Eparina-Novopharm

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Eparina-Novopharm (HepariN-NOVOFARM)

Composizione:

Principio attivo: eparina sodica;

1 ml di soluzione contiene 5000 UI di eparina sodica;

Eccipienti: alcool benzilico, cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido incolore o leggermente giallastro, privo di particelle estranee.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Gruppo degli eparini.

Codice ATC B01AB01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L’eparina è un glicosamminoglicano (mucopolisaccaride) costituito da residui solfati di D-glucosamina e acido D-glucuronico.

L’eparina è un anticoagulante ad azione diretta. In soluzione, l’eparina possiede una carica negativa che favorisce l’interazione con le proteine coinvolte nel processo di coagulazione del sangue. L’eparina si lega all’antitrombina III (cofattore dell’eparina) e inibisce la coagulazione del sangue mediante l’inattivazione dei fattori V, VII, IX e X. In questo modo vengono neutralizzati i fattori che attivano la coagulazione (callicreina, IXa, Xa, XIa, XIIa) e viene ostacolata la trasformazione della protrombina in trombina. Quando il processo di formazione del trombo è già iniziato, alte concentrazioni di eparina possono inibire ulteriormente la coagulazione mediante l’inattivazione della trombina e l’inibizione della trasformazione del fibrinogeno in fibrina. L’eparina previene inoltre la formazione di coaguli di fibrina stabili inibendo l’attivazione del fattore stabilizzante la fibrina. Dopo somministrazione parenterale, l’eparina rallenta la coagulazione del sangue, attiva il processo di fibrinolisi, inibisce l’attività di alcuni enzimi (ialuronidasi, fosfatasi, tripsina), rallentando l’effetto del prostaciclina sull’aggregazione piastrinica indotta dall’adenosindifosfato.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione endovenosa, il livello massimo nel plasma viene raggiunto in pochi minuti; dopo infusione endovenosa lenta, non oltre 2-3 minuti; dopo iniezione sottocutanea, entro 40-60 minuti. Il volume di distribuzione dell’eparina corrisponde al volume del plasma sanguigno e aumenta notevolmente con l’aumentare della dose del medicinale. Le proteine plasmatiche legano fino al 95 % del farmaco a una concentrazione di eparina di 2 UI/ml di sangue; a concentrazioni più elevate, la percentuale di legame è inferiore. L’eparina viene parzialmente metabolizzata nel fegato. Circa il 20 % viene escreto nelle urine sotto forma di eparina invariata e di uroeparina (che possiede un’attività pari al 50 % della sostanza attiva). Il tempo di dimezzamento biologico è compreso tra 1,32 e 1,72 ore. Il tempo di emieliminazione dal plasma sanguigno è di 30-60 minuti. In caso di insufficienza epatica, l’eparina si accumula. L’eparina non attraversa il latte materno e attraversa scarsamente la placenta.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Prevenzione e trattamento delle malattie tromboemboliche e delle loro complicanze (sindrome coronarica acuta, trombosi ed embolie delle vene e arterie principali, dei vasi cerebrali, oculari; fase I della sindrome da coagulazione intravascolare disseminata; fibrillazione atriale permanente con embolizzazione);
• prevenzione delle trombosi venose postoperatorie ed embolia polmonare (in regime di basso dosaggio) nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici o in quelli con rischio di sviluppare malattia tromboembolica per qualsiasi altra ragione;
• prevenzione della coagulazione del sangue negli esami di laboratorio, durante la dialisi, nell’emodialisi extracorporea, negli interventi cardiaci e vascolari, nella trasfusione diretta di sangue.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’eparina e/o all’alcool benzilico; emofilia; diatesi emorragiche; trombocitopenia; sospetto di trombocitopenia indotta da eparina di tipo immunitario; ulcera peptica gastrica e duodenale; grave ipertensione arteriosa; cirrosi epatica con varici esofagee; grave insufficienza renale ed epatica; endocardite batterica; mestruazioni; interventi chirurgici recenti, specialmente neurochirurgici ed oftalmologici; colite ulcerosa; neoplasie maligne; ictus emorragico (prime 2-3 giornate); traumi cranici; retinopatia; emorragia nei tessuti oculari; tubercolosi polmonare distruttiva; encefalomalacia; pancreonecrosi emorragico; emorragie di qualsiasi localizzazione (ulcera gastrica aperta, emorragia intracranica), ad eccezione dell’emorragia secondaria ad infarto polmonare embolico (emottòi) o renale (ematuria); emorragie ripetute in anamnesi, indipendentemente dalla localizzazione; aumento della permeabilità vascolare (ad esempio, nella malattia di Werlhof); stato di shock; minaccia di aborto.

