Drovelis

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DROVELIS (DROVELIS®)

Composizione:

Principi attivi: drospirenone, estriolo monoidrato;

1 compressa attiva rosa contiene 3 mg di drospirenone e estriolo monoidrato in quantità equivalente a 14,2 mg di estriolo;

1 compressa bianca placebo non contiene principi attivi;

Eccipienti:

compresse attive rosa rivestite con film:

anima della compressa: lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, amido di mais, povidone K30, stearato di magnesio (E470b);

film rivestimento: ipromellosa (E464), idrossipropilcellulosa (E463), talco (E553b), olio di cotone idrogenato, biossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso (E172);

compresse placebo bianche rivestite con film:

anima della compressa: lattosio monoidrato, amido di mais, stearato di magnesio (E470b);

film rivestimento: ipromellosa (E464), idrossipropilcellulosa (E463), talco (E553b), olio di cotone idrogenato, biossido di titanio (E171), ossido di ferro rosso (E172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Compresse attive: compresse rosa, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso il logo a forma di goccia su un lato.

Compresse placebo: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso il logo a forma di goccia su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati nelle patologie dell'apparato genitale. Contraccettivi ormonali per uso sistemico. Progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse.

Codice ATC G03A A18.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Drovelis contiene l'estrogeno estetrol e il progestinico drospirenone. L'estetrol è un estrogeno prodotto dal fegato del feto umano esclusivamente durante la gravidanza.

L'estetrol dimostra attività antigonadotropa, caratterizzata da una riduzione dose-dipendente dei livelli sierici dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) e dell'ormone luteinizzante (LH).

Il progestinico drospirenone esercita effetti progestinici, antigonadotropi, antiandrogeni e moderati antimineralcorticoidi, senza attività estrogenica, glucocorticoidica o antiglucocorticoidica. Queste proprietà sono farmacologicamente simili a quelle dell'ormone naturale progesterone.

L'effetto contraccettivo di Drovelis si basa sull'interazione di diversi fattori, il più importante dei quali è l'inibizione dell'ovulazione.

Efficacia e sicurezza clinica

A livello globale sono stati condotti due studi clinici, uno studio principale nell'UE e in Russia e uno studio di supporto negli Stati Uniti, su donne di età compresa tra i 16 e i 50 anni, per un totale di 13 cicli durante un anno.

Nello studio principale condotto nell'UE e in Russia, basato su 14.759 cicli, escludendo i cicli con contraccezione di supporto e quelli senza attività sessuale, sono stati registrati i seguenti indici di Pearl in donne di età compresa tra 18 e 35 anni:

• fallimenti contraccettivi: 0,26 (limite superiore del 95%, intervallo di confidenza 0,77);

• fallimenti contraccettivi + errori da parte delle pazienti: 0,44 (limite superiore del 95%, intervallo di confidenza 1,03).

Lo studio condotto negli Stati Uniti ha mostrato indici di Pearl più elevati rispetto allo studio condotto nell'UE e in Russia. È noto che gli indici di Pearl negli studi condotti negli Stati Uniti sono generalmente più elevati rispetto a quelli condotti nell'UE, ma la causa di questa differenza non è nota.

In uno studio randomizzato e aperto, nel 97% delle donne trattate con Drovelis l'ovulazione è ripresa entro la fine del ciclo successivo alla terapia.

L'istologia dell'endometrio dopo 13 cicli di trattamento è stata valutata in una sottogruppo (n = 108) in uno studio clinico. Non sono state osservate anomalie.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Drovelis per la contraccezione orale in una o più sottopopolazioni pediatriche (vedere la sezione «Popolazione pediatrica» per informazioni sull'uso nei bambini).

Farmacocinetica.

Estetrol

Assorbimento

L'estetrol viene rapidamente assorbito dopo l'assunzione. Dopo somministrazione di Drovelis, la concentrazione plasmatica media massima di estetrol è di 17,9 ng/ml e viene raggiunta tra 0,5 e 2 ore dopo una singola dose.

L'esposizione totale all'estetrol non cambia con l'assunzione di cibo. Tuttavia, la Cmax di estetrol diminuisce di circa il 50% dopo l'assunzione di cibo.

Distribuzione

L'estetrol non si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). L'estetrol si lega moderatamente alle proteine plasmatiche umane (dal 45,5 al 50,4%), all'albumina sierica umana (58,6%) e debolmente all'alfa-1-glicoproteina acida umana (11,2%). L'estetrol si distribuisce uniformemente tra eritrociti e plasma.

Studi in vitro hanno dimostrato che l'estetrol è substrato dei trasportatori glicoproteina-P (P-gp) e proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). Tuttavia, è improbabile che l'assunzione concomitante di farmaci che influenzano l'attività di P-gp e BCRP determini interazioni farmacologiche clinicamente significative con l'estetrol.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale, l'estetrol subisce un intenso metabolismo di fase 2 con formazione di coniugati glucuronici e solfati. I due principali metaboliti – estetrol-3-glucuronide ed estetrol-16-glucuronide – hanno un'attività estrogenica trascurabile. L'isoforma predominante dell'UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) coinvolta nella biotrasformazione dell'estetrol in glucuronide diretto è UGT2B7. L'estetrol subisce anche solfatazione, principalmente tramite la specifica estrogensolfotransferasi (SULT1E1).

Eliminazione

Il periodo terminale di emivita (T1/2) dell'estetrol è di circa 24 ore in condizioni di stato stazionario.

Dopo una singola dose orale di 15 mg di soluzione [14C]-estetrol, circa il 69% della radioattività totale è stato recuperato nelle urine e il 21,9% nelle feci.

Linearità/non linearità

Dopo somministrazione di Drovelis in dosi da 1 a 5 volte superiori, i livelli plasmatici di estetrol non mostrano deviazioni significative dalla proporzionalità alla dose, né dopo una singola dose né in stato stazionario.

Stato stazionario

Lo stato stazionario viene raggiunto entro 5 giorni. La Cmax di estetrol è di circa 17,9 ng/ml e viene raggiunta tra 0,5 e 2 ore dopo la dose. La concentrazione media nel siero è di 2,46 ng/ml. L'accumulo è molto limitato: l'area sotto la curva giornaliera (AUC) in stato stazionario è del 60% superiore rispetto a quella dopo una singola dose.

Drospirenone

Assorbimento

Il drospirenone viene rapidamente e quasi completamente assorbito. Dopo somministrazione di Drovelis, la Cmax è di circa 48,7 ng/ml e viene raggiunta tra 1 e 3 ore dopo somministrazione ripetuta. La biodisponibilità è compresa tra il 76 e l'85%. L'esposizione totale al drospirenone non dipende dall'assunzione di cibo prima o dopo la somministrazione delle compresse Drovelis.

