Drovelis

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DROVELIS® (DROVELIS)

Composición:

Principios activos: drospirenona, estetrol monohidrato;

1 tableta activa rosa contiene 3 mg de drospirenona y estetrol monohidrato en una cantidad equivalente a 14,2 mg de estetrol;

1 tableta blanca de placebo no contiene principios activos;

Sustancias auxiliares:

Tabletas activas rosas recubiertas con película:

Núcleo de la tableta: lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, almidón de maíz, povidona K30, estearato de magnesio (E470b);

Recubrimiento de la tableta: hipromelosa (E464), hidroxipropilcelulosa (E463), talco (E553b), aceite de algodón hidrogenado, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojo (E172);

Tabletas blancas de placebo recubiertas con película:

Núcleo de la tableta: lactosa monohidrato, almidón de maíz, estearato de magnesio (E470b);

Recubrimiento de la tableta: hipromelosa (E464), hidroxipropilcelulosa (E463), talco (E553b), aceite de algodón hidrogenado, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojo (E172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Tabletas activas: tabletas redondas, biconvexas, rosas, recubiertas con película, con un logotipo en forma de gota grabado en un lado.

Tabletas de placebo: tabletas redondas, biconvexas, blancas o casi blancas, recubiertas con película, con un logotipo en forma de gota grabado en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Hormonas sexuales y medicamentos utilizados en patologías del sistema genital. Anticonceptivos hormonales para uso sistémico. Progestágenos y estrogénicos, combinaciones fijas.

Código ATC G03AA18.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

Drovelis contiene el estrógeno estetrol y el progestágeno drospirenona. El estetrol es un estrógeno producido por el hígado fetal humano únicamente durante el embarazo.

El estetrol demuestra actividad antigonadotrópica, caracterizada por una reducción dependiente de la dosis de los niveles séricos de la hormona foliculoestimulante (FSH) y de la hormona luteinizante (LH).

El progestágeno drospirenona presenta propiedades progestágenas, antigonadotrópicas, antiandrogénicas y moderadas antimineralocorticoides, y no posee actividad estrogénica, glucocorticoide ni antiglucocorticoide. Estas propiedades farmacológicas son similares a las del hormona natural progesterona.

El efecto anticonceptivo de Drovelis se basa en la interacción de varios factores, siendo la supresión de la ovulación el más importante.

Eficacia clínica y seguridad

A nivel mundial se han realizado dos estudios clínicos: un estudio principal en la UE y Rusia, y un estudio complementario en EE. UU., con participación de mujeres de 16 a 50 años durante 13 ciclos durante 1 año.

En el estudio principal realizado en la UE y Rusia, basado en 14759 ciclos, sin considerar ciclos con anticoncepción de apoyo ni ciclos sin actividad sexual, se obtuvieron los siguientes índices de Pearl en mujeres de 18 a 35 años:

• Fallos anticonceptivos: 0,26 (límite superior del 95 %, intervalo de confianza 0,77);
• Fallos anticonceptivos + errores del paciente: 0,44 (límite superior del 95 %, interval0 de confianza 1,03).

El estudio realizado en EE. UU. mostró índices de Pearl más altos que los obtenidos en el estudio realizado en la UE y Rusia. Se sabe que los índices de Pearl en estudios realizados en EE. UU. son más altos que en los realizados en la UE, aunque la causa de esta discrepancia es desconocida.

En un estudio aleatorizado y abierto, en el 97 % de las mujeres del grupo tratado con Drovelis se restableció la ovulación al final del ciclo siguiente al tratamiento.

La histología del endometrio tras 13 ciclos de tratamiento fue evaluada en un subgrupo (n = 108) en un estudio clínico. No se observaron alteraciones respecto a la normalidad.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto el requisito de presentar los resultados de los estudios con Drovelis para anticoncepción oral en una o varias subgrupos de la población pediátrica (véase la sección «Niños» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética

Estetrol

Absorción

El estetrol se absorbe rápidamente tras la administración. Tras la administración de Drovelis, la concentración máxima media de estetrol en plasma es de 17,9 ng/ml y se alcanza entre 0,5 y 2 horas tras una dosis única.

La exposición total al estetrol no se modifica con la ingesta de alimentos. La Cmax del estetrol se reduce aproximadamente en un 50 % tras la ingesta de alimentos.

Distribución

El estetrol no se une a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). El estetrol se une moderadamente a las proteínas plasmáticas humanas (entre 45,5 y 50,4 %) y a la albúmina sérica humana (58,6 %), y débilmente a la alfa-1-glicoproteína ácida humana (11,2 %). El estetrol se distribuye uniformemente entre eritrocitos y plasma.

Estudios in vitro han mostrado que el estetrol es sustrato de los transportadores de glicoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Sin embargo, es poco probable que la administración concomitante de medicamentos que afecten a la actividad de P-gp y BCRP provoque una interacción clínicamente relevante con el estetrol.

Biotransformación

Tras la administración oral, el estetrol sufre un intenso metabolismo de fase 2, formando conjugados glucurónidos y sulfatos. Los dos metabolitos principales, el estetrol-3-glucurónido y el estetrol-16-glucurónido, tienen una actividad estrogénica mínima. La isoforma predominante de UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) implicada en la biotransformación del estetrol a su glucurónido directo es UGT2B7. El estetrol también sufre sulfatación, principalmente mediante la sulfotransferasa específica de estrógenos (SULT1E1).

Eliminación

El periodo terminal de semivida (T1/2) del estetrol es de aproximadamente 24 horas en estado de equilibrio.

Tras una dosis única oral de 15 mg de solución oral de [14C]-estetrol, aproximadamente el 69 % de la radiactividad total se excretó por orina y el 21,9 % por heces.