L’eparina non deve essere utilizzata: nei pazienti che hanno assunto alte dosi di alcol; per via intramuscolare; nei pazienti con leucemia acuta o cronica; anemie aplastiche e ipoplastiche; aneurisma acuta del cuore e dell’aorta; durante interventi chirurgici al cervello, midollo spinale, bulbo oculare, orecchie; dopo interventi chirurgici in sedi in cui lo sviluppo di emorragia può essere pericoloso per la vita del paziente; nei pazienti con diabete mellito sottoposti ad anestesia epidurale durante il parto. Ai pazienti trattati con eparina a scopo terapeutico è controindicata l’anestesia peridurale in caso di interventi chirurgici programmati, poiché l’uso di eparina, sebbene raro, può causare ematomi epidurali o midollari, con conseguente paralisi prolungata o irreversibile.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli anticoagulanti orali (dicumarolo) e i farmaci antiaggreganti (acido acetilsalicilico, dipiridamolo) devono essere sospesi almeno 5 giorni prima di qualsiasi intervento chirurgico, poiché possono aumentare la tendenza all’emorragia durante l’intervento o nel periodo postoperatorio.

Gli anticoagulanti ad azione diretta e indiretta potenziano l’effetto dell’eparina. L’uso concomitante di acido ascorbico, antistaminici, farmaci digitalici, tetracicline, nicotina, nitroglicerina, corticotropina e tiroxina può inibire l’effetto anticoagulante del farmaco. I farmaci che riducono l’aggregazione piastrinica (acido acetilsalicilico, destrina, fenilbutazone, ibuprofene, metindolo, dipiridamolo, idrossiclorochina, alcaloidi del segale cornuto, indometacina, sulfipirazone, probenecid, cefalosporine, chetorolac, epoprostenolo, clopidogrel, ticlopidina, streptochinasi, somministrazione endovenosa di penicilline, acido etacrinico, citostatici), se usati contemporaneamente all’eparina, possono causare emorragie e pertanto devono essere utilizzati con grande cautela. Il rischio di emorragia aumenta anche con la terapia combinata di eparina con farmaci ulcerogeni, immunosoppressori e trombolitici.

L’eparina può dislocare dalla loro sede di legame plasmatico fenitoina, chinidina, propranololo, benzodiazepine e bilirubina. L’uso concomitante di farmaci alcalini, enalaprilato, antidepressivi triciclici può portare al legame con l’eparina, causando una reciproca riduzione dell’efficacia.

Inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e antagonisti dell’angiotensina II: possibile sviluppo di iperkaliemia.

Alcol: l’assunzione contemporanea di bevande alcoliche può aumentare significativamente il rischio di emorragia.

Il pericolo aumenta anche con l’uso concomitante di eparina con farmaci ulcerogeni, immunosoppressori e trombolitici.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio: aumento falso del livello di tiroxina totale e triiodotironina. Risultato falso-positivo nel test per la diagnosi di acidosi metabolica e ipocalcemia (in pazienti in emodialisi). Inibizione dei test cromogeni lisati per la rilevazione degli endotossini. L’eparina può interferire con la determinazione degli aminoglicosidi mediante saggio immunoenzimatico.

Caratteristiche di impiego.

Quando si prescrive eparina a scopo terapeutico, è vietato somministrare il medicinale per via intramuscolare. Si devono evitare biopsie, anestesie epidurali e punture lombari diagnostiche.