Distribuzione

Il drospirenone si lega all'albumina sierica e non si lega alla SHBG né alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Solo il 3-5% della concentrazione totale della sostanza attiva nel siero è presente come steroidi liberi. Il volume apparente medio di distribuzione del drospirenone è di 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale, il drospirenone subisce un intenso metabolismo. I principali metaboliti nel plasma sono la forma acida del drospirenone, formata dall'apertura dell'anello lactonico, e il 4,5-diidrodrospirenone-3-solfato, prodotto da riduzione e successiva solfatazione. Il drospirenone subisce anche metabolismo ossidativo catalizzato dal citocromo CYP3A4.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di Drovelis, i livelli plasmatici di drospirenone diminuiscono con un'emivita terminale di circa 34 ore. La velocità di clearance metabolico del drospirenone nel siero è di 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Il drospirenone in forma invariata viene escreto solo in tracce. I metaboliti del drospirenone vengono eliminati con feci e urine in un rapporto di escrezione di circa da 1,2 a 1,4. L'emivita di eliminazione dei metaboliti nelle urine e nelle feci è di circa 40 ore.

Linearità/non linearità

Dopo somministrazione in dosi da 3 a 15 mg, i livelli plasmatici di drospirenone non mostrano deviazioni significative dalla proporzionalità alla dose, né dopo una singola dose né in stato stazionario.

Stato stazionario

Lo stato stazionario viene raggiunto entro 10 giorni. La Cmax di drospirenone è di circa 48,7 ng/ml e viene raggiunta tra 1 e 3 ore dopo la dose. La concentrazione media in stato stazionario durante un periodo di dosaggio di 24 ore è di circa 22 ng/ml. L'accumulo è molto limitato: l'AUC giornaliera in stato stazionario è dell'80% superiore rispetto a quella dopo una singola dose.

Popolazioni particolari

Alterazioni della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi sull'effetto della malattia renale sulla farmacocinetica dell'estetrol. In uno studio condotto con drospirenone 3 mg somministrato per via orale per 14 giorni, i livelli stabili di drospirenone nel siero in donne con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina (CLcr) 50-80 ml/min) erano paragonabili a quelli in donne con funzionalità renale normale. I livelli di drospirenone nel siero erano mediamente del 37% più elevati in donne con insufficienza renale moderata (CLcr 30-50 ml/min) rispetto a quelle con funzionalità renale normale.

Alterazioni della funzionalità epatica

Estetrol

È stato condotto uno studio in cui donne con funzionalità epatica normale, compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) e compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh) hanno assunto una singola dose orale di 20 mg di estetrol monoidrato.

I risultati hanno mostrato che il rapporto Cmax e AUCinf per l'estetrol era rispettivamente circa 1,7 e 1,1 volte più elevato in donne con compromissione epatica lieve rispetto a donne con funzionalità epatica normale; circa 1,9 e 1 volta più elevato in donne con compromissione epatica moderata rispetto a donne con funzionalità epatica normale; e circa 5,4 e 1,9 volte più elevato in donne con compromissione epatica grave rispetto a donne con funzionalità epatica normale.

Drospirenone

In uno studio con dose singola, la clearance orale del drospirenone (CL/F) è diminuita di circa il 50% in volontari con insufficienza epatica moderata rispetto a volontari con funzionalità epatica normale.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di estetrol e drospirenone in bambini dopo la menarca (età fino a 16 anni) dopo assunzione di Drovelis non è stata studiata.

Altre popolazioni particolari

Gruppi etnici

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di estetrol o drospirenone tra donne di nazionalità giapponese e donne di razza caucasica dopo una singola dose di Drovelis.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per la contraccezione orale.

Controindicazioni.

Poiché i dati epidemiologici sui contraccettivi ormonali combinati (COC) contenenti estriolo sono attualmente assenti, si ritiene che le controindicazioni dei COC contenenti etinilestradiolo siano applicabili al medicinale Drovelis. I COC non devono essere utilizzati nei seguenti stati. Se uno qualsiasi di questi stati insorge per la prima volta durante l’assunzione di Drovelis, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

• Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV):
• TEV – TEV attuale, inclusa la terapia anticoagulante, o anamnesi di TEV (ad esempio trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP));
• nota predisposizione ereditaria o acquisita alla tromboembolia venosa, ad esempio resistenza alla proteina C attivata (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), deficit dell’antitrombina III, deficit della proteina C, deficit della proteina S;
• intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• alto rischio di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
• Presenza o rischio di sviluppo di tromboembolia arteriosa (TEA):
• TEA – attuale presenza di TEA, anamnesi di TEA (ad esempio infarto miocardico) o stato prodromico (ad esempio angina);
• alterazioni della circolazione cerebrale – ictus attuale, anamnesi di ictus o stato prodromico (ad esempio attacco ischemico transitorio (TIA));
• nota predisposizione ereditaria o acquisita allo sviluppo di tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e presenza di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulant);
• emicrania con sintomi neurologici focali in anamnesi;
• alto rischio di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di numerosi fattori di rischio (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») o alla presenza di uno dei seguenti gravi fattori di rischio:
• diabete mellito con sintomi vascolari;
• grave ipertensione arteriosa;
• grave dislipoproteinemia.
  • Presenza attuale o in anamnesi di grave malattia epatica, se i parametri di funzionalità epatica non sono tornati alla normalità.
  • Grave insufficienza renale o insufficienza renale acuta.
  • Presenza attuale o in anamnesi di tumori epatici (benigni o maligni).
  • Tumori noti o sospetti (ad esempio degli organi riproduttivi o delle ghiandole mammarie) dipendenti dagli ormoni sessuali.
  • Emorragia vaginale di etiologia sconosciuta.
  • Ipersensibilità nota ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Nota. È necessario consultare le informazioni relative al medicinale concomitante per identificare eventuali interazioni potenziali.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali su Drovelis.

Sono possibili interazioni con medicinali che inducono enzimi microsomiali. Ciò può portare ad un aumento del clearance degli ormoni sessuali, che a sua volta può causare sanguinamento breakthrough e/o perdita dell’efficacia contraccettiva.

Terapia

L’induzione enzimatica può manifestarsi già dopo alcuni giorni di trattamento. L’induzione massima degli enzimi si verifica generalmente dopo alcune settimane. Dopo l’interruzione del trattamento, l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne che assumono medicinali in grado di indurre enzimi devono temporaneamente utilizzare un metodo di barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta ai COC. Il metodo di barriera deve essere utilizzato per tutta la durata del trattamento con il medicinale induttore e per ulteriori 28 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Se la terapia inizia dopo l’assunzione delle ultime compresse rosa attive del COC, le compresse placebo bianche non devono essere assunte e l’assunzione delle compresse dal pacco successivo del COC deve iniziare immediatamente dopo le compresse rosa del pacco precedente.

Trattamento a lungo termine

Alle donne in trattamento a lungo termine con principi attivi che inducono enzimi epatici si raccomanda un metodo contraccettivo non ormonale alternativo.

Le seguenti interazioni sono state riportate sulla base di dati pubblicati.