Linealidad/no linealidad

Tras la administración de Drovelis en dosis de 1 a 5 veces la dosis recomendada, los niveles plasmáticos de estetrol no muestran desviaciones significativas respecto a la proporcionalidad con la dosis, ni tras una dosis única ni en estado de equilibrio.

Estado de equilibrio

El estado de equilibrio se alcanza tras 5 días. La Cmax del estetrol es de aproximadamente 17,9 ng/ml y se alcanza entre 0,5 y 2 horas tras la dosis. La concentración media en suero es de 2,46 ng/ml. La acumulación es muy limitada: el área bajo la curva (AUC) diaria en estado de equilibrio es un 60 % mayor que tras una dosis única.

Drospirenona

Absorción

La drospirenona se absorbe rápidamente y casi completamente. Tras la administración de Drovelis, la Cmax es de aproximadamente 48,7 ng/ml y se alcanza entre 1 y 3 horas tras la administración múltiple. La biodisponibilidad oscila entre el 76 y el 85 %. La exposición total a la drospirenona no depende de la ingesta de alimentos antes o después de tomar las tabletas de Drovelis.

Distribución

La drospirenona se une a la albúmina sérica y no se une a la SHBG ni a la globulina transportadora de corticosteroides (CBG). Solo el 3-5 % de la concentración total del principio activo en suero está presente como esteroide libre. El volumen medio aparente de distribución de la drospirenona es de 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformación

Tras la administración oral, la drospirenona se metaboliza intensamente. Los principales metabolitos en plasma son la forma ácida de la drospirenona, formada por apertura del anillo lactónico, y el 4,5-dihidrodrospirenona-3-sulfato, formado por reducción seguida de sulfatación. La drospirenona también sufre metabolismo oxidativo catalizado por el citocromo CYP3A4.

Eliminación

Tras la administración oral de Drovelis, los niveles de drospirenona en suero disminuyen con un periodo de semivida terminal de aproximadamente 34 horas. La velocidad de aclaramiento metabólico de la drospirenona en suero es de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. La drospirenona inalterada se excreta solo en cantidades traza. Los metabolitos de la drospirenona se excretan por heces y orina en una proporción de eliminación de aproximadamente 1,2 a 1,4. El T1/2 de eliminación de los metabolitos en orina y heces es de aproximadamente 40 horas.

Linealidad/no linealidad

Tras la administración en dosis de 3 a 15 mg, los niveles plasmáticos de drospirenona no muestran desviaciones significativas respecto a la proporcionalidad con la dosis, ni tras una dosis única ni en estado de equilibrio.

Estado de equilibrio

El estado de equilibrio se alcanza tras 10 días. La Cmax de drospirenona es de aproximadamente 48,7 ng/ml y se alcanza entre 1 y 3 horas tras la dosis. La concentración media en estado de equilibrio durante un período de dosificación de 24 horas es de aproximadamente 22 ng/ml. La acumulación es muy limitada, siendo la AUC diaria en estado de equilibrio un 80 % mayor que tras una dosis única.

Grupos especiales de pacientes

Alteración de la función renal

No se han realizado estudios sobre el efecto de la enfermedad renal en la farmacocinética del estetrol. En un estudio con drospirenona sola a una dosis de 3 mg administrada oralmente durante 14 días, los niveles estables de drospirenona en suero en mujeres con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CLcr] de 50-80 ml/min) fueron comparables a los de mujeres con función renal normal. Los niveles de drospirenona en suero fueron en promedio un 37 % más altos en mujeres con insuficiencia renal moderada (CLcr de 30-50 ml/min) en comparación con mujeres con función renal normal.

Alteración de la función hepática

Estetrol

Se realizó un estudio en el que mujeres con función hepática normal, alteración hepática leve (Clase A de Child-Pugh), alteración hepática moderada (Clase B de Child-Pugh) y alteración hepática grave (Clase C de Child-Pugh) recibieron una dosis oral única de 20 mg de estetrol monohidrato.

Los resultados indican que la relación Cmax y AUCinf del estetrol fue aproximadamente 1,7 veces y 1,1 veces mayor, respectivamente, en mujeres con alteración hepática leve en comparación con mujeres con función hepática normal; aproximadamente 1,9 veces y 1 vez mayor, respectivamente, en mujeres con alteración hepática moderada en comparación con mujeres con función hepática normal; y aproximadamente 5,4 veces y 1,9 veces mayor, respectivamente, en mujeres con alteración hepática grave en comparación con mujeres con función hepática normal.

Drospirenona

En un estudio con dosis única, el aclaramiento oral de drospirenona (CL/F) disminuyó aproximadamente un 50 % en voluntarios con insuficiencia hepática moderada en comparación con voluntarios con función hepática normal.

Población pediátrica

No se ha estudiado la farmacocinética del estetrol y la drospirenona en niñas posmenarquia (menores de 16 años) tras la administración de Drovelis.

Otros grupos especiales de población

Grupos étnicos

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética del estetrol o la drospirenona entre mujeres de nacionalidad japonesa y mujeres de raza caucásica tras una dosis única de Drovelis.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para la anticoncepción oral.

Contraindicaciones.

Dado que no existen datos epidemiológicos disponibles sobre anticonceptivos hormonales combinados (AHC) que contengan estetrol, se considera que las contraindicaciones para AHC que contienen etinilestradiol son aplicables al medicamento Drovelis. Los AHC no deben utilizarse en las siguientes condiciones. Si cualquiera de estas condiciones aparece por primera vez durante el tratamiento con Drovelis, la administración del medicamento debe interrumpirse inmediatamente.