L’eparina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità a eparine a basso peso molecolare.

Il numero di piastrine deve essere determinato prima dell’inizio del trattamento, nel primo giorno di terapia e ogni 3-4 giorni per tutto il periodo di trattamento con eparina, in particolare tra il 6° e il 14° giorno dall’inizio della terapia. Una brusca riduzione del numero di piastrine richiede l’immediata sospensione del medicinale e ulteriori indagini per chiarire l’eziologia della trombocitopenia. In caso di sospetto di trombocitopenia indotta da eparina di tipo I o II, il trattamento con eparina deve essere interrotto.

Nel passaggio dalla terapia con eparina all’uso di anticoagulanti indiretti, l’eparina deve essere sospesa solo quando gli anticoagulanti indiretti avranno garantito un tempo di protrombina aumentato entro i limiti terapeutici per almeno 2 giorni consecutivi.

A eccezione della somministrazione a basse dosi, prima dell’inizio della terapia devono sempre essere effettuati test di coagulazione.

L’eparina deve essere somministrata con grande cautela ai pazienti affetti da patologie caratterizzate da un aumentato rischio di emorragie (ad esempio, in caso di ipertensione arteriosa).

Per prevenire una marcata ipocoagulazione, è necessario ridurre la dose di eparina senza aumentare gli intervalli tra le iniezioni.

Durante l’impiego di eparina si raccomanda di monitorare i parametri ematologici e di osservare attentamente lo stato clinico del paziente e l’eventuale insorgenza di complicanze emorragiche.

Il medicinale contiene alcol benzilico come eccipiente; pertanto non deve essere utilizzato nei neonati prematuri e nei neonati. L’alcol benzilico può causare reazioni tossiche e allergiche nei lattanti e nei bambini di età inferiore a 3 anni.

La sospensione del medicinale deve essere effettuata gradualmente.

Negli anziani di età pari o superiore a 60 anni, l’eparina può causare emorragie, in particolare nelle donne e nei pazienti con alterata funzionalità renale.

I pazienti sensibili alle proteine di origine animale possono essere sensibili anche all’eparina.

In caso di sospetto di reazione di ipersensibilità, alcuni minuti prima della somministrazione della dose completa, si deve somministrare lentamente per via endovenosa una dose di prova diluita pari a 1000 UI.

L’impiego di eparina richiede cautela nei periodi postoperatorio e postpartum, durante i primi 3-8 giorni (a eccezione degli interventi sui vasi sanguigni e nei casi in cui l’eparinizzazione è necessaria per motivi vitali). Particolare cautela deve essere osservata entro le 36 ore successive al parto.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa si raccomanda di controllare la pressione arteriosa.

Nei pazienti con diabete mellito, insufficienza renale, acidosi metabolica, concentrazione elevata di potassio nel sangue o in quelli che assumono preparati a base di potassio, durante il trattamento con il medicinale si raccomanda un frequente monitoraggio del livello di potassio nel sangue, data l’aumentata possibilità di sviluppare iperkaliemia.

Impiego durante la gravidanza o l’allattamento.

L’eparina non è controindicata durante la gravidanza. Il medicinale non attraversa la placenta. Benché l’eparina non passi nel latte materno, il suo impiego in madri che allattano, in singoli casi, ha causato un rapido (entro 2-4 settimane) sviluppo di osteoporosi e danni alla colonna vertebrale. L’opportunità di utilizzare il medicinale deve essere valutata caso per caso, considerando il rapporto beneficio per la madre/rischio per il feto.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non sono disponibili dati sull’effetto dell’eparina sulla rapidità di reazione durante la guida di veicoli a motore o l’uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato mediante iniezioni endovenose o sottocutanee in bolo o intermittenti. Prima della somministrazione del medicinale è necessario determinare il tempo di coagulazione del sangue, il tempo di trombina e il tempo di tromboplastina parziale attivato, nonché il numero di piastrine. Per la diluizione dell’eparina utilizzare esclusivamente soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio.

