Eparina-Biolik

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO EPARINA-BIOLIK (HEPARIN-BIOLIK)

Composizione:

Principio attivo: eparina;

1 ml di soluzione contiene 5000 UI di eparina sodica;

Eccipienti: alcol benzilico, cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica.

Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido limpido, incolore o leggermente giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antitrombotici. Gruppo degli eparini. Codice ATC B01A B01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L’eparina è un glicosaminoglicano (mucopolisaccaride) costituito da residui solfati di D-glucosamina e acido D-glucuronico.

L’eparina è un anticoagulante ad azione diretta. In soluzione, l’eparina possiede una carica negativa che favorisce l’interazione con le proteine coinvolte nel processo di coagulazione del sangue. L’eparina si lega all’antitrombina III (cofattore dell’eparina) e inibisce la coagulazione del sangue mediante l’inattivazione dei fattori V, VII, IX, X. In tal modo vengono neutralizzati i fattori che attivano la coagulazione (callicreina, IXa, Xa, XIa, XIIa) e viene ostacolata la trasformazione della protrombina in trombina. Quando il processo di formazione del trombo è già iniziato, elevate quantità di eparina possono inibire ulteriori processi di coagulazione mediante l’inattivazione della trombina e l’inibizione della trasformazione del fibrinogeno in fibrina. L’eparina previene inoltre la formazione di coaguli fibrinici stabili inibendo l’attivazione del fattore stabilizzante la fibrina. Dopo somministrazione parenterale, l’eparina rallenta la coagulazione del sangue, attiva il processo di fibrinolisi, inibisce l’attività di alcuni enzimi (ialuronidasi, fosfatasi, tripsina), rallentando l’effetto del prostaciclinio sull’aggregazione piastrinica indotta dall’adenosindifosfato.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione endovenosa, il livello massimo nel plasma viene raggiunto dopo pochi minuti; dopo infusione endovenosa lenta, non oltre 2–3 minuti; dopo iniezione sottocutanea, dopo 40–60 minuti. Il volume di distribuzione dell’eparina corrisponde al volume del plasma ed aumenta in modo significativo all’aumentare della dose del farmaco. Le proteine plasmatiche legano fino al 95 % del farmaco a concentrazioni di eparina pari a 2 UI/ml di sangue, mentre a concentrazioni più elevate il legame è inferiore. L’eparina viene parzialmente metabolizzata nel fegato. Circa il 20 % viene escreto nelle urine sotto forma di eparina non modificata e di uroeparina (che possiede un’attività pari al 50 % della sostanza attiva). L’emivita biologica è compresa tra 1,32 e 1,72 ore. Il tempo di dimezzamento plasmatico è di 30–60 minuti. In caso di insufficienza epatica, l’eparina si accumula. L’eparina non penetra nel latte materno e attraversa in modo scarsamente efficace la placenta.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Prevenzione e trattamento delle malattie tromboemboliche e delle loro complicanze (sindrome coronarica acuta, trombosi ed embolia delle vene e arterie principali, dei vasi cerebrali, oculari, fase I della sindrome da coagulazione intravasale disseminata, fibrillazione atriale permanente con embolizzazione);
• prevenzione delle trombosi venose postoperatorie e delle embolie dell’arteria polmonare (in regime di basso dosaggio) nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici o in quelli con rischio di sviluppare malattia tromboembolica per qualsiasi altra causa;
• prevenzione della coagulazione del sangue negli esami di laboratorio, durante la dialisi, la circolazione extracorporea, gli interventi cardiaci e vascolari, la trasfusione diretta di sangue.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’eparina e/o all’alcool benzilico; emofilia; diatesi emorragiche; trombocitopenia, sospetto di trombocitopenia immune indotta da eparina; ulcera peptica gastrica e duodenale; grave ipertensione arteriosa; cirrosi epatica con varici esofagee; grave insufficienza renale ed epatica; endocardite batterica; mestruazioni; interventi chirurgici recenti, specialmente neurochirurgici ed oftalmologici; colite ulcerosa; neoplasie maligne; ictus emorragico (primi 2–3 giorni); traumi cranici; retinopatia; emorragia nei tessuti oculari; tubercolosi polmonare distruttiva; encefalomalacia; pancreonecrosi emorragica; emorragie di qualsiasi localizzazione (ulcera gastrica aperta, emorragia intracranica), ad eccezione dell’emorragia insorta in seguito a infarto polmonare embolico (emottisi) o renale (ematuria); emorragie ricorrenti in anamnesi, indipendentemente dalla localizzazione; aumento della permeabilità vascolare (ad esempio, nella malattia di Werlhof); stato di shock; minaccia di aborto.

