ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Enap® (Enap®)

Composizione:

principio attivo: enalaprilato;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 1,25 mg di enalaprilato;

eccipienti: alcool benzilico, sodio cloruro, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore, priva di impurità meccaniche visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina.

Codice ATC C09A A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'enalaprilato inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina, che catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II. L'inibizione dell'enzima convertitore dell'angiotensina porta a una riduzione della concentrazione di angiotensina II, ad un aumento dell'attività renina nel plasma e ad una riduzione della secrezione di aldosterone.

Effetto farmacodinamico

L'effetto antipertensivo e gli effetti emodinamici dell'enalaprilato nei pazienti con pressione arteriosa elevata sono il risultato della dilatazione dei vasi di resistenza e della riduzione della resistenza periferica totale, con conseguente riduzione graduale della pressione arteriosa. Diminuiscono la pressione sistolica e diastolica e la pressione nell'arteria polmonare principale, mentre aumenta la circolazione coronarica, l'indice cardiaco e il volume sistolico (con frequenza cardiaca invariata).

Dopo somministrazione endovenosa, l'effetto del farmaco si manifesta entro 5-15 minuti, l'effetto massimo si raggiunge entro 1-4 ore e la durata dell'azione è di circa 6 ore.

L'enalaprilato non influenza il metabolismo del glucosio, delle lipoproteine, dell'acido urico e del colesterolo. Il farmaco può essere somministrato a pazienti affetti da diabete, malattie polmonari ostruttive croniche, angina pectoris e insufficienza cardiaca congestizia.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'enalaprilato viene scarsamente assorbito ed è quasi inattivo; pertanto deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa.

Distribuzione

Dopo iniezione endovenosa, il farmaco si distribuisce rapidamente nella maggior parte dei tessuti corporei, con concentrazioni più elevate nei polmoni, nei reni e nei vasi sanguigni. L'emivita di eliminazione è di 4 ore. Dal 50 al 60% dell'enalaprilato è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

L'enalaprilato non viene metabolizzato; il 100% dell'inalaprilato viene escreto nelle urine.

Eliminazione

L'enalaprilato viene eliminato principalmente attraverso i reni, mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. L'eliminazione avviene in più fasi, spiegata dal forte legame con l'enzima convertitore dell'angiotensina nel plasma. L'emivita iniziale è di circa 11 ore, mentre nell'ultima fase è di 35 ore.

Alterazione della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale, aumenta l'esposizione all'enalapril e all'enalaprilato. L'eliminazione è rallentata; pertanto la dose deve essere adeguata in base alla funzionalità renale.

L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Il clearness dell'enalaprilato durante la dialisi è di 1,03 ml/s (62 ml/min).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa, crisi ipertensiva.

L’enalaprillato è indicato nel trattamento dell’ipertensione arteriosa nei casi in cui la terapia per via orale non sia possibile.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’enalapril, all’enalaprillato, ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ECA) o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Anamnesi di angioedema associato a precedente terapia con inibitori dell’ECA.
Angioedema ereditario o idiopatico.
Controindicato in gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
Non somministrare Enap® con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR [velocità di filtrazione glomerulare] < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
È controindicato l’uso concomitante con un inibitore della neprilisina (ad esempio sacubitril) a causa del rischio aumentato di angioedema. La terapia deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’interruzione del trattamento con sacubitril/valsartan — medicinale contenente un inibitore della neprilisina. L’uso di sacubitril/valsartan può essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’interruzione del trattamento con Enap® (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio

Sebbene il livello di potassio nel siero rimanga generalmente entro limiti normali, in alcuni pazienti trattati con enalapril può verificarsi iperkaliemia. L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), nonché di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, può determinare un aumento significativo della concentrazione di potassio nel siero. Si raccomanda cautela anche nell’uso concomitante di enalapril con altri medicinali che aumentano il livello di potassio nel siero, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim è noto per avere un effetto diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. Pertanto, l’associazione di enalapril con i medicinali sopra citati non è raccomandata. Se tali medicinali sono indicati a causa di ipokaliemia, devono essere utilizzati con cautela e con monitoraggio regolare del livello di potassio nel siero (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)

Un trattamento pregresso con diuretici in dosi elevate può causare una riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all’inizio della terapia con enalapril (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico, aumentando l’assunzione di sale o iniziando la terapia con una dose bassa di enalapril.

