Epletoor

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento EPLETOR (EPLETOR)

Composición:

Principio activo: eplerenona;

1 tableta contiene 25 mg o 50 mg de eplerenona (calculado como sustancia anhidra al 100 %);

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, laurilsulfato sódico, talco, estearato de magnesio;

revestimiento film: Opadry yellow 15 B220000 (hipromelosa, polisorbato 80, macrogol (PEG 400), dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas recubiertas con película, de color amarillo claro, forma redonda, superficie biconvexa. La superficie de las tabletas presenta el grabado «E9RN» en un lado y «25» o «50» en el otro lado, para las tabletas de 25 mg y 50 mg respectivamente.

Grupo farmacoterapéutico. Diuréticos ahorradores de potasio. Antagonistas de la aldosterona. Eplerenona. Código ATC C03DA04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Eplerenona es un fármaco relativamente selectivo respecto a la unión a los receptores mineralocorticoides recombinantes humanos en comparación con la unión a los receptores glucocorticoides, progesterona y andrógenos recombinantes. Eplerenona previene la unión de la aldosterona, la hormona clave del sistema renina-angiotensina-aldosterona que participa en la regulación de la presión arterial y en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

Eplerenona provoca un aumento prolongado en los niveles plasmáticos de renina y aldosterona, lo cual está relacionado con la regulación de la secreción de renina por la aldosterona mediante un mecanismo de retroalimentación negativa. Sin embargo, el aumento de la actividad plasmática de renina y de los niveles de aldosterona circulante no afecta el efecto de eplerenona sobre la presión arterial.

En estudios clínicos, eplerenona redujo significativamente la presión arterial (medida en posición sentado) en comparación con placebo. El efecto hipotensor se observó a las 2 semanas y alcanzó su máximo a las 4 semanas de tratamiento. La intensidad del efecto antihipertensivo se mantuvo durante 8-24 semanas y no dependió de la edad, sexo o raza de los pacientes, ni del uso concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, bloqueadores de canales de calcio, hidroclorotiazida o β-bloqueantes.

Con el uso del medicamento se observó una reducción significativa en la mortalidad por enfermedades cardiovasculares y en la frecuencia de hospitalizaciones para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Este efecto fue particularmente notable al inicio del tratamiento en pacientes menores de 75 años. El efecto del fármaco en pacientes de 75 años o más no ha sido suficientemente estudiado.

La frecuencia de desarrollo de hiperkalemia o hipokalemia con eplerenona no difirió de la observada con placebo. Eplerenona no influye sobre la frecuencia cardíaca ni sobre la duración de los intervalos QRS, PR o QT.

Farmacocinética.

Absorción y distribución. La biodisponibilidad absoluta de eplerenona es del 69 % tras la administración oral de 100 mg. La concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza a las 2 horas tras la administración. La Cmáx y el área bajo la curva de la relación concentración-tiempo (AUC) son proporcionales a la dosis en el rango de 10-100 mg, pero no lo son a dosis superiores a 100 mg. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan en 2 días. La absorción no depende de la ingesta de alimentos.

La unión de eplerenona a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 50 %, principalmente mediante unión a la glicoproteína ácida α-1. El volumen de distribución aproximado en estado de equilibrio es de 50±7 L. Eplerenona no se une selectivamente a los eritrocitos.

Metabolismo y excreción. Eplerenona se biotransforma principalmente mediante CYP3A4. No se han identificado metabolitos activos de eplerenona en plasma.

Menos del 5 % de la dosis administrada se excreta sin cambios en orina y heces. Tras la administración única de una dosis marcada con radioisótopos, aproximadamente el 32 % de la dosis se excreta por heces y aproximadamente el 67 % por orina. El periodo de semivida de eliminación de eplerenona es de 3-5 horas. El aclaramiento plasmático es de aproximadamente 10 L/hora.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes. Edad, sexo y raza. La farmacocinética de eplerenona en hombres y mujeres no difiere significativamente. En estado de equilibrio, en pacientes de edad avanzada se observa un aumento del 22 % en Cmáx y del 45 % en AUC en comparación con sujetos de 18-45 años. En estado de equilibrio, se observa una reducción del 19 % en Cmáx y del 26 % en AUC en pacientes de raza no caucásica.