L’eparina non deve essere utilizzata: nei pazienti che hanno assunto alte dosi di alcol; per somministrazione intramuscolare; nei leucemi acuti e cronici; nelle anemie aplastiche e ipoplastiche; in caso di aneurisma acuta del cuore e dell’aorta; durante interventi chirurgici sul cervello o sul midollo spinale, sul bulbo oculare, sull’orecchio; dopo interventi chirurgici in sedi dove lo sviluppo di emorragia è pericoloso per la vita del paziente; nel diabete mellito, durante anestesia epidurale in travaglio di parto. Nei pazienti trattati con eparina a scopo terapeutico, è controindicata l’anestesia regionale in caso di interventi chirurgici programmati, poiché l’uso di eparina in rari casi può causare ematomi epidurali o midollari, con conseguente paralisi prolungata o irreversibile.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli anticoagulanti orali (dicumarolo) e gli agenti antiaggreganti (acido acetilsalicilico, dipiridamolo) devono essere sospesi almeno 5 giorni prima di qualsiasi intervento chirurgico, poiché possono aumentare la tendenza all’emorragia durante l’intervento o nel periodo postoperatorio.

Gli anticoagulanti ad azione diretta e indiretta potenziano l’effetto dell’eparina. L’assunzione contemporanea di acido ascorbico, antistaminici, preparati digitalici, tetracicline, nicotina, nitroglicerina, corticotropina, tiroxina può inibire l’effetto anticoagulante del farmaco. I farmaci che riducono l’aggregazione piastrinica (acido acetilsalicilico, destrina, fenilbutazone, ibuprofene, metindolo, dipiridamolo, idrossiclorochina, fibrinolitici, acido ascorbico, alcaloidi della segale cornuta, indometacina, sulfipirazone, probenecid, cefalosporine, ketorolac, epoprostenolo, clopidogrel, ticlopidina, streptochinasi, somministrazione endovenosa di penicilline, acido etacrìnico, citostatici), se usati contemporaneamente all’eparina, possono causare emorragie e pertanto devono essere utilizzati con grande cautela. Il rischio di emorragie aumenta anche con la terapia combinata di eparina con farmaci ulcerogeni, immunosoppressori e trombolitici.

L’eparina può spostare dalla legatura alle proteine plasmatiche fenitoina, chinidina, propranololo, benzodiazepine e bilirubina. L’uso contemporaneo di farmaci alcalini, enalaprilato, antidepressivi triciclici può portare a legame con l’eparina, con conseguente riduzione reciproca dell’efficacia.

Inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), antagonisti dell’angiotensina II: possibile sviluppo di iperkaliemia.

Alcol: l’assunzione contemporanea di alcolici può aumentare significativamente il rischio di emorragia.

Il pericolo aumenta anche con l’uso contemporaneo di eparina con farmaci ulcerogeni, immunosoppressori e trombolitici.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio. Aumento apparente dei livelli di tiroxina totale e triiodotironina. Acidosi metabolica e ipocalcemia falsamente positive (in pazienti in emodialisi). Inibizione dei test cromogeni lisati per la rilevazione degli endotossine. Eparina-Biolik può interferire con la determinazione degli aminoglicosidi mediante saggio immunoenzimatico.

Caratteristiche di impiego.

Quando l’eparina viene somministrata per scopi terapeutici è vietato iniettare il medicinale per via intramuscolare. È necessario evitare biopsie, anestesie epidurali e punture lombari diagnostiche.

L’eparina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità a eparine a basso peso molecolare.