Altri farmaci antipertensivi

L’associazione di enalapril con altri agenti antipertensivi può potenziare l’effetto ipotensivo dell’enalapril. L’assunzione concomitante di nitroglicerina, altri nitrati o vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Agenti antidiabetici

Studi epidemiologici hanno mostrato che l’associazione di inibitori dell’ECA con agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione dei livelli glicemici con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di terapia concomitante e in pazienti con insufficienza renale (vedere sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego», «Effetti indesiderati»).

Preparati di litio

Sono stati riportati aumenti reversibili dei livelli di litio nel siero e tossicità quando inibitori dell’ECA sono somministrati concomitantemente con litio. L’assunzione concomitante di inibitori dell’ECA e diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli di litio nel siero e il rischio di intossicazione da litio. Non è raccomandato l’uso concomitante di enalapril e litio; tuttavia, se tale combinazione è necessaria per il paziente, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli di litio nel siero (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici/sonniferi

L’assunzione concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con inibitori dell’ECA può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Antinfiammatori non steroidei, compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2

Gli antinfiammatori non steroidei (ANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori COX-2), possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza, l’effetto ipotensivo degli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II o degli inibitori dell’ECA può essere attenuato dagli ANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L’assunzione concomitante di ANS, compresi gli inibitori della COX-2, e antagonisti recettoriali dell’angiotensina II o inibitori dell’ECA determina un effetto additivo nell’aumento del potassio nel siero e può portare a compromissione della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili.

Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in alcuni pazienti con alterazioni della funzionalità renale (ad esempio pazienti anziani o pazienti con ridotto volume ematico circolante, compresi quelli in trattamento con diuretici). Pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. I pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi; si raccomanda un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Il blocco doppio (ad esempio aggiungendo un inibitore dell’ECA a un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitato solo a casi selezionati con rigoroso monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli di elettroliti. In diversi studi è stato riportato che, in pazienti con malattia vascolare aterosclerotica conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d’organo terminale, il blocco doppio del RAAS è associato a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS. Non somministrare Enap® con aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere sezioni «Controindicazioni» o «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Preparati a base di oro

Raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi che includono edema facciale, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti trattati con preparati iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio aurico) e contemporaneamente con un inibitore dell’ECA, incluso enalapril.

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

L’uso concomitante con inibitori della neprilisina (ad esempio sacubitril) è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Inibitori di mTOR

L’assunzione concomitante di inibitori dell’ECA con racadotril, inibitori di mTOR (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) e vildagliptin aumenta il rischio di angioedema (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Simpatomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell’ECA.

Alcol

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ECA.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e β-bloccanti

L’enalapril può essere somministrato in sicurezza in associazione con acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), trombolitici e β-bloccanti.

Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)

I pazienti che assumono contemporaneamente cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) hanno un rischio aumentato di sviluppare iperkaliemia (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Ciclosporina

Durante l’uso concomitante di inibitori dell’ECA e ciclosporina può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Eparina

Durante l’uso concomitante di inibitori dell’ECA ed eparina può verificarsi iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'enalaprillato per somministrazione parenterale riduce rapidamente l'ipertensione arteriosa elevata e migliora la funzione cardiaca.

Ipotensione sintomatica

I pazienti con ipotensione arteriosa, insufficienza cardiaca grave, iponatriemia e/o ipovolemia dovuta a terapia diuretica, dieta iposodica, dialisi o causata da diarrea e vomito rappresentano un sottogruppo di pazienti nei quali la pressione arteriosa dipende dal sistema renina-angiotensina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»). L'ipotensione sintomatica è stata osservata anche in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. L'ipotensione sintomatica si sviluppa più frequentemente in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, trattati con dosi elevate di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o alterazioni della funzionalità renale. In tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica; particolare attenzione deve essere prestata durante le variazioni di dose del medicinale e/o del diuretico. Analogamente, si raccomanda un monitoraggio attento nei pazienti con malattia ischemica cardiaca o patologie vascolari cerebrali, nei quali un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa potrebbe causare infarto miocardico o ictus.

L'ipotensione arteriosa e le sue conseguenze gravi sono eventi rari e reversibili. Tali effetti possono essere evitati sospendendo la terapia con diuretici e la dieta iposodica prima dell'inizio del trattamento con Enap**®**, se possibile.