Principi attivi che aumentano il clearance dei COC (induzione enzimatica), ad esempio barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina; medicinali utilizzati nel trattamento dell’infezione da HIV (ad esempio ritonavir, nevirapina ed efavirenz), nonché possibilmente felbamato, griseofulvina, osscarbazepina, topiramato e prodotti a base di erbe contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni).

Sostanze con effetto variabile sul clearance dei COC

L’uso concomitante di COC con numerose combinazioni di inibitori della proteasi HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, comprese combinazioni con inibitori dell’epatite C (HCV), può aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L’effetto complessivo di tali modifiche può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Pertanto, per identificare eventuali interazioni potenziali e altre raccomandazioni, è necessario consultare le informazioni sul medicinale utilizzato per il trattamento di HIV/HCV. In caso di dubbi, le donne devono utilizzare un metodo di barriera aggiuntivo durante la terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Principi attivi che riducono il clearance dei COC (inibizione enzimatica)

L’importanza clinica delle potenziali interazioni con inibitori enzimatici rimane sconosciuta.

L’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici, o di entrambi i componenti.

Possibile interazione con drospirenone

In uno studio con dosi multiple della combinazione drospirenone (3 mg/die)/etinilestradiolo (0,02 mg/die) e del forte inibitore del CYP3A4 chetocanazolo per 10 giorni, l’AUC(0-24 h) del drospirenone e dell’etinilestradiolo è aumentata rispettivamente di 2,7 e 1,4 volte.

Possibile interazione con estriolo

L’estriolo è principalmente glucuronizzato dall’enzima UGT2B7 (vedi sezione «Farmacocinetica»). Non è stata osservata un’interazione clinicamente rilevante tra estriolo e l’acido valproico, forte inibitore degli UGT.

Effetto di Drovelis su altri medicinali

I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di altri farmaci. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali dei principi attivi possono aumentare (ad esempio ciclosporina) o diminuire (ad esempio lamotrigina).

Sulla base di studi di interazione in vivo in volontarie donne che assumevano omeprazolo, simvastatina o midazolam come substrati marcatore, è stato stabilito che l’interazione del drospirenone alla dose di 3 mg con altre sostanze attive è improbabile.

Gli studi di interazione in vivo hanno dimostrato che l’interazione dell’estriolo contenuto in Drovelis con altre sostanze attive è improbabile.

Interazioni farmacodinamiche

L’uso concomitante con medicinali per il trattamento dell’epatite C contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, utilizzati con dasabuvir, con o senza ribavirina, può aumentare il rischio di aumento dei livelli di ALT in donne che assumono medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). In donne che assumevano medicinali contenenti estrogeni diversi dall’etinilestradiolo, l’aumento degli ALT è stato simile a quello osservato in donne che non assumevano estrogeni; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumono questi altri estrogeni, è necessario adottare cautela nell’uso concomitante con la terapia combinata ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, nonché con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In pazienti senza insufficienza renale, l’uso concomitante di drospirenone con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE-inibitori) o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non ha mostrato un effetto significativo sui livelli sierici di potassio. Tuttavia, l’uso concomitante di Drovelis con antagonisti dell’aldosterone o diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, è necessario controllare i livelli sierici di potassio durante il primo ciclo di trattamento. Vedere anche la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».

Popolazione pediatrica

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche d'uso

La decisione di prescrivere il medicinale Drovelis deve essere presa tenendo conto dei singoli fattori di rischio presenti nella donna al momento della prescrizione, compresi i fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolia venosa (TEV), nonché del rischio di TEV associato all'assunzione di Drovelis rispetto ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Avvertenza

In presenza di qualsiasi condizione o fattore di rischio indicato di seguito, è necessario discutere con la donna l'idoneità dell'uso di Drovelis prima di iniziare il trattamento.

In caso di peggioramento o di comparsa dei primi segni di una qualsiasi delle condizioni o dei fattori di rischio indicati, si raccomanda alla donna di consultare il medico e di valutare la necessità di interrompere l'assunzione di Drovelis. Tutti i dati riportati di seguito si basano su informazioni epidemiologiche ottenute con l'uso di COC contenenti etinilestradiolo. Drovelis contiene estetrol. Poiché attualmente non sono disponibili dati epidemiologici sui COC contenenti estetrol, l'avvertenza si considera applicabile al medicinale Drovelis.

In caso di sospetta o confermata TEA o TEV, l'uso di COC deve essere interrotto. Se è stata avviata una terapia anticoagulante, si deve garantire un'adeguata contraccezione non ormonale a causa dell'effetto teratogeno degli anticoagulanti (cumarine).

Disturbi circolatori

Rischio di sviluppo di TEV

L'uso di qualsiasi COC aumenta il rischio di sviluppare TEV rispetto all'assenza di assunzione. L'uso di medicinali contenenti basse dosi di etinilestradiolo (< 50 µg di etinilestradiolo) in associazione con levonorgestrel, norgestimato o noretisterone è associato al rischio più basso di sviluppare TEV. Al momento non è noto come il rischio associato all'uso di Drovelis si confronti con questo rischio ridotto. La decisione di usare un medicinale che non appartiene al gruppo a rischio minimo di TEV deve essere presa solo dopo averne discusso con la donna. È necessario assicurarsi che la donna comprenda il rischio di TEV associato all'uso di COC, l'impatto dei suoi fattori di rischio individuali su tale rischio e il fatto che il rischio di TEV è massimo durante il primo anno di assunzione del medicinale.

Secondo alcuni dati, il rischio di TEV può aumentare quando si riprende l'uso di COC dopo un'interruzione di 4 settimane o più.

Nelle donne che non usano COC e non sono in stato di gravidanza, l'incidenza di TEV è di circa 2 casi ogni 10.000 donne all'anno. Tuttavia, in una singola donna il livello di rischio può essere significativamente più alto a seconda dei principali fattori di rischio presenti (vedi sotto).

Studi epidemiologici su donne che usano COC a basse dosi (< 50 µg di etinilestradiolo) hanno mostrato che tra 10.000 donne, da 6 a 12 svilupperanno TEV nell'arco di un anno.

È stato stabilito¹ che tra 10.000 donne che usano COC contenenti etinilestradiolo e drospirenone, da 9 a 12 svilupperanno TEV nell'arco di un anno. Questo valore si confronta con un tasso di circa 6 pazienti² ogni 10.000 donne che usano COC contenenti levonorgestrel.

Al momento non è noto come il rischio di TEV associato all'assunzione di un COC contenente estetrol e drospirenone si confronti con il rischio associato all'uso di COC a basse dosi di levonorgestrel.

Il numero di casi di TEV all'anno con l'uso di COC a basso dosaggio è stato inferiore rispetto a quanto generalmente atteso durante la gravidanza o nel periodo post-partum.

La TEV può causare esiti letali nel 1-2% dei casi.

Molto raramente sono stati segnalati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, come arterie e vene del fegato, reni, retina o vasi mesenterici, in donne che usano COC.

¹ Questi dati sono basati su tutti i risultati degli studi epidemiologici, tenendo conto dei rischi relativi associati all'assunzione di diversi COC rispetto all'uso di COC contenenti levonorgestrel.

