Egistrozolo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE EGISTROZOL (EGISTROZOL)

Composizione:

principio attivo: anastrozolo;

1 compressa contiene 1 mg di anastrozolo;

eccipienti: lattosio monoidrato, sodio amilglicolato (tipo A), povidone, magnesio stearato, macrogol 400, ipromellosa, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con l'incisione «ANA» e «1» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti ormonali e sostanze analoghe.

Inibitori enzimatici. Codice ATC L02B G03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

L'anastrozolo è un potente e altamente selettivo inibitore non steroideo dell'aromatasi. Nelle donne in postmenopausa, l'estradiolo viene prodotto principalmente attraverso la trasformazione, nei tessuti periferici, dell'androstenedione in estrone, mediata dal complesso enzimatico dell'aromatasi. L'estrone viene poi convertito in estradiolo. È stato dimostrato che la riduzione dei livelli circolanti di estradiolo determina un effetto terapeutico nelle donne affette da cancro al seno. Nelle donne in postmenopausa, l'assunzione di anastrozolo alla dose giornaliera di 1 mg determina una riduzione dei livelli di estradiolo superiore all'80%, come confermato da test altamente sensibili.

L'anastrozolo non possiede attività progestagenica né androgenica.

L'anastrozolo, alle dosi giornaliere fino a 10 mg, non influenza la secrezione di cortisolo e aldosterone, misurata prima e dopo un test standard di stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH). Pertanto, non è necessaria la somministrazione sostitutiva di corticosteroidi.

Farmacocinetica.

Assorbimento

L'assorbimento dell'anastrozolo è rapido; la concentrazione massima nel plasma viene generalmente raggiunta entro 2 ore (a digiuno). L'alimentazione rallenta leggermente la velocità, ma non il grado di assorbimento. Le lievi variazioni della velocità di assorbimento non determinano effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni plasmatiche di equilibrio quando si assume anastrozolo una volta al giorno. Circa il 90-95% delle concentrazioni plasmatiche di equilibrio viene raggiunto dopo 7 giorni di trattamento, con un accumulo di 3-4 volte. Non sono disponibili dati riguardo alla dipendenza dei parametri farmacocinetici dell'anastrozolo dal tempo o dalla dose.

La farmacocinetica dell'anastrozolo non dipende dall'età delle donne in postmenopausa.

Distribuzione

Solo il 40% dell'anastrozolo è legato alle proteine plasmatiche.

Eliminazione

L'anastrozolo viene eliminato lentamente, con un'emivita plasmatica di 40-50 ore. L'alimentazione rallenta leggermente la velocità di assorbimento, ma non il suo grado. L'anastrozolo è ampiamente metabolizzato nelle donne in postmenopausa: meno del 10% della dose viene escreta immodificata nelle urine entro 72 ore dall'assunzione. Il metabolismo dell'anastrozolo avviene principalmente tramite N-dealchilazione, idrossilazione e glucuronizzazione. I metaboliti vengono escreti principalmente attraverso le urine. Il triazolo, principale metabolita presente nel plasma, non inibisce l'aromatasi.

Alterazioni della funzionalità renale o epatica

Rispetto ai controlli appropriati, nei volontari con cirrosi epatica compensata la clearance apparente (CL/F) dell'anastrozolo dopo somministrazione orale era circa il 30% inferiore (studio 1033IL/0014).

Le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo nei volontari con cirrosi epatica rientravano nell'intervallo delle concentrazioni osservate nei soggetti sani.

Negli studi 1033IL/0018, nei volontari con grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare [VFG] <30 ml/min), la clearance apparente (CL/F) dell'anastrozolo dopo somministrazione orale non è risultata alterata, in accordo con il fatto che l'anastrozolo viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo.

Le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo osservate durante gli studi a lungo termine sull'efficacia nei pazienti con compromissione renale erano comprese nell'intervallo delle concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti senza alterazioni della funzionalità renale. L'uso di anastrozolo nei pazienti con grave compromissione renale richiede cautela.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del carcinoma mammario avanzato con recettori ormonali positivi in donne in postmenopausa.

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo con recettori ormonali positivi in stadio precoce in pazienti in postmenopausa.

Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo con recettori ormonali positivi in stadio precoce in pazienti in postmenopausa, a cui è stata somministrata una terapia adiuvante con tamoxifene per 2-3 anni.