• Presencia o riesgo de tromboembolismo venoso (TEV):
• TEV – TEV actual, incluyendo tratamiento con anticoagulantes, o antecedentes (por ejemplo, trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP));
• predisposición hereditaria o adquirida conocida a tromboembolismo venoso, por ejemplo, resistencia a la proteína C activada (incluida la mutación del factor V de Leiden), deficiencia de antitrombina III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S;
• intervención quirúrgica mayor con inmovilización prolongada (ver sección «Precauciones de uso»);
• alto riesgo de tromboembolismo venoso debido a la presencia de múltiples factores de riesgo (ver sección «Precauciones de uso»).
• Presencia o riesgo de tromboembolismo arterial (TEA):
• TEA – presencia actual de TEA, antecedentes (por ejemplo, infarto de miocardio) o estado prodromal (por ejemplo, angina de pecho);
• accidente cerebrovascular – accidente cerebrovascular actual, antecedentes o presencia de estado prodromal (por ejemplo, ataque isquémico transitorio (AIT));
• predisposición hereditaria o adquirida conocida al desarrollo de tromboembolismo arterial, como hiperhomocisteinemia o presencia de anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico);
• antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales;
• alto riesgo de tromboembolismo arterial debido a la presencia de múltiples factores de riesgo (ver sección «Precauciones de uso») o por la presencia de alguno de los siguientes factores de riesgo graves:
• diabetes mellitus con síntomas vasculares;
• hipertensión arterial grave;
• dislipoproteinemia grave.
  • Presencia actual o antecedentes de enfermedad hepática grave, si los parámetros de función hepática no han regresado a la normalidad.
  • Insuficiencia renal grave o insuficiencia renal aguda.
  • Presencia actual o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).
  • Tumores malignos conocidos o sospechados (por ejemplo, órganos genitales o glándulas mamarias) dependientes de hormonas sexuales.
  • Hemorragia vaginal de etiología desconocida.
  • Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Nota. Se debe consultar la información del medicamento que se administra simultáneamente para detectar posibles interacciones.

Interacciones farmacocinéticas

Efecto de otros medicamentos sobre Drovelis.

Pueden producirse interacciones con medicamentos que inducen enzimas microsomales. Esto puede provocar un aumento en el aclaramiento de hormonas sexuales, lo que a su vez puede causar sangrado intermenstrual y/o pérdida de eficacia anticonceptiva.

Tratamiento

La inducción enzimática puede observarse ya en pocos días de tratamiento. La inducción máxima de enzimas generalmente se alcanza en varias semanas. Tras la interrupción del tratamiento, la inducción enzimática puede persistir aproximadamente 4 semanas.

Tratamiento a corto plazo

Las mujeres que toman medicamentos que inducen enzimas deben utilizar temporalmente un método de barrera u otro método anticonceptivo adicional además del AHC. El método de barrera debe usarse durante todo el período de tratamiento con el medicamento correspondiente y durante 28 días adicionales tras la interrupción del tratamiento. Si el tratamiento comienza tras la administración de las últimas tabletas activas rosadas del AHC de un blíster, no se deben tomar las tabletas placebo blancas, y se debe iniciar inmediatamente la administración de tabletas del siguiente blíster del AHC tras las tabletas rosadas del blíster anterior.

Tratamiento a largo plazo

A las mujeres en tratamiento a largo plazo con sustancias activas que inducen enzimas hepáticos se recomienda utilizar otro método anticonceptivo no hormonal adecuado.

Las siguientes interacciones se han documentado según datos publicados.

Sustancias activas que aumentan el aclaramiento del AHC (inducción enzimática), por ejemplo, barbitúricos, bosentán, carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampicina; medicamentos utilizados en infección por VIH (por ejemplo, ritonavir, nevirapina y efavirenz), así como posiblemente felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y productos a base de hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Sustancias con efecto variable sobre el aclaramiento del AHC

La administración concomitante de numerosas combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH y de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluyendo combinaciones con inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC), puede aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógenos o progestágenos. El efecto neto de estos cambios puede ser clínicamente relevante en algunos casos.

Por lo tanto, para detectar posibles interacciones y otras recomendaciones, se debe consultar la información del medicamento para el tratamiento del VIH/VHC que se administre simultáneamente. En caso de dudas, las mujeres deben utilizar adicionalmente un método de barrera durante el tratamiento con inhibidores de proteasas o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Sustancias activas que reducen el aclaramiento del AHC (inhibidores enzimáticos)

La relevancia clínica de la interacción potencial con inhibidores enzimáticos sigue siendo desconocida.

La administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estrógeno, progestágeno o ambos componentes.

Posible interacción con drospirenona

En un estudio de dosis múltiples con la combinación drospirenona (3 mg/día)/etinilestradiol (0,02 mg/día) y el inhibidor potente de CYP3A4 ketoconazol durante 10 días, el AUC(0-24 h) de drospirenona y etinilestradiol aumentó 2,7 y 1,4 veces, respectivamente.

Posible interacción con estetrol

El estetrol se glucuroniza principalmente por la enzima UGT2B7 (ver sección «Farmacocinética»). No se observó interacción clínicamente relevante entre el estetrol y el inhibidor potente de UGT ácido valproico.

Efecto de Drovelis sobre otros medicamentos

Los anticonceptivos orales pueden influir en el metabolismo de otros medicamentos. Por ello, las concentraciones plasmáticas y tisulares de principios activos pueden verse alteradas, ya sea aumentando (por ejemplo, ciclosporina) o disminuyendo (por ejemplo, lamotrigina).

Basándose en estudios de interacción in vivo en mujeres voluntarias que recibieron omeprazol, simvastatina o midazolam como sustratos marcadores, se ha determinado que la interacción de la drospirenona en dosis de 3 mg con otras sustancias activas es poco probable.