² In media da 5 a 7 casi ogni 10.000 donne-anno, calcolati in base al rischio relativo dell'uso di COC contenenti levonorgestrel rispetto a donne che non usano COC (circa 2,3–3,6 casi).

Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV

L'uso di COC può aumentare significativamente il rischio di complicanze tromboemboliche venose in donne con ulteriori fattori di rischio, specialmente in presenza di più fattori contemporaneamente (vedi tabella 1).

Il medicinale Drovelis è controindicato in donne con la presenza di più fattori di rischio che le collocano nel gruppo ad alto rischio di trombosi venosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una donna ha più di un fattore di rischio, l'aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun fattore singolarmente; pertanto, deve essere considerato il rischio complessivo di sviluppare TEV. I COC non devono essere prescritti se il rapporto rischio/beneficio è sfavorevole (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tabella 1

Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV

Fattore di rischio	Nota
Obesità (indice di massa corporea (IMC) superiore a 30 kg/m2).	Il rischio aumenta significativamente con l'aumentare dell'IMC. Richiede particolare attenzione soprattutto nelle donne con altri fattori di rischio.
Immobilità prolungata, interventi chirurgici di grande entità, qualsiasi intervento agli arti inferiori o agli organi del bacino, interventi neurochirurgici o traumi gravi. Nota: anche un'immobilità temporanea, compreso un volo aereo di durata superiore a 4 ore, può rappresentare un fattore di rischio di TVP, in particolare nelle donne con altri fattori di rischio.	In tali casi si raccomanda di interrompere l'assunzione delle compresse (almeno 4 settimane prima di un intervento programmato) e di non riprendere l'assunzione prima di 2 settimane dopo il completo recupero della mobilità. Per evitare una gravidanza indesiderata, si deve utilizzare un altro metodo contraccettivo. Si deve valutare l'opportunità di una terapia antitrombotica qualora l'uso del medicinale Drovelis non fosse stato interrotto in anticipo.
Anamnesi familiare positiva (TVN in fratelli o genitori, specialmente in età relativamente giovane, ad esempio sotto i 50 anni).	In caso di predisposizione ereditaria, alle donne si raccomanda di consultare uno specialista prima di iniziare qualsiasi CAC.
Altre condizioni mediche associate a TVP	Cancro, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattia infiammatoria cronica intestinale (morbo di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Aumento dell'età	Soprattutto oltre i 35 anni.

Non esiste un consenso univoco riguardo al possibile effetto della varicosi e della tromboflebite superficiale sullo sviluppo o il progresso della trombosi venosa.

È necessario prestare attenzione al rischio aumentato di tromboembolia durante la gravidanza, in particolare nelle prime 6 settimane dopo il parto (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento al seno»).

Sintomi di TEV (TVP e TEP)

In caso di comparsa dei seguenti sintomi, la donna deve rivolgersi immediatamente al medico e informarlo che sta assumendo un COC.

I sintomi di TVP possono includere:

• gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o di un’area lungo la vena della gamba;
• dolore o ipersensibilità alla gamba, che può manifestarsi solo in posizione eretta o durante la deambulazione;
• sensazione di calore nella gamba interessata; arrossamento o cambiamento del colore della cute della gamba.

I sintomi di TEP possono includere:

• insorgenza improvvisa di dispnea di origine sconosciuta o respirazione accelerata;
• insorgenza improvvisa di tosse, che può essere accompagnata da emottisi;
• dolore improvviso al torace;
• stato di svenimento o capogiri;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio dispnea, tosse) sono aspecifici e possono essere erroneamente interpretati come manifestazioni più comuni o meno gravi (ad esempio infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere dolore improvviso, gonfiore e lieve cianosi di un arto.

Nell’occlusione dei vasi oculari, i sintomi iniziali possono essere offuscamento della vista, senza dolore, che può progredire fino alla perdita della vista. A volte la perdita della vista si sviluppa quasi istantaneamente.

Rischio di sviluppare ATE

Studi epidemiologici hanno evidenziato che l’uso di qualsiasi COC è associato a un aumento del rischio di tromboembolia arteriosa (infarto miocardico) o di eventi cerebrovascolari (ad esempio AIT, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono avere esito fatale.

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

L’uso di COC aumenta il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di eventi cerebrovascolari nelle donne con fattori di rischio (vedere tabella 2). Il medicinale Drovelis è controindicato se la donna presenta un singolo fattore di rischio grave o più fattori di rischio che possono aumentare il rischio di trombosi arteriosa (vedere sezione «Controindicazioni»). Se la donna presenta più di un fattore di rischio, l’aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun singolo fattore; pertanto, deve essere considerato il rischio complessivo di sviluppare ATE. I COC non devono essere prescritti se il rapporto beneficio/rischio è sfavorevole (vedere sezione «Controindicazioni»).

Tabella 2

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Fattore di rischio	Nota
Aumento dell'età	Particolarmente oltre i 35 anni.
Fumo	Alle donne che desiderano utilizzare un contraccettivo ormonale combinato si raccomanda di smettere di fumare. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare si raccomanda vivamente di ricorrere a un altro metodo contraccettivo.
Ipertensione arteriosa
Obesità (IMC > 30 kg/m2)	Il rischio aumenta notevolmente con l'aumentare dell'IMC. Richiede particolare attenzione in presenza di altri fattori di rischio nelle donne.
Anamnesi familiare positiva (tromboembolia arteriosa in fratelli/sorelle o genitori, specialmente in età relativamente giovane, ad esempio sotto i 50 anni).	In caso di predisposizione ereditaria, alle donne si raccomanda di consultare uno specialista prima di iniziare qualsiasi contraccettivo ormonale combinato.
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell'emicrania durante l'uso di un contraccettivo ormonale combinato (può essere uno stato prodromico di eventi cerebrovascolari) può richiedere l'interruzione immediata del trattamento.
Altre condizioni associate ad eventi avversi vascolari	Diabete mellito, iperomocisteinemia, malformazioni valvolari cardiache, fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi ATE

In caso di comparsa dei seguenti sintomi, la donna deve rivolgersi immediatamente al medico e informarlo che sta assumendo un contraccettivo ormonale combinato (COC).

I sintomi di un disturbo cerebrovascolare possono essere:

• intorpidimento improvviso o debolezza del viso, delle braccia o delle gambe, specialmente da un solo lato del corpo;
• disturbo improvviso della deambulazione, vertigini, perdita di equilibrio o coordinazione;
• confusione mentale improvvisa, disturbi del linguaggio o della comprensione;
• peggioramento improvviso della vista in uno o entrambi gli occhi;
• forte mal di testa improvviso e persistente senza causa evidente;
• perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.