Il numero di piastrine deve essere determinato prima dell’inizio del trattamento, nel primo giorno di terapia e ogni 3-4 giorni per tutta la durata della somministrazione di eparina (in particolare tra il 6° e il 14° giorno dall’inizio del trattamento). Una brusca diminuzione del numero di piastrine richiede l’immediata sospensione del medicinale e ulteriori indagini per chiarire l’etiologia della trombocitopenia. In caso di sospetto di trombocitopenia indotta da eparina di tipo I o II, il trattamento con eparina deve essere interrotto.

Quando si passa dalla terapia con eparina all’assunzione di anticoagulanti indiretti, l’eparina deve essere sospesa solo quando gli anticoagulanti indiretti avranno garantito un aumento del tempo di protrombina entro i limiti terapeutici per almeno 2 giorni consecutivi.

A eccezione della somministrazione a basse dosi, prima dell’inizio della terapia devono sempre essere effettuati test di coagulazione.

L’eparina deve essere somministrata con grande cautela ai pazienti affetti da malattie in cui è aumentato il rischio di emorragia (ad esempio, in caso di ipertensione arteriosa).

Per prevenire una marcata ipocoagulazione, è necessario ridurre la dose di eparina senza aumentare gli intervalli tra le iniezioni.

Durante l’impiego di eparina si raccomanda di monitorare i parametri ematologici e di osservare attentamente lo stato clinico del paziente e l’eventuale insorgenza di complicanze emorragiche.

Il medicinale contiene alcol benzilico come eccipiente; pertanto, l’eparina non deve essere utilizzata nei neonati prematuri e nei neonati. L’alcol benzilico può provocare reazioni tossiche e allergiche nei neonati e nei bambini di età inferiore a 3 anni.

La sospensione del medicinale deve avvenire gradualmente.

Nei pazienti di età superiore ai 60 anni (in particolare nelle donne) e nei pazienti con alterata funzionalità renale, l’eparina può causare emorragie.

I pazienti sensibili alle proteine di origine animale possono essere sensibili anche all’eparina.

In caso di sospetto di reazione di ipersensibilità, alcuni minuti prima della somministrazione della dose completa, si deve somministrare lentamente per via endovenosa una dose di prova diluita pari a 1000 UI.

L’uso del medicinale Eparina-Biolik richiede cautela nel periodo postoperatorio e postparto durante i primi 3-8 giorni (a eccezione degli interventi chirurgici sui vasi sanguigni e nei casi in cui l’eparinizzazione è necessaria per motivi vitali). Particolare cautela deve essere osservata entro le prime 36 ore successive al parto.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa deve essere controllata la pressione arteriosa.

Nei pazienti con insufficienza renale, acidosi metabolica, concentrazione elevata di potassio nel sangue o nei pazienti che assumono preparati a base di potassio, durante il trattamento con il medicinale si raccomanda di controllare frequentemente i livelli ematici di potassio, data l’aumentata pericolosità di sviluppare iperkaliemia.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

L’eparina non è controindicata durante la gravidanza. Il medicinale non attraversa la placenta. Sebbene l’eparina non passi nel latte materno, in singoli casi l’uso da parte delle madri che allattano ha causato un rapido sviluppo (entro 2-4 settimane) di osteoporosi e danni alla colonna vertebrale. L’opportunità di utilizzare il medicinale deve essere valutata caso per caso, considerando il rapporto beneficio per la madre/rischio per il feto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono disponibili dati sull’effetto dell’eparina sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Eparina-Biolik va somministrata per via endovenosa in bolo o per infusione intermittente, oppure per via sottocutanea. Prima della somministrazione del medicinale è necessario determinare il tempo di coagulazione del sangue, il tempo di trombina e il tempo di tromboplastina parziale attivato, nonché il numero di piastrine. Per la diluizione dell’eparina utilizzare esclusivamente soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio.