Insuficiencia renal. Los parámetros en estado de equilibrio de Cmáx y AUC aumentaron en un 38 % y 24 % respectivamente en pacientes con alteraciones renales graves, y disminuyeron en un 26 % y 3 % respectivamente en pacientes sometidos a hemodiálisis. No se ha observado ninguna correlación entre el aclaramiento de eplerenona y el aclaramiento de creatinina en plasma. Eplerenona no se elimina mediante hemodiálisis.

Insuficiencia hepática. Los parámetros en estado de equilibrio de Cmáx y AUC de eplerenona en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas (clase B según Child-Pugh) aumentaron en un 3,6 % y 42 % respectivamente en comparación con voluntarios sanos. Dado que no se ha estudiado la administración del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática grave, eplerenona está contraindicada en estos pacientes.

Insuficiencia cardíaca. La farmacocinética de eplerenona en dosis de 50 mg se ha estudiado en pacientes con insuficiencia cardíaca (clasificación NYHA II-IV). En estado de equilibrio, la AUC y la Cmáx en pacientes con insuficiencia cardíaca aumentaron en un 38 % y 30 % respectivamente en comparación con voluntarios sanos de edad, sexo y raza similares. El aclaramiento del fármaco en pacientes con insuficiencia cardíaca es similar al aclaramiento en voluntarios sanos de edad avanzada.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Como complemento del tratamiento estándar con betabloqueantes, con el fin de reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad asociadas con enfermedades cardiovasculares, en pacientes estables con disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardíaca tras un infarto de miocardio reciente.
• Como complemento del tratamiento óptimo estándar, con el fin de reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad asociadas con enfermedades cardiovasculares, en adultos con insuficiencia cardíaca clase II (crónica) según la clasificación NYHA y disfunción del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 30 %).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al eplerenona o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• hiperaldosteronemia clínicamente significativa o estados relacionados (nivel de potasio en suero superior a 5 mmol/l (mEq/l)) al inicio del tratamiento;
• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m²);
• insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh);
• administración concomitante con otros diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o con inhibidores potentes de CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina o nefazodona;
• combinación triple de inhibidores de la ECA, bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) y eplerenona.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacodinámicas.

Diuréticos ahorradores de potasio y preparados de potasio: debido al mayor riesgo de hiperaldosteronemia, no se debe administrar eplerenona a pacientes que reciben otros diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio. Los diuréticos ahorradores de potasio también pueden potenciar el efecto de los antihipertensivos y otros diuréticos.

Inhibidores de la ECA, BRA: aumenta el riesgo de hiperaldosteronemia cuando se combina eplerenona con un inhibidor de la ECA y/o un BRA. Esta combinación requiere precaución. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de potasio y de la función renal, especialmente en pacientes con riesgo potencial de alteración de la función renal, como los pacientes de edad avanzada. La combinación triple de inhibidores de la ECA, BRA y eplerenona está contraindicada.

Litio: no se han realizado estudios sobre la interacción entre eplerenona y litio. Sin embargo, se han notificado casos de intoxicación por litio en pacientes que recibían litio simultáneamente con diuréticos e inhibidores de la ECA. Se debe evitar la administración conjunta de eplerenona con litio. Si esta combinación es necesaria, se debe controlar el nivel de litio en plasma.

Ciclosporina, tacrolimus: posible alteración de la función renal y aumento del riesgo de hiperaldosteronemia. Se debe evitar su administración concomitante con eplerenona. Si se requiere esta combinación, se recomienda un monitoreo cuidadoso de la función renal y de los niveles séricos de potasio.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): la administración de AINE puede provocar el desarrollo de insuficiencia renal aguda (efecto directo sobre la filtración glomerular), hiperaldosteronemia, especialmente en pacientes con factores de riesgo (pacientes de edad avanzada, pacientes con alteración de la función renal o deshidratación). En pacientes que reciben eplerenona y AINE, se debe asegurar un adecuado nivel de hidratación, evaluar los parámetros de función renal antes del inicio del tratamiento y realizar un monitoreo cuidadoso posterior de la función renal y de los niveles séricos de potasio.