Controindicazioni.

Egistrozolo è controindicato in pazienti:

• durante la gravidanza o l’allattamento al seno;
• con ipersensibilità nota all’anastrozolo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Misure precauzionali di sicurezza.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’anastrozolo inibisce in vitro il CYP 1A2, 2C8/9 e 3A4. Studi clinici con antipirina e warfarina hanno dimostrato che l’anastrozolo alla dose di 1 mg non inibisce in modo significativo il metabolismo dell’antipirina e della warfarina R e S, suggerendo che l’assunzione concomitante di Egistrozolo con altri farmaci è improbabile che causi interazioni clinicamente significative mediate dagli enzimi CYP. In uno studio condotto su 16 volontari sani, l’anastrozolo non ha influenzato l’esposizione (definita come Cmax e AUC) né l’attività anticoagulante (valutata in base al tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale attivata e tempo di trombina) della warfarina R e S.

Gli enzimi coinvolti nel metabolismo dell’anastrozolo non sono stati identificati. La cimetidina, un debole inibitore non specifico degli enzimi CYP, non influenza le concentrazioni plasmatiche di anastrozolo. Non sono disponibili dati sull’effetto di inibitori potenti del CYP.

L’analisi della base dati sulla sicurezza del farmaco raccolta durante gli studi clinici non ha evidenziato segnalazioni di interazioni farmacologiche clinicamente significative in pazienti che assumevano contemporaneamente Egistrozolo e altri farmaci comunemente prescritti.

Il tamoxifene non deve essere somministrato insieme a Egistrozolo, poiché potrebbe ridurre l’effetto farmacologico di quest’ultimo (vedere sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Gli estrogeni non devono essere somministrati contemporaneamente a Egistrozolo, poiché questi farmaci hanno un’azione farmacologica opposta.

Non sono state riportate interazioni cliniche significative con i bisfosfonati (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Generalità

Egistrozolo non deve essere somministrato a donne in premenopausa.

La menopausa deve essere confermata mediante esami biochimici (livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o estradiolo). Non sono disponibili dati sull'uso di anastrozolo con analoghi del fattore di rilascio dell'ormone luteinizzante (GnRH). Si deve evitare l'uso contemporaneo di anastrozolo e tamoxifene o farmaci contenenti estrogeni, poiché ciò potrebbe ridurre l'effetto farmacologico. Si devono valutare attentamente i rischi e i benefici del trattamento con anastrozolo nelle pazienti con cardiopatia ischemica (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso del medicinale Egistrozolo nel trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, l'esposizione all'anastrozolo può essere aumentata; l'uso di Egistrozolo in pazienti con compromissione epatica moderata o grave richiede cautela. Il trattamento deve basarsi su una valutazione del rapporto rischio/beneficio per ciascuna singola paziente.

Alterazioni della funzionalità renale

Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso del medicinale Egistrozolo nel trattamento di pazienti con grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min). L'uso del medicinale in pazienti con grave compromissione renale richiede cautela.

Effetto sulla densità minerale ossea

Poiché Egistrozolo riduce i livelli circolanti di estrogeni, ciò può portare a una riduzione della densità minerale ossea con conseguente aumento del rischio di fratture. In donne con osteoporosi o a rischio di osteoporosi, si raccomanda di valutare la densità minerale ossea mediante densitometria ossea, ad esempio con scansione DEXA, all'inizio del trattamento e regolarmente durante il seguito. Se necessario, si deve iniziare un trattamento o una profilassi per l'osteoporosi e monitorare lo stato della paziente. L'uso di farmaci specifici, come i bisfosfonati, può arrestare la perdita ulteriore di densità minerale ossea indotta da anastrozolo nelle donne in postmenopausa, e si deve valutare l'opportunità di tale trattamento.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non vi sono dati sull'uso di Egistrozolo in donne in gravidanza. Egistrozolo è controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

L'effetto del medicinale sulla funzione riproduttiva nell'uomo non è stato studiato. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva.