La temporaneità dei sintomi può indicare un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto del miocardio (IM) possono essere:

• dolore, disagio, pressione, pesantezza, sensazione di costrizione o distensione nel petto, braccio o dietro lo sterno;
• disagio con irradiazione alla schiena, mascella, gola, braccio, addome;
• sensazione di pienezza gastrica, disturbi digestivi o bruciore di stomaco;
• sudorazione eccessiva, nausea, vomito o vertigini;
• debolezza insolita, agitazione o dispnea;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Neoplasie

I risultati di alcuni studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di cancro della cervice uterina con l'uso prolungato di COC contenenti etinilestradiolo (> 5 anni). Tuttavia, questa affermazione rimane controversa poiché non è del tutto chiaro se i risultati degli studi tengano adeguatamente conto di fattori di rischio concomitanti, come il comportamento sessuale e altri fattori, inclusa l'infezione da papillomavirus umano (HPV).

L'uso di COC in dosi elevate (50 mcg di etinilestradiolo) riduce il rischio di cancro dell'endometrio e delle ovaie. Rimane da confermare se questi dati siano applicabili anche ai COC contenenti estriolo.

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici indica un lieve aumento del rischio relativo (RR 1,24) di cancro al seno nelle donne che assumono COC. Questo rischio aumentato diminuisce gradualmente entro 10 anni dall'interruzione dell'uso di COC. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne sotto i 40 anni, l'aumento del numero di casi diagnosticati nelle donne che attualmente o recentemente hanno usato COC è trascurabile rispetto al rischio generale di cancro al seno. Si osserva una tendenza per cui il cancro al seno diagnosticato in donne che hanno assunto COC in passato è clinicamente meno aggressivo rispetto a quello diagnosticato in donne che non hanno mai usato COC. L'aumento del rischio potrebbe essere dovuto sia a una diagnosi più precoce del cancro al seno nelle donne che assumono COC, sia all'effetto biologico dei COC, o a una combinazione di entrambi i fattori.

In casi isolati, in donne che assumono COC contenenti etinilestradiolo, sono state osservate neoplasie epatiche benigne e, più raramente, maligne. In alcuni casi, queste neoplasie hanno causato emorragia intraperitoneale potenzialmente letale. In caso di sintomi di forte dolore epigastrico, aumento delle dimensioni del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, nella diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di una neoplasia epatica nelle donne che assumono COC.

Epatite C

Negli studi clinici condotti su pazienti in trattamento per epatite C virale (HCV) con farmaci contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, è stato osservato un significativo aumento dei livelli di ALT che superavano di 5 volte il limite superiore della norma. Inoltre, aumenti di ALT sono stati osservati in pazienti che assumevano glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contemporaneamente a farmaci contenenti etinilestradiolo, come i COC. In donne che assumevano farmaci contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, l'aumento di ALT era simile a quello osservato in donne che non assumevano estrogeni; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumono questi altri estrogeni, è necessario prestare cautela nell'uso concomitante con la terapia combinata contenente ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, nonché con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Altre condizioni

Il componente progestinico del medicinale Drovelis è un antagonista dell'aldosterone con proprietà di risparmio del potassio. Nella maggior parte dei casi, non ci si aspetta un aumento dei livelli sierici di potassio durante l'uso. Tuttavia, in uno studio clinico, in alcuni pazienti con lieve o moderata compromissione renale e in trattamento concomitante con farmaci risparmiatori di potassio, i livelli sierici di potassio sono aumentati lievemente, ma non in modo significativo, durante l'assunzione di 3 mg di drospirenone per 14 giorni. Pertanto, si raccomanda di monitorare i livelli sierici di potassio durante il primo ciclo di trattamento con Drovelis nei pazienti con insufficienza renale e di assicurarsi che i livelli sierici di potassio non superino il limite superiore della norma prima dell'inizio del trattamento, specialmente in caso di uso concomitante di farmaci risparmiatori di potassio (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Le donne con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di questa condizione appartengono al gruppo a rischio di pancreatite durante l'uso di COC.

Sebbene un lieve aumento della pressione arteriosa sia stato descritto in molte donne che assumono COC, un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa è un evento raro. Non è stata stabilita una relazione diretta tra l'uso di COC e ipertensione arteriosa clinicamente significativa. Tuttavia, se durante l'uso di COC si sviluppa un'ipertensione arteriosa clinicamente significativa e persistente, il medico deve interrompere l'assunzione delle compresse e trattare l'ipertensione arteriosa. Se appropriato, l'uso di COC può essere ripreso dopo il raggiungimento della normotensione con terapia antipertensiva.

Sono stati riportati insorgenza o peggioramento delle seguenti condizioni durante la gravidanza e l'uso di COC, ma il loro legame con l'uso di COC non è del tutto chiaro: ittero e/o prurito associato a colestasi; formazione di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham; herpes gestationis; perdita dell'udito associata a otosclerosi.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell'angioedema ereditario o acquisito.

Disturbi acuti o cronici della funzione epatica possono richiedere l'interruzione dell'uso di COC fino al ritorno dei parametri epatici alla norma. L'assunzione di COC deve essere interrotta in caso di ricorrenza di ittero colestatico precedentemente insorto durante la gravidanza o un precedente trattamento con ormoni sessuali.

Sebbene i COC possano influenzare la resistenza insulinica periferica e la tolleranza al glucosio, non ci sono dati che suggeriscano la necessità di modificare il regime terapeutico per donne con diabete che assumono COC a basso dosaggio (contenenti < 50 mcg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne con diabete devono essere sottoposte a un attento monitoraggio durante l'uso di COC, specialmente all'inizio del trattamento.

Sono stati osservati anche episodi di peggioramento della depressione endogena, epilessia, malattia di Crohn e colite ulcerosa durante l'uso di COC.

L'umore depressivo e la depressione sono reazioni avverse comuni nell'uso di contraccettivi ormonali (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio noto per comportamenti suicidari e suicidio. Le donne devono essere informate della necessità di consultare il medico in caso di alterazioni dell'umore e sintomi depressivi, anche se compaiono poco dopo l'inizio del trattamento.

Talvolta può manifestarsi cloasma, specialmente in donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne predisposte allo sviluppo di cloasma devono evitare l'esposizione diretta ai raggi solari o alle radiazioni ultraviolette durante l'assunzione di COC.

Visita medica/consulenza

Prima di iniziare o riprendere l'assunzione del medicinale Drovelis, si raccomanda di raccogliere un'anamnesi medica completa (inclusa l'anamnesi familiare) ed escludere una gravidanza. È necessario misurare la pressione arteriosa e effettuare un esame obiettivo, considerando le controindicazioni (vedere sezione «Controindicazioni») e le precauzioni (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni speciali»). È importante informare le donne sui rischi di trombosi venosa ed arteriosa, inclusi i rischi associati all'uso di Drovelis rispetto ad altri COC, sui sintomi di TVP e ATE, nonché sui fattori di rischio noti e sulle azioni da intraprendere in caso di sospetta trombosi.

È necessario che la paziente legga attentamente il foglio illustrativo e segua le raccomandazioni ivi indicate. La frequenza e la natura dei controlli devono basarsi sulle norme vigenti nella pratica medica, tenendo conto delle caratteristiche individuali di ogni donna.

