ингибитором АПФ и/или БРА. Такая комбинация требует осторожности. Рекомендуется тщательное мониторирование уровня калия в сыворотке крови и функции почек, особенно у пациентов с возможным риском нарушения функции почек, например, у пожилых лиц. Тройная комбинация ингибиторов АПФ и БРА с эплереноном противопоказана.

Литий: исследования взаимодействия эплеренона с литием не проводились. Вместе с тем, сообщалось о случаях литиевой интоксикации у пациентов, получавших литий одновременно с диуретиками и ингибиторами АПФ. Следует избегать применения эплеренона вместе с литием. Если такая комбинация необходима, следует контролировать уровень лития в плазме крови.

Циклоспорин, такролимус: возможны нарушение функции почек и повышение риска гиперкалиемии. Следует избегать их одновременного применения с эплереноном. При необходимости такой комбинации рекомендуется тщательное мониторирование функции почек и уровня калия в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): применение НПВС может спровоцировать развитие острой почечной недостаточности (прямое влияние на клубочковую фильтрацию), гиперкалиемии, особенно у пациентов из группы риска (пожилые пациенты, пациенты с нарушением функции почек или с дегидратацией). У пациентов, получающих эплеренон и НПВС, должен быть адекватный уровень гидратации, необходимо исследовать показатели функции почек перед началом лечения и проводить дальнейший тщательный мониторинг функции почек и уровня калия в сыворотке крови.

Триметоприм: повышается риск гиперкалиемии. Необходимо мониторировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с нарушениями функции почек и пожилых лиц.

Альфа-1-адреноблокаторы (празозин, альфузозин), трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: возможно усиление гипотензивного эффекта и/или риск постуральной гипотензии. При совместном назначении рекомендуется мониторинг состояния пациентов для предотвращения этих осложнений.

Глюкокортикостероиды, тетракозактид: возможно снижение антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).

Фармакокинетические взаимодействия.

Исследования in vitro показали, что эплеренон не угнетает изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.

Дигоксин: клинических проявлений лекарственного взаимодействия не наблюдалось, хотя AUC дигоксина увеличивается на 16 % при комбинации с эплереноном. Однако следует быть осторожным, если дигоксин применяется в дозе, близкой к верхней границе терапевтического диапазона.

Варфарин: клинически значимых фармакокинетических взаимодействий эплеренона и варфарина не наблюдалось. Осторожность оправдана, когда варфарин применяется в дозе, близкой к верхней границе терапевтического диапазона.

Субстраты CYP3A4 (например, мидазолам, цизаприд): при одновременном применении с эплереноном не выявлено существенных фармакокинетических взаимодействий.

Ингибиторы CYP3A4:

• мощные ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин, нефазодон): возможна существенная фармакокинетическая взаимодействие. Применение кетоконазола в дозе 200 мг дважды в сутки приводило к увеличению AUC эплеренона на 441 %. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано;
• слабые и умеренные ингибиторы CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, верапамил, флуконазол, амиодарон, дилтиазем): возможна существенная фармакокинетическая взаимодействие, проявляющаяся увеличением AUC эплеренона на 98–187 %. Суточная доза эплеренона при одновременном применении с такими препаратами не должна превышать 25 мг.

Индукторы CYP3A4: одновременное применение препаратов зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) с эплереноном приводило к 30 % снижению AUC эплеренона. Более существенное снижение AUC эплеренона может произойти при применении более мощных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин. Из-за риска снижения эффективности эплеренона его одновременный приём с мощными индукторами CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя) не рекомендуется.

Антациды: не ожидается значимых взаимодействий при одновременном применении антацидов и эплеренона.

Особенности применения.

Гиперкалиемия.

При применении эплеренона, в соответствии с его механизмом действия, возможно развитие гиперкалиемии. Риск гиперкалиемии уменьшают путем исключения полипрагмазии и проведения тщательного мониторинга состояния пациента.

Уровень калия в сыворотке крови следует контролировать у всех пациентов на момент начала лечения и при изменении дозировки. В дальнейшем рекомендуется периодический контроль этого показателя, особенно у пациентов с риском развития гиперкалиемии, например, у пациентов с сахарным диабетом, пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью.

Применение калийсодержащих добавок после начала терапии эплереноном противопоказано в связи с повышенным риском развития гиперкалиемии. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению уровня калия в сыворотке крови. Сообщалось, что добавление гидрохлортиазида к терапии эплереноном может компенсировать повышение уровня калия в сыворотке крови.

Риск гиперкалиемии может увеличиваться при применении эплеренона в сочетании с ингибиторами АПФ и/или БРА. Одновременное применение ингибиторов АПФ и БРА с эплереноном в тройной комбинации противопоказано.

Нарушения функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек (в т.ч. с диабетической микроальбуминурией) следует регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови. Риск гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. У пациентов с диабетом 2 типа и микроальбуминурией отмечали повышенную частоту возникновения гиперкалиемии. Эплеренон следует применять с осторожностью таким пациентам, пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда. Также см. пункт «Гиперкалиемия» данного раздела и разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы». Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Нарушения функции печени.

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени (класс А и В по Чайлду-Пью) не наблюдалось увеличения сывороточного уровня калия выше 5,5 ммоль/л. Таким пациентам следует контролировать сывороточные уровни электролитов. Применение эплеренона у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось и поэтому противопоказано.

Индукторы CYP3A4.

Одновременное назначение эплеренона и мощных индукторов CYP3A4 противопоказано.