Adulti: nel trattamento del tromboembolismo acuto, iniziare con l’infusione endovenosa di 10000–15000 UI di Eparina-Biolik, controllando il tempo di coagulazione del sangue venoso, il tempo di trombina e il tempo di tromboplastina parziale attivato. Successivamente somministrare 5000–10000 UI di Eparina-Biolik ogni 4–6 ore per via endovenosa. La dose di Eparina-Biolik considerata adeguata è quella che allunga il tempo di coagulazione del sangue da 2,5 a 3 volte e il tempo di tromboplastina parziale attivato da 1,5 a 2 volte.

Per la profilassi del tromboembolismo acuto, somministrare Eparina-Biolik per via sottocutanea con dosi di 5000 UI ogni 6–8 ore. Nella prima fase della sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID) negli adulti, l’eparina deve essere somministrata per via sottocutanea in modo prolungato, con una dose giornaliera di 2500–5000 UI sotto controllo del tempo di trombina. Uno o due giorni prima dell’interruzione di Eparina-Biolik, ridurre gradualmente la dose giornaliera.

Durante gli interventi a cuore aperto con l’utilizzo di circolazione extracorporea, somministrare al paziente Eparina-Biolik in dose iniziale non inferiore a 150 UI per 1 kg di peso corporeo. Se la procedura dura meno di 60 minuti, somministrare una dose di 300 UI/kg; se la procedura dura più di 60 minuti, somministrare 400 UI/kg.

A scopo profilattico, somministrare Eparina-Biolik per via sottocutanea con dose di 5000 UI, 2 ore prima dell’intervento chirurgico, seguita da 5000 UI ogni 6–8 ore per 7 giorni.

Come terapia aggiuntiva alla streptochinasi, la somministrazione di eparina sodica in dosi di 5000 UI 3 volte al giorno oppure 10000–12500 UI 2 volte al giorno può essere indicata nei pazienti con alto rischio di complicanze tromboemboliche, in particolare:

• in caso di infarto miocardico ricorrente;
• in caso di fibrillazione atriale cronica con embolizzazione.

Nel sindrome coronarico acuto (angina instabile o infarto miocardico), somministrare inizialmente per via endovenosa in bolo 5000 UI di Eparina-Biolik, quindi passare a un’infusione endovenosa continua con velocità di 1000 UI/ora. La velocità di infusione deve essere regolata in modo da mantenere il tempo di tromboplastina parziale attivato da 1,5 a 2 volte superiore al valore normale durante i primi 2–3 giorni.

Bambini.

Nei bambini, Eparina-Biolik deve essere somministrata secondo il seguente schema: dose iniziale pari a 50 UI/kg (iniezione/infusione endovenosa), dose di mantenimento pari a 100 UI/kg ogni 4 ore. La dose giornaliera media nei bambini è di 300 UI/kg.

Nei neonati, somministrare da 2 a 10 UI/kg/ora per via endovenosa (in modo continuo o intermittente). Per via sottocutanea, nei neonati l’eparina deve essere somministrata in dose giornaliera di 200–300 UI/kg, suddivisa in 4–6 iniezioni.

In tutti i casi, nei 1–3 giorni precedenti l’interruzione di Eparina-Biolik, devono essere somministrati anticoagulanti indiretti.

Il medicinale deve essere somministrato ai bambini in base al loro peso corporeo. Non somministrare a neonati prematuri e neonati. È possibile lo sviluppo di reazioni allergiche, comprese quelle di tipo tossico, nei bambini di età inferiore a 3 anni.

Sovradosaggio.

Complicanze emorragiche gravi, emorragie. A seconda della gravità della complicanza emorragica, si deve ridurre la dose di Eparina-Biolik o interromperne del tutto la somministrazione. Se, dopo l’interruzione del medicinale Eparina-Biolik, l’emorragia persiste, somministrare per via endovenosa l’antagonista dell’eparina: solfato (o cloruro) di protamina (1 ml di solfato di protamina neutralizza 100 UI di eparina). Entro 90 minuti dall’infusione endovenosa della soluzione di Eparina-Biolik, somministrare il 50 % della dose calcolata di solfato di protamina e il restante 50 % entro le successive 3 ore.

In caso di sensibilità individuale o comparsa di reazioni allergiche, Eparina-Biolik deve essere immediatamente sospeso e devono essere somministrati farmaci desensibilizzanti. Se necessario continuare la terapia anticoagulante, si devono utilizzare anticoagulanti ad azione indiretta.