Si deve informare la paziente che i contraccettivi orali non proteggono dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o dalla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Diminuzione dell'efficacia

L'efficacia dei COC può essere ridotta in caso di mancata assunzione delle compresse (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), disturbi gastrointestinali durante l'assunzione delle compresse attive rosa (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o assunzione concomitante di altri farmaci (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Controllo del ciclo

Durante l'uso di COC possono verificarsi sanguinamenti irregolari (spotting o emorragie di rottura), specialmente nei primi mesi di trattamento. Pertanto, la valutazione dei sanguinamenti irregolari ha significato solo dopo tre cicli di adattamento. Sanguinamenti irregolari o spotting si sono verificati nel 14–20% delle donne durante l'uso di Drovelis. Nella maggior parte di questi casi si è osservato uno spotting.

Se i sanguinamenti irregolari persistono o si verificano dopo diversi cicli normali, si deve considerare la possibilità di cause non ormonali e si devono effettuare opportune indagini diagnostiche (se necessario, curettage) per escludere neoplasie maligne o la gravidanza.

In alcune donne (6–8%) può non verificarsi il sanguinamento da sospensione durante l'assunzione delle compresse placebo. Se Drovelis è stato assunto correttamente secondo le istruzioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia», la gravidanza è improbabile. Tuttavia, se l'assunzione di Drovelis è stata irregolare o se non si verifica il sanguinamento da sospensione per due cicli consecutivi, prima di continuare il trattamento si deve escludere la gravidanza.

Esami di laboratorio

L'uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici della funzione epatica, della tiroide, delle ghiandole surrenali e dei reni; nonché i livelli di proteine plasmatiche (trasporto), come il globulina legante i corticosteroidi (CBG) e le frazioni lipidiche/lipoproteiche; i parametri del metabolismo dei carboidrati e quelli della coagulazione e della fibrinolisi. Di solito, i cambiamenti rientrano nei limiti normali dei valori di laboratorio. Il drospirenone determina un aumento dell'attività della renina plasmatica e dell'aldosterone plasmatico, dovuto alla sua debole attività antimineralecorticosteroidea.

Eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio.

Se è stata diagnosticata un'intolleranza a certi zuccheri, consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

Il medicinale Drovelis non è indicato durante la gravidanza.

In caso di insorgenza di gravidanza durante il trattamento con Drovelis, l'assunzione deve essere interrotta immediatamente.

I dati sull'uso di Drovelis in donne in gravidanza sono limitati.

Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Sulla base dell'esperienza sugli animali, non si può escludere un effetto dannoso dell'azione ormonale delle sostanze attive.

Nel riprendere l'uso di Drovelis, si deve considerare l'aumentato rischio di TVP nel periodo post-partum (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze e precauzioni speciali»).

Allattamento al seno

Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono passare nel latte materno durante l'uso di COC. Queste quantità possono influenzare il neonato.

I COC possono influenzare l'allattamento al seno, poiché possono ridurre la quantità di latte materno e alterarne la composizione. Pertanto, l'uso di COC non dovrebbe essere raccomandato finché la donna non abbia completamente interrotto l'allattamento al seno; alle donne che desiderano allattare al seno si dovrebbe offrire un metodo contraccettivo alternativo.

Fertilità

Drovelis è indicato per la contraccezione orale. Per informazioni sul recupero della fertilità, vedere la sezione «Farmacodinamica».

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Drovelis non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Come assumere il medicinale Drovelis

Assumere una compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. Le compresse devono essere assunte ogni giorno più o meno alla stessa ora, eventualmente con una piccola quantità di liquido, seguendo l'ordine indicato sulla confezione blister. Ogni confezione inizia con 24 compresse attive rosa, seguite da 4 compresse bianche placebo. Ogni confezione successiva deve essere iniziata il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa della confezione precedente.

Sono forniti adesivi con i giorni della settimana; l'adesivo corrispondente al giorno della settimana va applicato sul blister come indicatore del giorno in cui è stata assunta la prima compressa.

Il sanguinamento da sospensione di solito inizia dal 2° al 3° giorno dopo l'inizio dell'assunzione delle compresse bianche placebo e potrebbe non terminare prima dell'inizio dell'assunzione delle compresse della confezione successiva (vedere la sezione «Controllo del ciclo» nella sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Come iniziare l'assunzione del medicinale Drovelis

Se non è stato effettuato un trattamento contraccettivo ormonale nel mese precedente

L'assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno del ciclo mestruale naturale (cioè il primo giorno dell'emorragia mestruale); in questo caso non sono necessarie misure contraccettive aggiuntive.

Se la prima compressa viene assunta dal 2° al 5° giorno del ciclo mestruale, il medicinale sarà efficace solo dopo i primi 7 giorni consecutivi di assunzione delle compresse attive rosa. Pertanto, durante i primi 7 giorni, deve essere utilizzato un metodo contraccettivo barriera affidabile, ad esempio il preservativo. Prima di iniziare l'assunzione di Drovelis, deve essere esclusa la possibilità di gravidanza.

Passaggio da un CAC (contraccettivo orale combinato (COC), anello vaginale o cerotto transdermico)

Si raccomanda che la donna inizi l'assunzione delle compresse di Drovelis il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa attiva del precedente COC; in tali casi, l'assunzione di Drovelis non deve essere iniziata più tardi del giorno successivo alla pausa abituale prevista per il precedente COC o all'assunzione delle compresse inattive. Nel passaggio da un anello vaginale o da un cerotto transdermico, si raccomanda di iniziare l'assunzione di Drovelis il giorno della rimozione del dispositivo precedente; in tali casi, l'assunzione di Drovelis non deve essere ritardata oltre la data prevista.

Passaggio da un metodo basato sull'uso esclusivo di progestinici (compresse contenenti solo progestinici, iniezioni, impianto) o da un sistema intrauterino contenente progestinico (SIU)

La donna può iniziare l'assunzione di Drovelis in qualsiasi giorno dopo l'interruzione delle compresse contenenti solo progestinici (in caso di impianto o SIU, il giorno della rimozione; in caso di iniezione, al posto della successiva iniezione). Tuttavia, in tutti i casi, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione di Drovelis.

Dopo aborto nel I trimestre di gravidanza

L'assunzione del medicinale deve iniziare immediatamente. In questo caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

Dopo parto o aborto nel II trimestre di gravidanza

Si raccomanda alle donne di iniziare l'assunzione del medicinale dal 21° al 28° giorno dopo il parto o l'aborto nel II trimestre di gravidanza. Se la donna inizia l'assunzione delle compresse in ritardo, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione delle compresse. Tuttavia, se il rapporto sessuale è già avvenuto, prima di iniziare l'assunzione del CAC deve essere esclusa la possibile gravidanza oppure la donna deve attendere la prima mestruazione.

Per l'uso durante l'allattamento, vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento».