Trimetoprim: aumenta el riesgo de hiperaldosteronemia. Es necesario monitorear los niveles séricos de potasio y la función renal, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal y en personas de edad avanzada.

Alfa-1-bloqueantes (prazosina, alfuzosina), antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, amifostina, baclofeno: posible aumento del efecto hipotensor y/o del riesgo de hipotensión postural. En la administración conjunta se recomienda monitorear al paciente para prevenir estas complicaciones.

Corticosteroides, tetracosactido: posible disminución del efecto antihipertensivo (retención de sodio y líquidos).

Interacciones farmacocinéticas.

Estudios in vitro han demostrado que la eplerenona no inhibe las isoformas CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ni CYP3A4. La eplerenona no es sustrato ni inhibidor de la glucoproteína P.

Digoxina: no se han observado manifestaciones clínicas de interacción medicamentosa, aunque el AUC de la digoxina aumenta un 16 % cuando se combina con eplerenona. Sin embargo, se debe tener precaución si la digoxina se administra en la dosis superior del rango terapéutico.

Warfarina: no se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre eplerenona y warfarina. La precaución está justificada cuando la warfarina se administra cerca del límite superior del rango terapéutico.

Sustratos de CYP3A4 (por ejemplo, midazolam, cisaprida): no se han detectado interacciones farmacocinéticas significativas al administrarse conjuntamente con eplerenona.

Inhibidores de CYP3A4:

• inhibidores potentes (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina, nefazodona): puede ocurrir una interacción farmacocinética significativa. La administración de ketoconazol a una dosis de 200 mg dos veces al día provocó un aumento del 441 % del AUC de eplerenona. La administración concomitante de eplerenona con inhibidores potentes de CYP3A4 está contraindicada;
• inhibidores débiles y moderados de CYP3A4 (eritromicina, saquinavir, verapamilo, fluconazol, amiodarona, diltiazem): puede ocurrir una interacción farmacocinética significativa, manifestada por un aumento del AUC de eplerenona entre un 98 % y un 187 %. La dosis diaria de eplerenona al administrarse concomitantemente con estos medicamentos no debe exceder los 25 mg.

Inductores de CYP3A4: la administración concomitante de hipérico (inductor potente de CYP3A4) con eplerenona provocó una reducción del 30 % del AUC de eplerenona. Una reducción más significativa del AUC de eplerenona puede ocurrir con inductores más potentes de CYP3A4, como la rifampicina. Debido al riesgo de reducción de la eficacia de eplerenona, no se recomienda su administración concomitante con inductores potentes de CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, preparados de hipérico).

Antiácidos: no se esperan interacciones significativas al administrar conjuntamente antiácidos con eplerenona.

Características de uso.

Hiperkalemia.

Debido al mecanismo de acción del eplerenona, durante su administración puede desarrollarse hiperkalemia. El riesgo de hiperkalemia se reduce evitando la polifarmacia y mediante un monitoreo cuidadoso del paciente.

El nivel de potasio en suero debe controlarse en todos los pacientes al inicio del tratamiento y al cambiar la dosis. Posteriormente, se recomienda el control periódico de este parámetro, especialmente en pacientes con riesgo de desarrollar hiperkalemia, por ejemplo, pacientes con diabetes, pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal.

Está contraindicado el uso de suplementos que contengan potasio tras iniciar la terapia con eplerenona debido al mayor riesgo de desarrollar hiperkalemia. La reducción de la dosis de eplerenona conduce a una disminución del nivel de potasio en suero. Se ha informado que la adición de hidroclorotiazida al tratamiento con eplerenona puede contrarrestar el aumento del nivel de potasio en suero.

El riesgo de hiperkalemia puede aumentar cuando se administra eplerenona en combinación con inhibidores de la ECA y/o bloqueadores del receptor de la angiotensina (BRA). La combinación triple de inhibidores de la ECA, BRA y eplerenona está contraindicada.