Según estudios de interacción in vivo, se ha establecido que la interacción del estetrol presente en Drovelis con otras sustancias activas es poco probable.

Interacciones farmacodinámicas

La administración concomitante con medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o sin dasabuvir, con ribavirina o sin ella, puede aumentar el riesgo de elevación de ALT en mujeres que toman medicamentos que contienen etinilestradiol, por ejemplo, AHC (ver sección «Precauciones de uso»). En mujeres que tomaron medicamentos que contienen estrógenos distintos del etinilestradiol, el aumento de ALT fue similar al de mujeres que no tomaron estrógenos; sin embargo, debido al número limitado de mujeres que toman estos otros estrógenos, se debe tener precaución al administrarlos conjuntamente con la terapia combinada de medicamentos ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, así como con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Precauciones de uso»).

En pacientes sin insuficiencia renal, la administración concomitante de drospirenona con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no mostró un efecto significativo sobre los niveles séricos de potasio. Sin embargo, la administración concomitante de Drovelis con antagonistas de la aldosterona o diuréticos ahorradores de potasio no ha sido estudiada. En este caso, se debe verificar el nivel sérico de potasio durante el primer ciclo de tratamiento. Véase también la sección «Precauciones de uso».

Población pediátrica

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

La decisión de prescribir el medicamento Drovelis debe tomarse considerando los factores de riesgo individuales presentes en la mujer en el momento de la prescripción, incluyendo los factores de riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), así como el riesgo de TEV asociado al uso de Drovelis en comparación con otros anticonceptivos hormonales combinados (AHC) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Advertencia

En presencia de cualquiera de los estados o factores de riesgo indicados a continuación, se debe discutir con la mujer la conveniencia del uso de Drovelis antes de decidir iniciar su administración.

Si se produce una exacerbación o los primeros signos de cualquiera de los estados o factores de riesgo mencionados, se recomienda a las mujeres que consulten a su médico y determinen la necesidad de interrumpir el tratamiento con Drovelis. Todos los datos indicados a continuación se basan en datos epidemiológicos obtenidos con el uso de AHC que contienen etinilestradiol. Drovelis contiene estetrol. Dado que actualmente no existen datos epidemiológicos sobre AHC que contengan estetrol, las advertencias se consideran aplicables al medicamento Drovelis.

En caso de sospecha o confirmación de tromboembolismo arterial (TEA) o venoso (TEV), se debe interrumpir el uso de AHC. Si se inicia un tratamiento anticoagulante, se debe proporcionar un método anticonceptivo alternativo no hormonal adecuado debido al efecto teratogénico de los anticoagulantes (cumarinas).

Alteraciones circulatorias

Riesgo de TEV

El uso de cualquier AHC aumenta el riesgo de TEV en comparación con la ausencia de uso. El uso de preparaciones que contienen bajas dosis de etinilestradiol (< 50 mcg de etinilestradiol) en combinación con levonorgestrel, norgestimato o noretisterona se asocia con el riesgo más bajo de TEV. Actualmente no se conoce cómo se compara el riesgo con el uso de Drovelis frente a este riesgo reducido. La decisión de usar cualquier preparación que no pertenezca al grupo de menor riesgo de TEV debe tomarse únicamente tras una discusión con la mujer. Es necesario asegurarse de que la paciente comprenda el riesgo de TEV asociado al uso de AHC, el grado en que sus factores de riesgo individuales influyen en este riesgo y el hecho de que el riesgo de TEV es más alto durante el primer año de uso del medicamento.

Según algunos datos, el riesgo de TEV puede aumentar al reanudar el uso de AHC tras una interrupción de 4 semanas o más.

En mujeres que no usan AHC ni están embarazadas, la frecuencia de TEV es de aproximadamente 2 casos por cada 10.000 mujeres al año. Sin embargo, en cualquier mujer individual, el nivel de riesgo puede ser significativamente mayor dependiendo de los principales factores de riesgo presentes (ver más abajo).

Estudios epidemiológicos en mujeres que usan dosis bajas (< 50 mcg de etinilestradiol) de anticonceptivos hormonales combinados mostraron que entre 10.000 mujeres, aproximadamente entre 6 y 12 desarrollarán TEV durante un año.

Se ha establecido¹ que entre 10.000 mujeres que usan AHC que contienen etinilestradiol y drospirenona, entre 9 y 12 desarrollarán TEV durante un año. Esto se compara con una tasa de aproximadamente 6 pacientes² por cada 10.000 mujeres que usan AHC que contienen levonorgestrel.

Actualmente no se sabe cómo se compara el riesgo de TEV con el uso de AHC que contienen estetrol y drospirenona frente al riesgo con AHC que contienen bajas dosis de levonorgestrel.

El número de casos de TEV por año con el uso de AHC de baja dosis fue menor que el esperado habitualmente durante el embarazo o el período posparto.

El TEV puede causar consecuencias fatales en el 1-2 % de los casos.

Muy raramente se han notificado casos de trombosis en otros vasos sanguíneos, por ejemplo arterias y venas del hígado, riñones, retina o vasos mesentéricos, en mujeres que usan AHC.

¹Estas tasas se obtuvieron a partir de todos los datos epidemiológicos disponibles, considerando los riesgos relativos asociados al uso de diferentes AHC en comparación con AHC que contienen levonorgestrel.
²Un promedio de 5-7 casos por 10.000 mujeres-año, basado en el cálculo del riesgo relativo del uso de AHC que contienen levonorgestrel en comparación con mujeres que no usan AHC (aproximadamente 2,3-3,6 casos).

Factores de riesgo de TEV

Durante el uso de AHC, el riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas puede aumentar considerablemente en mujeres con factores de riesgo adicionales, especialmente con múltiples factores de riesgo (ver tabla 1).