Cosa fare in caso di dimenticanza dell'assunzione di una compressa

Le compresse bianche placebo dell'ultima fila del blister possono essere ignorate. Tuttavia, è necessario rinunciarvi per evitare un prolungamento involontario della fase di assunzione delle compresse placebo.

Le informazioni riportate di seguito riguardano esclusivamente la dimenticanza dell'assunzione delle compresse attive rosa.

Se il ritardo nell'assunzione di una compressa attiva rosa non supera le 12 ore, l'effetto contraccettivo del medicinale non è ridotto. La compressa dimenticata deve essere assunta non appena ci si ricorda. La compressa successiva deve essere assunta all'ora abituale.

Se il ritardo nell'assunzione della compressa attiva rosa dimenticata supera le 12 ore, la protezione contraccettiva può essere ridotta. In caso di dimenticanza dell'assunzione di una compressa, è necessario seguire due regole fondamentali:

1. L'intervallo raccomandato di assunzione senza ormoni è di 4 giorni; l'assunzione delle compresse non deve essere interrotta per più di 4 giorni.
2. L'adeguata soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaie si ottiene con un'assunzione continua di compresse per 7 giorni.

In base a ciò, nella pratica quotidiana si devono seguire le seguenti raccomandazioni:

Giorni 1–7 di assunzione del medicinale

La donna deve assumere l'ultima compressa dimenticata il prima possibile, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente, deve continuare ad assumere le compresse all'ora abituale. Inoltre, nei successivi 7 giorni consecutivi di assunzione delle compresse rosa attive, deve essere utilizzato un metodo contraccettivo barriera, ad esempio il preservativo. Se nei 7 giorni precedenti è avvenuto un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più vicino è il momento dell'assunzione delle compresse placebo, maggiore è il rischio di gravidanza.

Giorni 8–17 di assunzione del medicinale

La donna deve assumere l'ultima compressa dimenticata il prima possibile, non appena si ricorda, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente, deve continuare ad assumere le compresse all'ora abituale. Se la donna ha assunto correttamente le compresse nei 7 giorni precedenti alla dimenticanza, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. In caso contrario, o se sono state dimenticate più di una compressa, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo per 7 giorni consecutivi di assunzione delle compresse rosa attive.

Giorni 18–24 di assunzione del medicinale

La probabilità di riduzione dell'effetto contraccettivo è elevata a causa della vicinanza all'assunzione delle compresse placebo. Tuttavia, correggendo il programma di assunzione delle compresse, è possibile prevenire la riduzione della protezione contraccettiva. Se si segue una delle opzioni indicate di seguito, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi, purché le compresse siano state assunte correttamente nei 7 giorni precedenti alla dimenticanza. In caso contrario, si raccomanda di seguire la prima delle opzioni proposte e di utilizzare metodi aggiuntivi per i successivi 7 giorni consecutivi di assunzione delle compresse rosa attive.

1. La donna deve assumere l'ultima compressa dimenticata il prima possibile, non appena si ricorda, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente, deve continuare ad assumere le compresse all'ora abituale, fino all'esaurimento delle compresse rosa attive. Le 4 compresse placebo dell'ultima fila non vengono assunte. La donna deve iniziare immediatamente l'assunzione delle compresse della confezione successiva subito dopo aver terminato quelle rosa della confezione precedente. Il sanguinamento da sospensione è improbabile finché non si terminano le compresse rosa attive della seconda confezione, ma possono verificarsi emorragie di rottura o sanguinamenti leggeri durante l'assunzione delle compresse rosa attive.
2. La donna può anche interrompere l'assunzione delle compresse rosa attive della confezione in corso. In questo caso, deve assumere una compressa placebo dell'ultima fila per 4 giorni, inclusi i giorni di dimenticanza, e poi iniziare l'assunzione delle compresse di una nuova confezione.

Se la donna ha dimenticato l'assunzione di compresse e non ha avuto sanguinamento mestruale durante l'assunzione delle compresse placebo, si deve considerare la possibilità di gravidanza.

Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di disturbi gravi del tratto gastrointestinale (vomito, diarrea), l'assorbimento del medicinale potrebbe essere incompleto; in tale caso, si devono utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. Se il vomito si verifica entro 3–4 ore dall'assunzione della compressa, è necessario assumere una nuova compressa il prima possibile, che sostituisca quella precedente. Una nuova compressa attiva rosa, se possibile, deve essere assunta entro 12 ore dall'orario abituale di assunzione. Se sono trascorse più di 12 ore, è necessario seguire le istruzioni per l'assunzione del medicinale riportate nella sezione «Cosa fare in caso di dimenticanza dell'assunzione di una compressa». Se la donna non desidera modificare il suo schema abituale di assunzione del medicinale, deve assumere una compressa(i) aggiuntiva(e) da un'altra confezione.

Come modificare il momento di insorgenza del sanguinamento da sospensione

Se la donna desidera ritardare l'inizio del sanguinamento mestruale, deve iniziare l'assunzione delle compresse di Drovelis dalla confezione successiva, saltando l'assunzione delle compresse placebo. L'assunzione del medicinale dalla confezione successiva può essere continuata per tutto il tempo desiderato dalla donna (fino all'esaurimento delle compresse rosa attive della confezione). Durante questo periodo, possono verificarsi emorragie di rottura o sanguinamenti leggeri. Dopo l'assunzione delle compresse placebo, la donna deve riprendere l'assunzione regolare di Drovelis.

Se la donna desidera spostare l'inizio del sanguinamento a un altro giorno della settimana, deve accorciare il periodo di assunzione delle compresse placebo del numero di giorni desiderato. Più breve è questo intervallo, maggiore è il rischio di assenza del sanguinamento da sospensione e di comparsa di emorragie di rottura o sanguinamenti leggeri durante l'assunzione della seconda confezione (così come nel caso di spostamento dell'inizio del sanguinamento).

Categorie particolari di pazienti

Pazienti anziane

Il medicinale Drovelis non è indicato dopo la menopausa.

Pazienti con compromissione renale

Drovelis non è stato studiato specificamente in pazienti con insufficienza renale. Drovelis è controindicato nelle donne con grave insufficienza renale (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Gli studi sull'effetto della malattia epatica sulla farmacocinetica dell'estetrol sono riportati nella sezione «Farmacocinetica». I risultati degli studi indicano che l'aumento della concentrazione plasmatica di estetrol nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzione epatica normale può avere rilevanza clinica. Sulla base dei dati attualmente disponibili, Drovelis è controindicato nelle donne con gravi malattie epatiche finché i parametri di funzionalità epatica non si normalizzano (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sulla base dei dati attualmente disponibili, non è necessaria alcuna modifica della dose di Drovelis nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per via orale.

Bambini.

Drovelis è indicato solo dopo la menarca. La sicurezza e l'efficacia di Drovelis nei bambini di età inferiore ai 16 anni non sono state studiate. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio

Non sono stati riportati dati di sovradosaggio con Drovelis.