Alteraciones de la función renal.

En pacientes con alteraciones de la función renal (incluyendo microalbuminuria diabética) se debe controlar regularmente el nivel de potasio en suero. El riesgo de hiperkalemia aumenta conforme disminuye la función renal. En pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria se ha observado una mayor frecuencia de hiperkalemia. La eplerenona debe administrarse con precaución en estos pacientes, así como en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min y en pacientes con insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio. Véase también el apartado «Hiperkalemia» de esta sección y las secciones «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración». La eplerenona no se elimina mediante hemodiálisis.

Alteraciones de la función hepática.

En pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh) no se ha observado un aumento del nivel sérico de potasio superior a 5,5 mmol/l. En estos pacientes se debe controlar el nivel sérico de electrolitos. No se ha evaluado la administración de eplerenona en pacientes con alteraciones hepáticas graves, por lo tanto, está contraindicada.

Inductores del CYP3A4.

La administración concomitante de eplerenona y potentes inductores del CYP3A4 está contraindicada.

Debe evitarse la administración de litio, ciclosporina, tacrolimus durante el tratamiento con eplerenona.

Fertilidad.

No existe información sobre el efecto de la eplerenona sobre la fertilidad humana.

El medicamento contiene lactosa, por lo tanto, no debe administrarse a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Información para los pacientes.

Se debe informar a los pacientes que toman eplerenona que durante el tratamiento no deben usar medicamentos que contengan potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio, ni tomar ningún medicamento sin consultar al médico que les recetó la eplerenona.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Los datos obtenidos en estudios en animales no indican un efecto adverso directo o indirecto sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario y fetal, el parto o el desarrollo postnatal. No existen datos adecuados sobre el uso de eplerenona en mujeres embarazadas. Por lo tanto, la eplerenona debe usarse con precaución durante el embarazo, considerando la relación beneficio-riesgo para la madre y el feto.

No se sabe si la eplerenona pasa a la leche materna humana tras la administración oral. No se ha investigado la posibilidad de efectos adversos en lactantes alimentados con leche materna, por lo tanto, la decisión de suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento debe tomarse en función de la importancia del medicamento para la madre.

Capacidad para influir sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o utilizar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de la eplerenona sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. La eplerenona no provoca somnolencia ni alteraciones cognitivas, pero durante la conducción de vehículos o el uso de maquinaria debe tenerse en cuenta la posibilidad de que se produzca mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio previo.

El tratamiento con el medicamento debe iniciarse generalmente entre los 3 y 14 días posteriores a un infarto de miocardio agudo.

La dosis de mantenimiento recomendada es de 50 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día, seguida de una titulación progresiva de la dosis durante 4 semanas hasta alcanzar la dosis objetivo de 50 mg una vez al día, bajo control del nivel de potasio en suero sanguíneo, según se indica en la tabla.

Insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional II según la NYHA).

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 25 mg una vez al día y titulada hasta la dosis objetivo de 50 mg una vez al día durante un período de 4 semanas, considerando el nivel de potasio en suero sanguíneo (ver tabla).

No se debe iniciar el tratamiento con eplerenona en pacientes cuyo nivel de potasio en suero sanguíneo supere los 5 mmol/l (ver sección «Contraindicaciones»).

El nivel de potasio en suero sanguíneo debe determinarse antes de iniciar el tratamiento con eplerenona, durante la primera semana de tratamiento y un mes después del inicio del tratamiento o de cualquier ajuste de dosis. Posteriormente, según sea necesario, el nivel de potasio en suero sanguíneo debe determinarse periódicamente durante el tratamiento.

Después del inicio del tratamiento, la dosis del medicamento debe ajustarse según la concentración de potasio en suero sanguíneo, tal como se indica en la tabla siguiente.

Tras la suspensión temporal del medicamento debido a un aumento de la concentración de potasio en suero por encima de 6 mmol/l (mEq/l), Eplereon en una dosis de 25 mg una vez cada 2 días puede reiniciarse cuando la concentración de potasio disminuya por debajo de 5 mmol/l (mEq/l).