El medicamento Drovelis está contraindicado en mujeres con múltiples factores de riesgo que las clasifican en el grupo de alto riesgo de trombosis venosa (ver sección «Contraindicaciones»). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, el aumento del riesgo puede ser mayor que la suma de los riesgos asociados con cada factor individual, por lo que debe considerarse el riesgo total de TEV. No se deben prescribir AHC si la relación beneficio/riesgo es desfavorable (ver sección «Contraindicaciones»).

Tabla 1

Factores de riesgo de TEV

Factor de riesgo	Nota
Obesidad (índice de masa corporal (IMC) superior a 30 kg/m²).	El riesgo aumenta considerablemente con el aumento del IMC. Requiere especial atención en mujeres con otros factores de riesgo.
Inmovilización prolongada, intervención quirúrgica mayor, cualquier cirugía en las piernas o en órganos pélvicos, intervenciones neuroquirúrgicas o traumatismo grave. Nota: la inmovilización temporal, incluido un vuelo aéreo de más de 4 horas de duración, también puede ser un factor de riesgo de TEV, especialmente en mujeres con otros factores de riesgo.	En tales casos se recomienda suspender el uso de las tabletas (al menos 4 semanas antes de una intervención quirúrgica programada) y no reiniciar su uso antes de 2 semanas tras la recuperación completa de la movilidad. Para evitar un embarazo no deseado, debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo. Debe considerarse la conveniencia de una terapia antitrombótica si no se suspendió previamente el uso del medicamento Drovelis.
Antecedentes familiares de trombosis venosa (TEV en hermanos o padres, especialmente a edad relativamente joven, por ejemplo antes de los 50 años).	En caso de predisposición hereditaria, se recomienda a las mujeres consultar con un especialista antes de iniciar cualquier ACO.
Otras afecciones médicas asociadas con TEV	Cáncer, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, enfermedad inflamatoria intestinal crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y anemia de células falciformes.
Aumento de la edad	Particularmente por encima de los 35 años.

No existe un consenso unánime sobre el posible impacto de la varicosis y la tromboflebitis superficial en el desarrollo o progresión del tromboembolismo venoso.

Debe tenerse en cuenta el riesgo aumentado de tromboembolismo durante el embarazo, especialmente durante las primeras 6 semanas tras el parto (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Síntomas de ETV (TVP y ETE)

Si aparecen los siguientes síntomas, la mujer debe acudir inmediatamente a atención médica y comunicar al médico que está tomando un AC.

Los síntomas de la TVP pueden incluir:

• hinchazón unilateral de la pierna y/o del pie o de una zona a lo largo de una vena de la pierna;
• dolor o sensibilidad aumentada en la pierna, que puede notarse únicamente al estar de pie o al caminar;
• sensación de calor en la pierna afectada; enrojecimiento o cambio del color de la piel en la pierna.

Los síntomas del ETE pueden incluir:

• aparición repentina de disnea de etiología desconocida o respiración acelerada;
• inicio repentino de tos, que puede ir acompañada de hemoptisis;
• dolor torácico repentino;
• estado de pre-síncope o mareo;
• taquicardia o ritmo cardíaco irregular.

Algunos de estos síntomas (por ejemplo, disnea, tos) son inespecíficos y podrían interpretarse erróneamente como afecciones más comunes o menos graves (por ejemplo, infecciones respiratorias).

Otros signos de oclusión vascular pueden incluir dolor repentino, hinchazón y leve cianosis en una extremidad.

En la oclusión vascular ocular, el cuadro clínico inicial puede ser visión borrosa sin dolor, que puede progresar hasta la pérdida de la visión. A veces, la pérdida visual se desarrolla casi instantáneamente.

Riesgo de ATE

Estudios epidemiológicos han demostrado que el uso de cualquier AC se asocia con un riesgo aumentado de tromboembolismo arterial (infarto de miocardio) o eventos cerebrovasculares (por ejemplo, AIT, accidente cerebrovascular). Los eventos tromboembólicos arteriales pueden tener consecuencias fatales.

Factores de riesgo de ATE

El riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales o eventos cerebrovasculares aumenta en mujeres que usan AC si presentan factores de riesgo (ver tabla 2). El medicamento Drovelis está contraindicado si la mujer presenta un factor de riesgo grave o múltiples factores de riesgo que puedan aumentar el riesgo de trombosis arterial (ver sección «Contraindicaciones»). Si la mujer presenta más de un factor de riesgo, el aumento del riesgo puede ser mayor que la suma de los riesgos asociados a cada factor por separado, por lo que debe considerarse el riesgo global de ATE. No se deben prescribir AC si la relación beneficio/riesgo es desfavorable (ver sección «Contraindicaciones»).

Tabla 2

Factores de riesgo de ATE

Factor de riesgo	Nota
Aumento de la edad	Particularmente a partir de los 35 años.
Tabaquismo	Se debe recomendar a las mujeres que desean utilizar anticonceptivos hormonales combinados que dejen de fumar. A las mujeres de 35 años o más que continúen fumando, se les debe recomendar enérgicamente un método anticonceptivo alternativo.
Hipertensión arterial
Obesidad (IMC superior a 30 kg/m²)	El riesgo aumenta considerablemente con el incremento del IMC. Requiere especial atención cuando existen en la mujer otros factores de riesgo.
Antecedentes familiares de tromboembolismo (tromboembolismo arterial en hermanos o padres, especialmente a edades relativamente jóvenes, por ejemplo, antes de los 50 años).	En caso de predisposición hereditaria, se recomienda a las mujeres consultar con un especialista antes de iniciar cualquier anticonceptivo hormonal combinado.
Migraña	El aumento de la frecuencia o de la gravedad de la migraña durante el uso de anticonceptivos hormonales combinados (puede ser un estado premonitorio de eventos cerebrovasculares) puede justificar la interrupción inmediata del tratamiento.
Otras afecciones asociadas con reacciones adversas vasculares	Diabetes mellitus, hiperhomocisteinemia, valvulopatías cardíacas, fibrilación auricular, dislipoproteinemia y lupus eritematoso sistémico.