Se non è possibile sospendere il trattamento con diuretici nei pazienti sopra indicati, si raccomanda di iniziare con cautela il trattamento con una dose inferiore (½ fiala) di enalaprillato.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per espandere il volume plasmatico. L'ipotensione transitoria non rappresenta una controindicazione al trattamento con enalapril. Dopo la normalizzazione della pressione arteriosa e del volume plasmatico, i pazienti di solito tollerano bene le dosi successive.

Stenosi aortica o della valvola mitrale / cardiomiopatia ipertrofica

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi aortica, stenosi subaortica ipertrofica idiopatica e aterosclerosi generalizzata. L'ipotensione arteriosa in questi pazienti può causare ipoperfusione e ischemia del cuore, del cervello e dei reni. I pazienti con malattia vascolare periferica o aterosclerosi generalizzata possono presentare una patologia renale clinicamente silente. Il trattamento con enalaprillato in questi pazienti deve essere iniziato con grande cautela, con una dose ridotta (0,625 mg).

Gli inibitori dell'ACE devono essere somministrati con cautela nei pazienti con ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno o ostruzione emodinamicamente significativa del tratto di efflusso del ventricolo sinistro.

Alterazioni della funzionalità renale

I pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min) richiedono un aggiustamento della dose in base alla clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e successivamente in base alla risposta al trattamento. È necessario controllare regolarmente i livelli ematici di creatinina e potassio.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali non era stata precedentemente diagnosticata una patologia renale, l'enalapril in associazione con diuretici ha causato un aumento generalmente lieve e transitorio dell'azotemia e della creatininemia. In tali casi, può essere necessaria una riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico. Questa situazione aumenta la probabilità di una stenosi dell'arteria renale (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»: Ipertensione renovascolare).

Ipertensione renovascolare

Esiste un rischio aumentato di ipotensione arteriosa e insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante trattati con inibitori dell'ACE. Nei pazienti con stenosi di un unico rene può verificarsi un alterazione temporanea della funzionalità renale o addirittura insufficienza renale acuta del rene colpito. La perdita della funzionalità renale può verificarsi già con minimi cambiamenti del livello di creatinina nel siero. In tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato con dosi ridotte e sotto stretta supervisione medica, con titolazione cautelativa e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto renale

Non vi sono dati sufficienti riguardo al trattamento con enalapril in pazienti con recente trapianto renale; pertanto, il trattamento con enalapril in tali pazienti non è raccomandato.

Insufficienza epatica

Raramente, gli inibitori dell'ACE sono stati associati a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) esito fatale. Il meccanismo di questo quadro rimane sconosciuto. I pazienti che assumono inibitori dell'ACE e nei quali si sviluppa ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici devono interrompere l'assunzione dell'inibitore dell'ACE e devono essere sottoposti a un adeguato monitoraggio medico.

Neutropenia/agranulocitosi

In pazienti trattati con inibitori dell'ACE sono stati segnalati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. L'enalapril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collagene vascolare (ad esempio lupus eritematoso sistemico, sclerodermia) in terapia immunosoppressiva, trattati con allopurinolo o procainamide, o in presenza di una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se già presente un'alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti ai quali viene prescritto enalapril/enalaprillato, si raccomanda un monitoraggio periodico del numero di leucociti e i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi sintomo di infezione.

Ipersensibilità e angioedema

In rari casi, durante il trattamento con enalaprillato, si è verificato angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto completamente, devono essere somministrati antistaminici e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente per assicurare la completa scomparsa di tutti i sintomi di ipersensibilità. In caso di angioedema della lingua senza insufficienza respiratoria, potrebbe essere necessario un prolungato periodo di osservazione, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati segnalati esiti fatali dovuti ad angioedema della laringe o edema della lingua. Quando l'edema si localizza a lingua, glottide o laringe, specialmente in pazienti con precedenti interventi chirurgici delle vie aeree, può svilupparsi un'ostruzione delle vie aeree. Quando lingua, faringe o laringe sono coinvolti in un processo che può causare ostruzione delle vie aeree, deve essere immediatamente avviata un'adeguata terapia, che può includere l'iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti di razza nera che assumono inibitori dell'ACE, l'angioedema si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'uso di inibitori dell'ACE possono avere un rischio aumentato di sviluppare angioedema anche durante il trattamento con un inibitore dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema. Il trattamento deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'interruzione della terapia con sacubitril/valsartan. L'uso di sacubitril/valsartan può essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'interruzione del medicinale Enap® (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con racécadotril, inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) e vildagliptin aumenta il rischio di sviluppare angioedema (edema delle vie aeree o della lingua, con o senza alterazioni della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante la desensibilizzazione all'aculeo di vespa o di ape, possono raramente verificarsi reazioni simili a reazioni allergiche (pseudoanafilattiche) potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente la terapia con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l'afèresi con lipoproteine a bassa densità