Alteración de la función hepática.

No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con alteración hepática leve o moderada (clase A y B según Child-Pugh). Debido al aumento del efecto sistémico del eplerenona en estos pacientes, se recomienda un control periódico de la concentración de potasio en suero, especialmente en pacientes de edad avanzada. El uso de eplerenona en pacientes con alteración hepática grave (clase C según Child-Pugh) no ha sido estudiado y, por tanto, está contraindicado.

Alteración de la función renal.

En caso de alteración renal leve, no se requiere ajuste de la dosis inicial. Se recomienda control periódico de los niveles de potasio en suero y, si es necesario, ajuste de la dosis (ver tabla).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min), el tratamiento debe iniciarse con 25 mg cada dos días, y la dosis debe ajustarse según el nivel de potasio en suero (ver tabla).

No existe experiencia en el uso de eplerenona en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min y con insuficiencia cardíaca tras infarto de miocardio. El uso de eplerenona en estos pacientes debe realizarse con precaución.

No se han estudiado dosis superiores a 25 mg/día en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min. El uso de eplerenona está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

La eplerenona no es dializable.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis inicial en este grupo de pacientes. Debido a la disminución de la función renal asociada a la edad, aumenta el riesgo de hipercaliemia, especialmente en presencia de insuficiencia hepática leve o moderada. Se recomienda control periódico del nivel de potasio en suero.

Tratamiento concomitante.

Durante el tratamiento concomitante con inhibidores débiles y moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amiodarona, diltiazem, verapamilo, eritromicina, saquinavir, fluconazol), la dosis inicial recomendada es de 25 mg una vez al día, que no debe excederse posteriormente.

Niños.

No existen datos que permitan recomendar el uso de eplerenona para el tratamiento de niños. Por tanto, su uso en este grupo de edad no está recomendado.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con eplerenona. Los signos más probables de sobredosis podrían ser hipotensión arterial y/o hipercaliemia.

La eplerenona se une en gran medida al carbón activado. El fármaco no se elimina mediante hemodiálisis.

Ante la aparición de síntomas de sobredosis, debe administrarse tratamiento sintomático y de soporte estándar.

Reacciones adversas.

Infecciones e infestaciones: infección, pionefritis, faringitis.

Sistema sanguíneo y sistema linfático: eosinofilia.

Sistema endocrino: hipotiroidismo.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: hiperaldosteronemia, hiponatremia, deshidratación, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia.

Trastornos psiquiátricos: insomnio.

Sistema nervioso: mareo, síncope, cefalea, hipoestesia.

Sistema cardiovascular: hipotensión arterial, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca ventricular izquierda, taquicardia, hipotensión ortostática, trombosis arteriales en extremidades.

Sistema respiratorio: tos.

Tracto gastrointestinal: diarrea, náuseas, estreñimiento, vómitos, flatulencia.

Sistema hepatobiliar: colecistitis.

Piel y tejido subcutáneo: erupción cutánea, prurito, sudoración excesiva, se han notificado casos de angioedema.

Aparato del movimiento y tejido conjuntivo: espasmos musculares, dolor osteomuscular, dolor de espalda.

Sistema urinario: alteración de la función renal, aumento de los niveles de urea y creatinina en suero.

Sistema reproductor y glándulas mamarias: ginecomastia.

Trastornos generales: astenia, sensación de malestar.

Otro: disminución del nivel de receptores del factor de crecimiento epidérmico, aumento del nivel de glucosa en sangre.

Durante el estudio con la sustancia activa eplerenona (EPHESUS) en pacientes de 75 años de edad, se registraron casos de accidente cerebrovascular.

Período de validez. 3 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. En el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Sociedad Anónima Pública «Centro Científico-Industrial «Fábrica Químico-Farmacéutica Borshchagov».

Dirección del fabricante y lugar de actividad empresarial.

Ucrania, 03134, Kiev, calle Mira, 17.