Síntomas de TEA

Si aparecen los siguientes síntomas, la mujer debe buscar atención médica de inmediato y comunicar al médico que está tomando un ACO.

Los síntomas de un trastorno cerebrovascular pueden ser:

• entumecimiento o debilidad súbita en la cara, brazos o piernas, especialmente si es unilateral;
• alteración súbita de la marcha, mareo, pérdida del equilibrio o de la coordinación;
• confusión mental repentina, alteración del habla o de la comprensión;
• empeoramiento repentino de la visión en uno o ambos ojos;
• dolor de cabeza intenso o prolongado sin causa aparente;
• pérdida de conciencia o desmayo con o sin convulsiones.

La transitoriedad de los síntomas puede indicar un accidente isquémico transitorio (AIT).

Los síntomas de infarto de miocardio (IM) pueden ser:

• dolor, molestia, presión, opresión o sensación de hinchazón en el pecho, brazo o detrás del esternón;
• molestia que irradia hacia la espalda, mandíbula, garganta, brazo o estómago;
• sensación de plenitud gástrica, alteración digestiva o acidez;
• sudoración excesiva, náuseas, vómitos o mareo;
• debilidad extrema, inquietud o dificultad para respirar;
• palpitaciones rápidas o irregulares.

Neoplasias

Los resultados de algunos estudios epidemiológicos indican un aumento del riesgo de cáncer de cuello uterino con el uso prolongado de ACO que contienen etinilestradiol (> 5 años). Sin embargo, esta afirmación sigue siendo controvertida, ya que no se ha determinado completamente si los estudios consideran adecuadamente factores de riesgo asociados, como el comportamiento sexual y otros factores, incluida la infección por el virus del papiloma humano (VPH).

El uso de ACO en dosis altas (50 mcg de etinilestradiol) reduce el riesgo de cáncer de endometrio y de ovario. Aún queda por confirmar si estos datos son aplicables también a los ACO que contienen estriol.

Un metaanálisis de datos de 54 estudios epidemiológicos indica un ligero aumento del riesgo relativo (RR 1,24) de cáncer de mama en mujeres que usan ACO. Este riesgo aumentado disminuye gradualmente durante 10 años tras la interrupción del uso de ACO. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el aumento en el número de casos diagnosticados en mujeres que actualmente usan o recientemente han usado ACO es pequeño en comparación con el riesgo basal de cáncer de mama. Se ha observado una tendencia a que el cáncer de mama diagnosticado en mujeres que han tomado ACO sea clínicamente menos agresivo que en aquellas que nunca los han usado. El aumento del riesgo puede deberse tanto a una detección más temprana del cáncer de mama en mujeres que usan ACO como a un efecto biológico de los ACO, o a una combinación de ambos factores.

En casos aislados, se han observado tumores hepáticos benignos y, más raramente, malignos en mujeres que toman ACO que contienen etinilestradiol. En algunos casos, estos tumores han provocado hemorragia intraperitoneal potencialmente mortal. Si aparecen quejas de dolor intenso en la región epigástrica, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraperitoneal, en el diagnóstico diferencial se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático en mujeres que toman ACO.

Hepatitis C

Durante estudios clínicos en pacientes que recibieron tratamiento para la hepatitis C viral (VHC) con medicamentos que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir, con o sin ribavirina, se observó un aumento significativo de los niveles de ALT que superaron cinco veces el límite superior normal. Además, se observó un aumento de ALT en pacientes que tomaban glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir simultáneamente con medicamentos que contienen etinilestradiol, como los ACO. En mujeres que tomaban medicamentos que contienen estrógenos distintos del etinilestradiol, el aumento de ALT fue similar al de mujeres que no tomaban estrógenos; sin embargo, debido al número limitado de mujeres que toman estos otros estrógenos, se debe tener precaución al usarlos conjuntamente con la terapia combinada de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, así como con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Véase también la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Otras afecciones

El componente progestágeno del medicamento Drovelis, drospirenona, es un antagonista de la aldosterona con propiedades conservadoras de potasio. En la mayoría de los casos, no se espera un aumento significativo de los niveles séricos de potasio durante su uso. Sin embargo, en un estudio clínico, algunos pacientes con disfunción renal leve a moderada y tratamiento concomitante con medicamentos conservadores de potasio mostraron un ligero aumento, aunque no clínicamente significativo, de los niveles séricos de potasio durante el uso de 3 mg de drospirenona durante 14 días. Por lo tanto, se recomienda controlar los niveles séricos de potasio durante el primer ciclo de tratamiento con Drovelis en pacientes con insuficiencia renal y asegurarse de que los niveles séricos de potasio no excedan el límite superior normal antes de iniciar el tratamiento, especialmente si se usan medicamentos conservadores de potasio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Las mujeres con hipertrigliceridemia o antecedentes familiares de esta alteración pertenecen al grupo de riesgo de desarrollar pancreatitis durante el uso de ACO.

Aunque un ligero aumento de la presión arterial se ha descrito en muchas mujeres que toman ACO, el aumento clínicamente significativo de la presión arterial es poco frecuente. No se ha establecido una relación clara entre el uso de ACO y la hipertensión arterial clínicamente significativa. Sin embargo, si durante el uso de ACO se desarrolla una hipertensión arterial sostenida y clínicamente significativa, el médico debe suspender el tratamiento y tratar la hipertensión arterial. Si es apropiado, el uso de ACO puede reanudarse tras alcanzar la normotensión mediante terapia antihipertensiva.