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante l'afèresi con lipoproteine a bassa densità con destrina solfato, possono raramente verificarsi reazioni simili a reazioni allergiche (pseudoanafilattiche) potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente la terapia con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di afèresi.

Pazienti sottoposti a sedute di emodialisi

Sono stati segnalati casi di ipersensibilità e reazioni simili a reazioni allergiche (pseudoanafilattiche) in pazienti sottoposti a sedute di dialisi con membrane di poliacrilonitrile (ad esempio AN 69) e che assumono contemporaneamente un inibitore dell'ACE. Pertanto, per tali pazienti si raccomanda di considerare l'uso di membrane dialitiche di altro tipo o di un agente ipotensivo di un'altra classe.

Ipo glicemia

Ai pazienti con diabete mellito che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina e che iniziano il trattamento con un inibitore dell'ACE, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli glicemici, specialmente nei primi mesi di terapia concomitante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tosse

È stata segnalata l'insorgenza di tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. La tosse è generalmente non produttiva e persistente e si risolve dopo l'interruzione del medicinale. La tosse indotta da inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia

Durante interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, l'enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi di interazione, essa può essere corretta aumentando il volume di liquidi.

Iperkaliemia

Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzionalità renale, questo effetto è generalmente lieve. Il rischio di iperkaliemia è aumentato nei pazienti con insufficienza renale, alterata funzionalità renale, ipoaldosteronismo, età > 70 anni, diabete mellito, stati transitori come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, concomitante assunzione di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride); uso di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio; pazienti che assumono altri farmaci che possono causare aumento del potassio ematico (ad esempio eparina, trimetoprim o cotrimossazolo [trimetoprim/sulfametossazolo] e, in particolare, antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina). In particolare, l'assunzione di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio in pazienti con alterata funzionalità renale può causare un aumento significativo del livello ematico di potassio. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Ai pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE si raccomanda cautela nell'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell'angiotensina e deve essere monitorato il livello ematico di potassio e la funzionalità renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio

Generalmente, la combinazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gravidanza o allattamento

Gli inibitori dell'ACE sono controindicati in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Se si verifica una gravidanza, il trattamento con enalapril deve essere interrotto immediatamente (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

L'enalapril non è raccomandato durante l'allattamento (vedi sezioni «Controindicazioni», «Uso in gravidanza o allattamento»).

Caratteristiche etniche

L'enalapril, come altri inibitori dell'ACE, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei bassi livelli plasmatici di renina in questi pazienti.

Avvertenze particolari riguardo agli eccipienti

Il medicinale contiene alcool benzilico (E 1510), che può causare reazioni tossiche e anafilattoidi nei neonati e nei bambini di età inferiore a 3 anni; pertanto è controindicato nei neonati pretermine e nei neonati.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Gli inibitori dell'ACE sono controindicati in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche particolari di impiego»).

Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza approvato in gravidanza. Se si verifica una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere interrotto immediatamente e, se possibile, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Le conclusioni epidemiologiche riguardo al rischio di teratogenicità dopo esposizione a inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusive, tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. È noto che l'uso di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza può causare tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Nei casi in cui l'assunzione di inibitori dell'ACE avviene durante la gravidanza, si raccomandano controlli ecografici periodici per valutare lo spazio intraamniotico. Tuttavia, sia i medici che i pazienti devono essere consapevoli che l'oligoidramnios può svilupparsi anche dopo che nel feto si sono verificate lesioni irreversibili.

Se l'assunzione di inibitori dell'ACE avviene durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e l'ossificazione cranica dell'embrione.