Effetti indesiderati.

Tra le reazioni avverse più comuni vi sono emorragie, aumento dei livelli degli enzimi epatici, trombocitopenia reversibile e varie alterazioni dermatologiche. Sono stati inoltre riportati casi isolati di reazioni allergiche sistemiche, necrosi della cute e priapismo.

Disturbi ematici: trombocitopenia di tipo I e tipo II; ematomi epidurali e midollari, emorragie, ematuria, sanguinamento gengivale, epistassi, emorragie renali, nelle ghiandole surrenali, emottisi.

Disturbi psichici: depressione.

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, capogiri.

Disturbi del tratto gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea.

Disturbi del sistema epatobiliare: aumento dei livelli delle transaminasi epatiche – alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST), della lattato deidrogenasi, della gamma-glutammiltransferasi e iperlipidemia (questi disturbi sono reversibili e scompaiono alla sospensione del farmaco).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee (eritematose, maculopapulose), orticaria, prurito, prurito e bruciore nella zona plantare dei piedi, necrosi della cute, eritema multiforme, alopecia.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: osteoporosi, demineralizzazione ossea.

Disturbi del sistema riproduttivo: priapismo.

Disturbi del sistema immunitario: eruzioni cutanee, congiuntivite, lacrimazione, rinite, broncospasmo, asma, tachipnea, cianosi, orticaria, angiospasmo allergico agli arti, reazioni anafilattoidi, shock anafilattico.

Disturbi del sistema endocrino e del metabolismo: ipoaldosteronismo, acidosi metabolica, iperkaliemia, aumento del livello di tiroxina, riduzione del livello di colesterolo, aumento del glucosio ematico.

Disturbi del sistema cardiovascolare: emorragie ed ematomi in qualsiasi organo o sistema (sottocutanei, intramuscolari, retroperitoneali, nasali, intestinali, gastrici, uterini).

Reazioni nel sito di somministrazione: nel sito di iniezione, specialmente in caso di errata tecnica di somministrazione, possono verificarsi piccole emorragie (sottocutanee, della mucosa, interne), irritazione, ulcere, dolore, emorragie, ematomi e atrofia.

Altri: rinite, febbre, malessere generale.

La trombocitopenia come complicanza della terapia con eparina si verifica nel 6% dei pazienti. Può insorgere come diretta conseguenza dell'aggregazione delle piastrine indotta dall'eparina o a seguito di una reazione immunitaria, in cui gli anticorpi colpiscono le piastrine e l'endotelio. Le reazioni di primo tipo si manifestano generalmente in forma lieve e scompaiono alla sospensione della terapia, mentre quelle di secondo tipo sono più gravi. A causa della trombocitopenia possono insorgere necrosi cutanee e trombosi arteriose ("trombo bianco"), associate a recidiva di tromboembolia venosa, sviluppo di gangrena, infarto miocardico, ictus. In caso di trombocitopenia grave (riduzione del numero di piastrine della metà rispetto al valore iniziale) è necessario interrompere l'uso di eparina.

Può verificarsi aumento dell'attività delle transaminasi (ALT e AST), dei livelli di acidi grassi liberi e di tiroxina; reversibile ritenzione di potassio.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. Eparina-Biolik non deve essere mescolata con altri medicinali nello stesso contenitore per infusione o nella stessa siringa a causa del rischio di precipitazione.

Non è consentito mescolare e somministrare contemporaneamente per via endovenosa cloridrato di dopamina ed eparina, poiché si formano complessi chelanti.

Confezione. 5 ml in flacone; 5 flaconi in confezione o 5 flaconi in blister, 1 blister in confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «BIOLIK FARMACEUTICI».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Sede legale:

Ucraina, 61070, Regione di Kharkiv, città di Kharkiv, Pomirky, casa 70.

Indirizzo del luogo di esercizio dell'attività:

Ucraina, 61070, Regione di Kharkiv, città di Kharkiv, Pomirky-70, casa s/n.