Se han notificado la aparición o empeoramiento de las siguientes afecciones durante el embarazo y con el uso de ACO, aunque la relación causal con el uso de ACO no está completamente aclarada: ictericia y/o prurito asociado con colestasis; formación de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome hemolítico-urémico; corea de Sydenham; herpes gestacional; pérdida auditiva asociada con otosclerosis.

Los estrógenos exógenos pueden causar o agravar los síntomas de angioedema hereditario o adquirido.

Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden requerir la suspensión del uso de ACO hasta que los parámetros de función hepática regresen a valores normales. Si se produce recurrencia de ictericia colestásica previa durante el embarazo o con uso previo de hormonas sexuales, debe suspenderse el uso de ACO.

Aunque los ACO pueden afectar la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no hay datos que indiquen la necesidad de modificar el régimen terapéutico en mujeres con diabetes que toman ACO de baja dosis (que contienen < 50 mcg de etinilestradiol). Sin embargo, las mujeres con diabetes deben someterse a controles médicos rigurosos durante el uso de ACO, especialmente al inicio del tratamiento.

También se han observado casos de empeoramiento de depresión endógena, epilepsia, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa durante el uso de ACO.

El estado de ánimo deprimido y la depresión son reacciones adversas frecuentes con el uso de anticonceptivos hormonales (véase la sección «Reacciones adversas»). La depresión puede ser grave y es un factor de riesgo conocido de conducta suicida y suicidio. Las mujeres deben informarse sobre la necesidad de consultar al médico ante cambios de ánimo o síntomas depresivos, incluso si aparecen poco después del inicio del tratamiento.

A veces puede aparecer melasma, especialmente en mujeres con antecedentes de melasma del embarazo. Las mujeres propensas al melasma deben evitar la exposición directa al sol o a la radiación ultravioleta durante el uso de ACO.

Examen médico/consulta

Antes de iniciar o reanudar el uso del medicamento Drovelis, se recomienda obtener un historial médico completo (incluyendo antecedentes familiares) y descartar el embarazo. Se debe medir la presión arterial y realizar un examen físico, considerando las contraindicaciones (véase la sección «Contraindicaciones») y advertencias (véase la sección «Precauciones de uso»). Es importante informar a las mujeres sobre el riesgo de trombosis venosa y arterial, incluido el riesgo asociado con el uso de Drovelis en comparación con otros ACO, así como sobre los síntomas de TVT y TEA, los factores de riesgo conocidos y las medidas a tomar ante sospecha de trombosis.

El paciente debe leer cuidadosamente el prospecto y seguir las recomendaciones indicadas. La frecuencia y la naturaleza de los controles deben basarse en las normas vigentes de la práctica médica, teniendo en cuenta las características individuales de cada mujer.

Debe advertirse a las pacientes que los anticonceptivos orales no protegen contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) ni contra el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) ni contra otras enfermedades de transmisión sexual.

Reducción de la eficacia

La eficacia de los ACO puede reducirse si se olvida tomar una tableta (véase la sección «Posología y forma de administración»), en caso de alteraciones gastrointestinales durante el uso de las tabletas activas rosadas (véase la sección «Posología y forma de administración») o con el uso concomitante de otros medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control del ciclo

Durante el uso de ACO pueden presentarse sangrados irregulares (manchado o hemorragias de escape), especialmente durante los primeros meses de tratamiento. Por lo tanto, la evaluación de los sangrados irregulares solo es significativa tras tres ciclos de adaptación. Los sangrados irregulares o manchados ocurrieron en un 14–20 % de las mujeres que usaron Drovelis. En la mayoría de estos casos, se observó manchado.

Si los sangrados irregulares continúan o aparecen tras varios ciclos normales, se debe considerar la posibilidad de causas no hormonales y realizar las pruebas diagnósticas adecuadas (si es necesario, curetaje) para descartar neoplasias malignas o embarazo.

En algunas mujeres (6–8 %) puede no ocurrir sangrado de privación durante la toma de las tabletas placebo. Si el medicamento Drovelis se ha tomado según las instrucciones descritas en la sección «Posología y forma de administración», es poco probable que exista embarazo. Sin embargo, si el medicamento se ha tomado de forma irregular o si no hay sangrado de privación durante dos ciclos consecutivos, se debe descartar el embarazo antes de continuar el tratamiento.

Pruebas de laboratorio

El uso de esteroides anticonceptivos puede afectar los resultados de ciertos análisis de laboratorio, incluyendo indicadores bioquímicos de la función hepática, tiroides, glándulas suprarrenales y riñones; así como los niveles de proteínas plasmáticas (transportadoras), como la globulina fijadora de corticosteroides (CBG) y fracciones de lípidos/lipoproteínas; indicadores del metabolismo de carbohidratos y de coagulación sanguínea y fibrinólisis. Los cambios suelen permanecer dentro de los límites normales de los valores de laboratorio. La drospirenona provoca un aumento de la actividad de la renina plasmática y de la aldosterona plasmática debido a su débil actividad anti-mineralocorticoide.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene lactosa.

Si se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El medicamento Drovelis no está indicado durante el embarazo.

Si se produce un embarazo durante el uso de Drovelis, debe suspenderse inmediatamente su administración.

Hay un número limitado de datos sobre el uso de Drovelis en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. Debido a la experiencia en animales, no puede excluirse un efecto perjudicial de la acción hormonal de los principios activos.