I neonati di madri trattate con inibitori dell'ACE devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia. L'enalapril, che può attraversare la placenta, può essere parzialmente rimosso dal neonato mediante dialisi peritoneale e teoricamente mediante trasfusione di scambio, anche se non vi è esperienza con quest'ultima procedura (vedi sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento

Enalapril ed enalaprillato passano nel latte materno, ma il loro effetto sul neonato allattato rimane indefinito. L'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con inibitori dell'ACE.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Ai pazienti non è raccomandato guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari fino a quando non sia nota la loro reazione al trattamento. Quando si inizia il trattamento con enalapril, si deve considerare la possibile insorgenza di vertigini o affaticamento, che possono compromettere la capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Da usare negli adulti.

Enap®, soluzione iniettabile, deve essere somministrato per via endovenosa in bolo lento, almeno per 5 minuti. Può anche essere somministrato diluito in 50 ml di glucosio 5%, soluzione fisiologica (cloruro di sodio 0,9%), soluzione di glucosio 5% in cloruro di sodio 0,9% o glucosio 5% in lattato di Ringer.

La dose raccomandata abituale per il trattamento dell'ipertensione arteriosa e delle crisi ipertensive (aumento acuto della pressione arteriosa) è di 1 fiala (1,25 mg), da somministrare lentamente per via endovenosa in bolo o per infusione, almeno per 5 minuti, ogni 6 ore.

Nel passaggio dal trattamento con enalapril a quello con enalaprilato, la dose abituale è di 1 fiala (1,25 mg) ogni 6 ore.

Il trattamento con enalaprilato dura di solito 48 ore. Successivamente, il paziente deve essere passato alla terapia con compresse di enalapril. Nel passaggio dal trattamento parenterale con enalaprilato al trattamento orale con enalapril, la dose orale iniziale raccomandata è di 5 mg una volta al giorno per i pazienti che precedentemente ricevevano 1 fiala (1,25 mg) di enalaprilato ogni 6 ore. Se necessario, la dose può essere aumentata. Per i pazienti che inizialmente sono stati trattati con metà della dose abituale di enalaprilato (0,625 mg), la dose raccomandata nel passaggio al trattamento orale è di 2,5 mg di enalapril al giorno.

Dosaggio nei pazienti in trattamento con diuretici

Ai pazienti che assumono diuretici, si raccomanda una dose iniziale di ½ fiala (0,625 mg). Se l'effetto clinico dopo 1 ora non è soddisfacente, la stessa dose può essere ripetuta e il trattamento proseguito con la dose piena (1 fiala ogni 6 ore) dopo 6 ore.

Dosaggio nell'insufficienza renale.

Le dosi di enalaprilato nei pazienti con insufficienza renale cronica dipendono dalla clearance della creatinina. Ai pazienti con clearance della creatinina > 0,5 ml/s (creatinina sierica fino a 265 µmol/l) devono essere somministrate le dosi abituali di enalaprilato, cioè 1 fiala (1,25 mg) ogni 6 ore. Ai pazienti con clearance della creatinina < 0,5 ml/s (creatinina sierica superiore a 265 µmol/l) deve essere somministrata una dose iniziale di ½ fiala (0,625 mg). Se l'effetto clinico dopo un'ora non è soddisfacente, la stessa dose deve essere ripetuta. Il trattamento prosegue con la dose piena di 1,25 mg (1 fiala) ogni 6 ore.

Dosaggio durante l'emodialisi

L'enalapril viene eliminato mediante emodialisi. L'aggiustamento della dose nei giorni in cui non si effettua l'emodialisi deve essere effettuato in base ai livelli di pressione arteriosa.

La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a emodialisi è di 0,625 mg (½ fiala) ogni 6 ore.

Pazienti anziani

La dose di enalaprilato deve essere aggiustata in base alla funzionalità renale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica.

Enap®, soluzione iniettabile, non deve essere somministrato ai bambini a causa dell'insufficienza di dati sull'efficacia e sulla sicurezza d'uso.

Sovradosaggio.

La manifestazione più probabile di sovradosaggio è l'ipotensione arteriosa. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, il volume plasmatico deve essere corretto mediante infusione endovenosa di soluzione fisiologica (cloruro di sodio 0,9%). Nei casi gravi, si raccomanda la somministrazione di angiotensina II.

Durante il trattamento del sovradosaggio, si deve monitorare la pressione arteriosa, la frequenza respiratoria, la concentrazione di potassio nel siero e la diuresi.