Sulla base dei dati generali sull'uso dei contraccettivi orali combinati, i sintomi che possono verificarsi in caso di sovradosaggio con le compresse attive rosa sono: nausea, vomito e sanguinamento da sospensione. Il sanguinamento da sospensione può verificarsi anche in ragazze prima della prima mestruazione, se assumono accidentalmente il medicinale. Non esistono antidoti specifici; il trattamento successivo deve essere sintomatico.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni riportati sono stati metrorragia (4,3%), cefalea (3,2%), acne (3,2%), sanguinamento vaginale (2,7%) e dismenorrea (2,4%).

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati sono riportati di seguito (vedere tabella 3).

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e sono stati suddivisi per frequenza come segue: comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1000 a < 1/100) e rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000).

Tabella 3

Elenco degli effetti indesiderati

Classe di sistema e organi	Comuni	Non comuni	Isolati
Malattie infettive e parassitarie		Infezione da funghi Infezione vaginale Infezioni delle vie urinarie	Mastite
Neoplasie benigne, maligne e di grado di malignità non precisato (inclusi cisti e polipi)			Fibroadenoma della mammella
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Disturbo dell'appetito	Iperkaliemia Ritenzione idrica
Disturbi psichiatrici	Alterazioni dell'umore(1) Disturbo del libido	Depressione(2) Disturbo d'ansia(3) Insonnia Disturbo emotivo(4) Stress	Nervosismo
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea	Emicrania Vertigini Pararestesie Sonnolenza	Amnesia
Disturbi dell'organo della vista			Alterazioni della vista Offuscamento della vista Occhi secchi
Disturbi dell'orecchio e del labirinto			Vertigini
Disturbi vascolari		Pallore	Ipertensione arteriosa Trombosi venosa Tromboflebite Ipotensione arteriosa Varici
Disturbi del sistema gastrointestinale	Dolore addominale Nausea	Distensione addominale Vomito Diarrea	Malattia da reflusso gastroesofageo Colite Alterazione della motilità gastrointestinale Stitichezza Dispepsia Meteorismo Bocca secca Gonfiore delle labbra
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Acne	Alopecia Iperidrosi(5) Malattia della pelle(6)	Dermatite(7) Alterazioni della pigmentazione(8) Irsutismo Seborrea Prurito Gonfiore del viso Orticaria Cambiamento del colore della pelle
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Dolore alla schiena	Crampi muscolari Disagio agli arti Gonfiore articolare Dolore agli arti
Disturbi renali e delle vie urinarie			Spasmo della vescica Odore anomalo dell'urina
Gravidanza, periodo postpartum e condizioni perinatali			Gravidanza extrauterina
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Dolore al seno Metrorragia Sanguinamento vaginale Dismenorrea Menorragia	Sanguinamento anomalo da sospensione(9) Gonfiore delle ghiandole mammarie Disturbo vulvovaginale(10) Secrezione vaginale Sindrome premestruale Indurimento delle ghiandole mammarie(11) Spasmo uterino Sanguinamento uterino Menometrorragia Dispareunia	Cisti ovarica Alterazione della lattazione Disturbo dell'endometrio Emorragie uterine disfunzionali Dolore pelvico Alterazioni dei capezzoli Cambiamento di colore delle ghiandole mammarie Sanguinamenti coitali
Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione		Stanchezza Gonfiore Dolore al petto Malessere generale	Malessere(12) Dolore Ipertermia
Esami	Variazione del peso corporeo	Aumento degli enzimi epatici Alterazione dei livelli lipidici	Aumento della pressione arteriosa Alterazioni nei test di funzionalità renale Aumento del potassio ematico Aumento del glucosio ematico Diminuzione dell'emoglobina Diminuzione della ferritina sierica Ematuria

(1) Incluso labilità affettiva, collera, euforia, irritabilità, alterazione dell’umore e sbalzi dell’umore.

(2) Incluso umore depresso, sintomi depressivi, pianto e depressione.

(3) Incluso eccitamento, ansia, disturbo d’ansia generalizzato e attacchi di panico.

(4) Incluso disturbo emotivo, stress emotivo e pianto.

(5) Incluso sudore notturno, iperidrosi e sudore freddo.

(6) Incluso secchezza della pelle, eruzione cutanea e gonfiore della pelle.

(7) Incluso dermatite ed eczema.

(8) Incluso cloasma e iperpigmentazione della pelle.

(9) Incluso sanguinamento da sospensione anomalo, amenorrea, alterazione del ciclo mestruale, mestruazioni irregolari, oligomenorrea e polimenorrea.

(10) Incluso odore vaginale, fastidio vulvovaginale, secchezza vulvovaginale, dolore vulvovaginale, prurito vulvovaginale e sensazione di bruciore vulvovaginale.

(11) Incluso indurimento della ghiandola mammaria e malattia fibrocistica della ghiandola mammaria.

(12) Incluso malessere e riduzione della capacità lavorativa.

Descrizione di singole reazioni avverse

Nelle donne che assumevano COC è stato osservato un aumento del rischio di complicanze trombotiche/tromboemboliche arteriose o venose, inclusi infarto miocardico, ictus, attacchi ischemici transitori, trombosi venosa e embolia polmonare. Ulteriori informazioni sono riportate nella sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso».

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state segnalate in donne che assumevano COC, come descritto anche nella sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»:

• disturbi tromboembolici venosi;
• disturbi tromboembolici arteriosi;
• ipertensione arteriosa;
• tumori epatici;
• insorgenza o peggioramento di malattie la cui relazione con l’assunzione di COC non è completamente chiarita: morbo di Crohn, colite ulcerosa non specifica, epilessia, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gravidarum, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico;
• cloasma;
• alterazioni acute o croniche della funzionalità epatica, che possono richiedere l’interruzione del COC fino alla normalizzazione dei parametri di funzionalità epatica;
• gli estrogeni esogeni possono causare o aggravare i sintomi di angioedema ereditario o acquisito.

La frequenza di diagnosi di cancro al seno è leggermente aumentata nelle donne che assumono COC. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, l’aumento del numero di casi diagnosticati nelle donne che attualmente o recentemente hanno assunto COC è trascurabile rispetto al rischio generale di cancro al seno. La relazione con l’assunzione di COC non è nota. Per informazioni dettagliate, vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso».

Interazioni

Possono verificarsi sanguinamenti da breakthrough e/o riduzione dell’effetto contraccettivo a causa di interazioni tra altri medicinali (induttori enzimatici) e i contraccettivi orali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della conservazione. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

I medicinali contenenti drospirenone possono rappresentare un pericolo per l’ambiente. Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Confezione. 28 compresse rivestite con film in un blister (24 compresse attive rosa e 4 compresse placebo bianche); 1, 3, 6 o 13 blister insieme a un astuccio di cartone per la conservazione dei blister e 1, 3, 6 o 13 adesivi calendario settimanali autoadesivi in una scatola di cartone con etichettatura in lingua ucraina e inglese.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per azioni «Gedeon Richter», Ungheria.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

H-1103 Budapest, via Demrédi, 19-21, Ungheria.