Negli adulti con trombosi acuta, il trattamento deve essere iniziato con somministrazione endovenosa di 10000−15000 UI di eparina, controllando il tempo di coagulazione del sangue venoso, il tempo di trombina e il tempo di tromboplastina parziale attivato. Successivamente, somministrare 5000−10000 UI di eparina ogni 4−6 ore per via endovenosa. Si considera adeguata la dose di eparina che determina un allungamento del tempo di coagulazione del sangue da 2,5 a 3 volte e del tempo di tromboplastina parziale attivato da 1,5 a 2 volte.

Per la profilassi della trombosi acuta, somministrare eparina per via sottocutanea 5000 UI ogni 6−8 ore. Nella prima fase della sindrome da coagulazione intravasale disseminata (CID) negli adulti, somministrare eparina per via sottocutanea per un periodo prolungato alla dose giornaliera di 2500−5000 UI sotto controllo del tempo di trombina. Ridurre gradualmente la dose giornaliera 1−2 giorni prima dell’interruzione dell’eparina.

Durante gli interventi chirurgici a cuore aperto con utilizzo di circolazione extracorporea, somministrare al paziente una dose iniziale di eparina non inferiore a 150 UI/kg di peso corporeo. Se la procedura dura meno di 60 minuti, somministrare 300 UI/kg; se la procedura dura più di 60 minuti, somministrare 400 UI/kg.

A scopo profilattico, somministrare eparina per via sottocutanea alla dose di 5000 UI, 2 ore prima dell’intervento chirurgico, seguita da 5000 UI ogni 6−8 ore per 7 giorni.

Come terapia aggiuntiva allo streptokinasi, può essere indicata la somministrazione di 5000 UI 3 volte al giorno oppure di 10000−12500 UI 2 volte al giorno nei pazienti con alto rischio di complicanze tromboemboliche:

• nei casi di infarto miocardico ricorrente;
• nella forma permanente di fibrillazione atriale con embolizzazione.

Nel sindrome coronarico acuto (angina instabile o infarto miocardico), somministrare inizialmente 5000 UI di eparina per via endovenosa in bolo, quindi passare alla somministrazione endovenosa in infusione continua del medicinale alla velocità di 1000 UI/ora. La velocità di infusione deve essere regolata in modo da mantenere il tempo di tromboplastina parziale attivato, nei primi 2-3 giorni, da 1,5 a 2 volte superiore al valore normale.

Nei bambini, somministrare eparina secondo il seguente schema: dose iniziale pari a 50 UI/kg (iniezione/infusione endovenosa), dose di mantenimento di 100 UI/kg ogni 4 ore. La dose giornaliera media nei bambini è di 300 UI/kg.

Nei neonati, somministrare da 2 a 10 UI/kg/ora per via endovenosa (in modo continuo o intermittente). Per via sottocutanea, somministrare ai neonati una dose giornaliera di 200-300 UI/kg, suddivisa in 4-6 iniezioni.

In tutti i casi, nei primi 1-3 giorni precedenti l’interruzione dell’eparina, devono essere somministrati anticoagulanti indiretti.

Bambini. Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini in base al peso corporeo. Non utilizzare nei neonati prematuri e nei neonati. Il medicinale contiene alcool benzilico, che può causare reazioni allergiche, comprese quelle di tipo tossico, nei bambini di età inferiore ai 3 anni.

Sovradosaggio.

Complicanze emorragiche gravi, emorragie. In base alla gravità della complicanza emorragica, si deve ridurre la dose di eparina oppure interromperne immediatamente la somministrazione. Se l’emorragia persiste dopo l’interruzione dell’eparina, somministrare per via endovenosa l’antagonista dell’eparina: solfato (o cloruro) di protamina (1 ml di solfato di protamina neutralizza 100 UI di eparina). Entro 90 minuti dalla somministrazione endovenosa di eparina, somministrare il 50 % della dose calcolata di solfato di protamina e il restante 50 % nelle successive 3 ore.