Un'ipotensione arteriosa transitoria non costituisce controindicazione al trattamento con enalaprilato. Dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa e del volume plasmatico, i pazienti tollerano di solito bene questa dose del farmaco (1 mg/1,25 mg). L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Durante l'emodialisi, la clearance dell'enalaprilato è di 38-62 ml/min; dopo quattro ore di emodialisi, le concentrazioni di enalaprilato nel siero si riducono del 45-57%.

Effetti indesiderati.

Enalaprilato è un metabolita di enalapril. Pertanto, durante il trattamento con Enap®, soluzione iniettabile, possono manifestarsi gli stessi effetti indesiderati osservati durante il trattamento con Enap®, compresse, o con altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE).

Negli studi clinici controllati con enalaprilato, l'effetto indesiderato più comune nei pazienti con elevata sensibilità è stata l'ipotensione arteriosa (1,8%). Altri effetti indesiderati verificatisi in oltre l'1% dei pazienti sono stati cefalea (2,9%) e nausea (1,1%). Gli effetti indesiderati isolati, che si sono verificati nell'intervallo dello 0,5–1% dei pazienti, sono stati infarto miocardico, affaticamento, capogiri, febbre, eruzioni cutanee e stitichezza.

Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune > 1/10; comune > 1/100, < 1/10; non comune > 1/1000, < 1/100; raro > 1/10000, < 1/1000; molto raro < 1/10000; frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Sistema emolinfopoietico:
non comune: anemia (inclusa aplastica ed emolitica);
raro: neutropenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'emocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.
Sistema endocrino:
frequenza non nota: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.
Metabolismo e nutrizione:
non comune: ipoglicemia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).
Sistema psichiatrico:
comune: depressione;
non comune: confusione, insonnia, nervosismo;
raro: disturbi del sogno, alterazioni del sonno.
Sistema nervoso:
molto comune: capogiri;
comune: cefalea, sincope, alterazione del gusto;
non comune: sonnolenza, parestesia, vertigini.
Organi della vista:
molto comune: offuscamento della vista.
Patologie dell'orecchio e del labirinto:
non comune: acufene.
Sistema cardiaco:
comune: dolore toracico, aritmia, angina pectoris, tachicardia;
non comune: palpitazioni, infarto miocardico o alterazioni dell'afflusso ematico cerebrale*, possibilmente dovuti a ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).
Sistema vascolare:
comune: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica);
non comune: vampate di calore, ipotensione ortostatica;
raro: fenomeno di Raynaud.
Sistema respiratorio, torace e mediastino:
molto comune: tosse;
comune: dispnea;
non comune: rinite, faringite, disfonia, faringite, broncospasmo/asma;
raro: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.
Apparato gastrointestinale:
molto comune: nausea;
comune: diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto;
non comune: ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, bocca secca, ulcere peptiche;
raro: stomatite/ulcere aftose, glossite;
molto raro: edema.
Fegato e vie biliari:
raro: insufficienza epatica, epatite – epatocellulare o colestasica, anche con necrosi; colestasi, anche con ittero.
Pelle e tessuto sottocutaneo:
comune: eruzioni cutanee, ipersensibilità/angioedema: sono stati riportati casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»);
non comune: sudorazione aumentata, prurito, orticaria, alopecia;
raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi tossica epidermica, pemfigo, eritrodermia.

È stato osservato un complesso di sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per anticorpi antinucleari, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi esantemi, fotosensibilità e altre alterazioni cutanee.

Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e osso:
non comune: crampi muscolari.
Reni e apparato urinario:
non comune: alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria;
raro: oliguria.
Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie:
non comune: impotenza;
raro: ginecomastia.
Patologie generali:
molto comune: astenia;
comune: affaticamento;
non comune: febbre.
Esami di laboratorio:
comune: iperkaliemia, aumento della creatinina sierica;
non comune: aumento dell'azotemia, iponatriemia;
raro: aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina sierica.
*I tassi di incidenza delle malattie erano paragonabili a quelli dei gruppi placebo e di controllo attivo negli studi clinici.

In caso di comparsa di effetti indesiderati gravi, il trattamento deve essere interrotto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale al Centro Statale di Esperto del Ministero della Salute dell'Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Il medicinale non deve essere miscelato con anfotericina B e fenitoina a causa del torbido e della formazione di un precipitato.

Confezionamento. 1 ml di soluzione iniettabile in una fiala; 5 fiale in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.