Следует избегать применения лития, циклоспорина, такролимуса во время лечения эплереноном.

Фертильность.

Информации о влиянии эплеренона на фертильность человека нет.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции применять препарат не следует.

Информация для пациентов.

Пациентов, принимающих эплеренон, следует проинформировать о том, что во время лечения эплереноном нельзя применять препараты калия, калийсодержащие добавки, заменители соли, содержащие калий, или принимать какие-либо препараты без консультации врача, назначившего эплеренон.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на прямое или опосредованное неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовой период. Адекватные данные по применению эплеренона для лечения беременных женщин отсутствуют. Поэтому эплеренон следует применять с осторожностью в период беременности, с учетом соотношения польза для матери/риск для плода.

Неизвестно, проникает ли эплеренон в грудное молоко человека при приеме внутрь. Возможность возникновения побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не изучалась, поэтому решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата следует принимать в зависимости от важности препарата для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния эплеренона на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, однако при управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможность развития головокружения во время лечения препаратом.

Способ применения и дозы.

Препарат можно применять независимо от приёма пищи.

Сердечная недостаточность после перенесённого инфаркта миокарда.

Терапию препаратом следует, как правило, начинать в течение 3–14 дней после острого инфаркта миocardа.

Рекомендуемая поддерживающая доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки с последующей титрацией дозы в течение 4 недель до достижения целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки под контролем уровня калия в сыворотке крови, как указано в таблице.

Хроническая сердечная недостаточность (II ФК по NYHA).

Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и титровать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель с учётом уровня калия в сыворотке крови (см. таблицу).

Пациентам, у которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, начинать лечение эплереноном не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Уровень калия в сыворотке крови следует определять до начала лечения эплереноном, в течение первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. В дальнейшем при необходимости следует периодически определять уровень калия в сыворотке крови в ходе лечения.

После начала лечения дозу препарата следует корректировать с учётом концентрации калия в сыворотке крови, как указано в таблице ниже.

После временной отмены препарата в случае повышения концентрации калия в сыворотке крови выше 6 ммоль/л (мэкв/л) Эплеренон в дозе 25 мг 1 раз в 2 дня можно снова назначить при снижении концентрации калия ниже 5 ммоль/л (мэкв/л).

Нарушение функции печени.

Коррекция начальной дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени не требуется (класс А и В по Чайлду–Пью). С учетом повышенного системного воздействия эплеренона у таких пациентов рекомендуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови, особенно у пожилых пациентов. Применение эплеренона пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду–Пью) не изучалось и поэтому противопоказано.

Нарушение функции почек.

При легком нарушении функции почек коррекция начальной дозы не требуется. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и при необходимости — коррекция дозы (см. таблицу).

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) лечение следует начинать с дозы 25 мг через день, дозу необходимо корректировать в зависимости от уровня калия в сыворотке крови (см. таблицу).

Опыт применения эплеренона у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Эплеренон следует применять этим пациентам с осторожностью.

Дозы выше 25 мг в сутки не изучались у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин. Применение эплеренона пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) противопоказано.

Эплеренон не подвергается диализу.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция начальной дозы для этой группы пациентов не требуется. Из-за возрастного снижения функции почек повышается риск гиперкалиемии, особенно при сопутствующей легкой и умеренной печеночной недостаточности. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови.

Сопутствующая терапия.

При сопутствующей терапии слабыми и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом, эритромицином, саквинавиром, флуконазолом) начальная рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз/сут, которую в дальнейшем превышать не следует.

Дети.

Данных, позволяющих рекомендовать применение эплеренона для лечения детей, нет. Поэтому применение препарата этой возрастной группе не рекомендуется.

Передозировка.

Случаев передозировки эплереноном не сообщалось. Наиболее вероятными симптомами передозировки могут быть артериальная гипотензия и/или гиперкалиемия.

Эплеренон в значительной степени связывается с активированным углем. Препарат не выводится при гемодиализе.

При появлении симптомов передозировки необходимо назначить стандартную симптоматическую и поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Инфекции и инвазии: инфекция, пиелонефрит, фарингит.

Кровеносная и лимфатическая системы: эозинофилия.

Эндокринная система: гипотиреоз.

Метаболические нарушения и нарушения питания: гиперкалиемия, гипонатриемия, дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, дислипидемия.

Психические нарушения: бессонница.

Нервная система: головокружение, синкопе, головная боль, гипестезия.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, левожелудочковая сердечная недостаточность, тахикардия, постуральная гипотензия, артериальные тромбозы конечностей.

Дыхательная система: кашель.

Желудочно-кишечный тракт: диарея, тошнота, запор, рвота, метеоризм.

Гепатобилиарная система: холецистит.

Кожа и подкожная клетчатка: сыпь, зуд, повышенное потоотделение, сообщалось о случаях ангионевротического отека.

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань: мышечные спазмы, костно-мышечная боль, боль в спине.

Мочевыделительная система: нарушение функции почек, повышение уровней мочевины, креатинина в сыворотке крови.

Репродуктивная система и молочные железы: гинекомастия.

Общие нарушения: астения, ощущение недомогания.

Другое: снижение уровня рецепторов фактора роста эпидермиса, повышение уровня глюкозы в крови.

В ходе исследования действующего вещества эплеренон (EPHESUS) у пациентов в возрасте 75 лет были зарегистрированы случаи инсульта.

Срок годности. 3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.