In caso di ipersensibilità individuale o comparsa di reazioni allergiche, l’eparina deve essere immediatamente sospesa e devono essere somministrati farmaci desensibilizzanti. Se necessario continuare la terapia anticoagulante, si devono utilizzare anticoagulanti indiretti.

Effetti indesiderati.

Tra le reazioni avverse più comuni figurano: emorragie, aumento dei livelli degli enzimi epatici, trombocitopenia reversibile e varie alterazioni dermatologiche. Sono stati inoltre riportati casi isolati di reazioni allergiche generalizzate, necrosi cutanea e priapismo.

Apparato emopoietico: trombocitopenia di tipo I; di tipo II; ematomi epidurali e midollari, emorragie, ematuria, sanguinamento gengivale, epistassi, emorragie renali, nelle ghiandole surrenali, emottisi.

Psichiatrici: depressione.

Sistema nervoso: cefalea, capogiri.

Apparato gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea.

Sistema epatobiliare: aumento dei livelli delle transaminasi epatiche – alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST), lattato deidrogenasi, gamma-glutamil transferasi e iperlipidemia (tali alterazioni sono reversibili e scompaiono alla sospensione del farmaco).

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee (eritematose, maculopapulari), orticaria, prurito, prurito e bruciore ai piedi, necrosi cutanea, eritema multiforme, alopecia.

Apparato muscoloscheletrico: osteoporosi, demineralizzazione ossea.

Apparato genitale: priapismo.

Sistema immunitario: eruzioni cutanee, congiuntivite, lacrimazione, rinite, broncospasmo, asma, tachipnea, cianosi, orticaria, angiospasmo allergico agli arti, reazioni anafilattoidi, shock anafilattico.

Sistema endocrino e metabolismo: ipoaldosteronismo, acidosi metabolica, iperkaliemia, aumento del livello di tiroxina, riduzione del livello di colesterolo, aumento della glicemia.

Sistema cardiovascolare: emorragie ed ematomi in qualsiasi organo o sistema (sottocutanei, intramuscolari, retroperitoneali, nasali, intestinali, gastrici, uterini).

Reazioni nel sito di somministrazione: nel sito di iniezione, specialmente in caso di tecnica di somministrazione non corretta, possono verificarsi piccole emorragie (sottocutanee, nella mucosa, interne), irritazione, ulcere, dolore, emorragie, ematomi e atrofia nei siti di iniezione.

Altri: rinite, febbre, malessere generale.

La trombocitopenia come complicanza della terapia con eparina si verifica nel 6% dei pazienti. Può insorgere come diretta conseguenza dell'aggregazione piastrinica indotta dall'eparina o a seguito di una reazione immunitaria, in cui gli anticorpi colpiscono le piastrine e l'endotelio. Le reazioni di primo tipo si manifestano generalmente in forma lieve e scompaiono alla sospensione del trattamento, mentre quelle di secondo tipo sono gravi. A causa della trombocitopenia possono comparire necrosi cutanee e trombosi arteriose ("trombo bianco"), associate a recidiva di tromboembolie venose, sviluppo di gangrena, infarto miocardico, ictus. In caso di trombocitopenia grave (riduzione del numero di piastrine della metà rispetto al valore iniziale) è necessario interrompere l'uso di eparina.

Può osservarsi aumento dell'attività delle transaminasi (ALT e AST), dei livelli di acidi grassi liberi e di tiroxina; reversibile ritenzione di potassio.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 ºC. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. L’eparina non deve essere mescolata con altri medicinali nello stesso contenitore per infusione o nella stessa siringa a causa del rischio di precipitazione.

La somministrazione concomitante endovenosa di dobudamina cloridrato ed eparina è vietata poiché si formano complessi chelanti.

Confezione. 2 ml, 4 ml o 5 ml in flacone; 5 flaconi in confezione blister; 1 confezione blister in astuccio di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società con responsabilità limitata «Novopharm-Biosintez».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 11700, Oblast’ di Zhytomyr, distretto di Zvyahel, città di Zvyahel, via Zhytomyrska, 38.