Non vi sono dati sull'uso di Egistrozolo durante l’allattamento. Egistrozolo è controindicato durante l’allattamento (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Fertilità

L'effetto di Egistrozolo sulla fertilità nell'uomo non è stato studiato. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Egistrozolo non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, sono stati segnalati casi di astenia e sonnolenza associati all'assunzione di Egistrozolo; pertanto, si deve prestare cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari se si manifestano tali sintomi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Egistrozolo va assunta per via orale.

La dose raccomandata per gli adulti, comprese le donne di età avanzata, è di 1 compressa di Egistrozolo (1 mg) una volta al giorno.

Per il carcinoma mammario invasivo ormono-recettore-positivo nelle donne in postmenopausa, allo stadio precoce, la durata raccomandata del trattamento endocrino adiuvante è di 5 anni.

Compromissione renale: non è necessario alcun aggiustamento della dose nelle pazienti con compromissione renale lieve o moderata. L'uso di Egistrozolo nelle pazienti con grave compromissione renale deve essere effettuato con cautela (vedere le sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Compromissione epatica: non è necessario alcun aggiustamento della dose nelle pazienti con lieve compromissione epatica. Il medicinale deve essere usato con cautela nelle pazienti con compromissione epatica moderata o grave (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Per il carcinoma mammario invasivo ormono-recettore-positivo nelle donne in postmenopausa, allo stadio precoce, la durata raccomandata del trattamento endocrino adiuvante è di 5 anni.

Popolazione pediatrica.

Egistrozolo non è raccomandato nei bambini a causa dell'insufficienza di dati riguardo alla sicurezza ed efficacia (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Sovradosaggio.

L'esperienza clinica in caso di sovradosaggio accidentale è limitata. Negli studi sugli animali, l'anastrozolo ha dimostrato una bassa tossicità acuta. Negli studi clinici sono state utilizzate diverse dosi di anastrozolo: fino a 60 mg in dose singola in volontari sani di sesso maschile e fino a 10 mg al giorno in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato; queste dosi sono state ben tollerate. Non è stata stabilita una dose singola di anastrozolo che possa causare sintomi potenzialmente letali. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento è sintomatico.

Nel trattamento del sovradosaggio, si deve considerare la possibilità che siano state assunte più sostanze. Se la paziente è cosciente, si può indurre il vomito. La dialisi può essere utile poiché l'anastrozolo non si lega fortemente alle proteine. Si raccomanda un trattamento di supporto generale, comprendente un monitoraggio frequente delle funzioni vitali e un'osservazione accurata della paziente.

Effetti indesiderati

Durante l'assunzione di Egistrozolo, come con qualsiasi medicamento, possono verificarsi eventi indesiderati.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate per frequenza e per classi di sistemi e organi (CSO). La classificazione per frequenza è effettuata secondo i seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000) e molto raro (<1/10000). Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state: cefalea, vampate, nausea, eruzioni cutanee, artralgia, rigidità articolare, artrite e astenia.

Tabella 3

*La frequenza del sindrome del tunnel carpale è risultata maggiore nelle pazienti che assumevano Egistrozolo negli studi clinici, rispetto a quelle che assumevano tamoxifene. Tuttavia, la maggior parte di questi casi si è verificata in pazienti con fattori di rischio definiti per lo sviluppo di questa condizione.

**Poiché nel trial ATAC non sono stati osservati casi di vasculite cutanea e porpora di Schönlein-Henoch, la frequenza di questi eventi può essere considerata rara (da ≥0,01% a <0,1%) sulla base del valore peggiore della stima puntuale.

***Le emorragie vaginali si sono verificate con frequenza comune, principalmente nelle pazienti con cancro al seno metastatico durante le prime settimane successive alla sostituzione della terapia ormonale con Egistrozolo. In caso di persistenza delle emorragie, è necessario effettuare ulteriori indagini diagnostiche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Si raccomanda ai professionisti del settore sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister; 2 blister in una confezione di cartone;
oppure 10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Z.A.T. Farmaceutico dello stabilimento EGIS, Ungheria / EGIS Pharmaceuticals PLC, Hungary.

Synthon España, S.L., Spagna / Synthon Hispania, S.L., Spain.

Indirizzo dello stabilimento produttore e sede operativa.

1165, Budapest, via Bokenyfoldi 118-120, Ungheria /
1165, Budapest, Bokenyfoldi ut. 118-120, Hungary.

C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcellona, 08830, Spagna /
C/ Castello, n°1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spain.