Al reanudar el uso de Drovelis, debe tenerse en cuenta el aumento del riesgo de TVT en el período posparto (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Período de lactancia

Pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o sus metabolitos pueden pasar a la leche materna durante el uso de ACO. Estas cantidades pueden afectar al niño.

Los ACO pueden afectar la lactancia, ya que pueden reducir la cantidad de leche materna y alterar su composición. Por lo tanto, no se recomienda el uso de ACO hasta que la mujer haya dejado completamente la lactancia, y a las mujeres que deseen amamantar se les debe ofrecer un método anticonceptivo alternativo.

Fertilidad

Drovelis está indicado para la anticoncepción oral. Para información sobre la recuperación de la fertilidad, véase la sección «Farmacodinámica».

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Drovelis no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Cómo tomar el medicamento Drovelis

Debe tomarse una tableta al día durante 28 días consecutivos. Las tabletas deben tomarse diariamente aproximadamente a la misma hora, si es necesario con un poco de líquido, en el orden indicado en el envase blíster. Cada envase comienza con 24 tabletas activas rosadas, seguidas de 4 tabletas blancas de placebo. Cada envase siguiente debe comenzarse al día siguiente de haber tomado la última tableta del envase anterior.

Se incluyen pegatinas con los días de la semana; debe pegarse la pegatina correspondiente con el día de la semana en el blíster como indicador del día en que se tomó la primera tableta.

La hemorragia de privación generalmente comienza entre los días 2–3 después del inicio de la toma de las tabletas blancas de placebo y puede no finalizar hasta el comienzo de la toma de tabletas del siguiente envase (véase la sección «Control del ciclo» en «Instrucciones de uso»).

Cómo comenzar a tomar Drovelis

Si no se ha utilizado un método hormonal anticonceptivo el mes anterior

El tratamiento debe comenzarse el primer día del ciclo menstrual natural (es decir, el primer día de la menstruación), en cuyo caso no se requieren medidas anticonceptivas adicionales.

Si la primera tableta se toma entre los días 2–5 del ciclo menstrual, el medicamento será efectivo solo después de los primeros 7 días consecutivos de toma de las tabletas activas rosadas. Por lo tanto, durante los primeros 7 días debe utilizarse un método anticonceptivo de barrera confiable, como el condón. Antes de comenzar a tomar Drovelis, se debe descartar la posibilidad de embarazo.

Paso desde un ACO (anticonceptivos orales combinados (AOC), anillo vaginal o parche transdérmico)

Se recomienda que la mujer comience a tomar las tabletas de Drovelis al día siguiente de haber tomado la última tableta activa del AOC anterior; en tales casos, no debe comenzarse más tarde que el día siguiente tras el período habitual de descanso o tras la toma de las tabletas inactivas del AOC anterior. Al pasar desde un anillo vaginal o un parche transdérmico, se recomienda comenzar a tomar Drovelis el día de la retirada del dispositivo anterior; en tales casos, el inicio de Drovelis no debe retrasarse más allá de la fecha programada.

Paso desde un método basado únicamente en progestágenos (tabletas solo con progestágeno, inyecciones, implante) o sistema intrauterino con progestágeno (SIU)

La mujer puede comenzar a tomar Drovelis en cualquier día tras dejar de tomar las tabletas solo con progestágeno (en el caso de un implante o SIU, el día de su retirada; en el caso de inyecciones, en lugar de la siguiente inyección). Sin embargo, en todos los casos se recomienda utilizar un método de barrera adicional durante los primeros 7 días de toma de Drovelis.

Después de un aborto en el primer trimestre de embarazo

El tratamiento debe comenzarse inmediatamente. En este caso, no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales.

Después del parto o de un aborto en el segundo trimestre de embarazo

Se recomienda a las mujeres comenzar a tomar el medicamento entre los días 21–28 tras el parto o el aborto en el segundo trimestre de embarazo. Si la mujer comienza más tarde la toma de las tabletas, se recomienda utilizar un método de barrera adicional durante los primeros 7 días de toma. Sin embargo, si ya ha tenido relaciones sexuales, antes de comenzar el AOC debe descartarse un posible embarazo o esperar hasta la primera menstruación.

En caso de lactancia, véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».

Qué hacer si se olvida tomar una tableta

Las tabletas blancas de placebo de la última fila del blíster pueden omitirse. Sin embargo, deben evitarse para prevenir un alargamiento inadvertido de la fase de placebo.

La información a continuación se refiere únicamente al olvido de tomar tabletas activas rosadas.

Si el retraso en la toma de una tableta activa rosada no supera las 12 horas, el efecto anticonceptivo no se reduce. La tableta olvidada debe tomarse inmediatamente tan pronto como se recuerde. La siguiente tableta del envase debe tomarse a la hora habitual.

Si el retraso en la toma de la tableta activa rosada olvidada supera las 12 horas, la protección anticonceptiva puede disminuir. En caso de olvido, deben seguirse dos reglas principales:

1. El intervalo recomendado sin hormonas es de 4 días; no debe interrumpirse la toma por más de 4 días.
2. La supresión adecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario se logra con la toma continua de tabletas durante 7 días.

De acuerdo con esto, en la práctica diaria deben seguirse las siguientes recomendaciones:

Días 1–7 de toma del medicamento

La mujer debe tomar la última tableta olvidada lo antes posible, incluso si debe tomar dos tabletas simultáneamente. Después, continúa tomando las tabletas a la hora habitual. Además, durante los siguientes 7 días consecutivos de toma de tabletas rosadas debe utilizarse un método anticonceptivo de barrera, como el condón. Si en los últimos 7 días ha habido relaciones sexuales, debe considerarse la posibilidad de embarazo. Cuantas más tabletas se hayan olvidado y más cercana sea la fecha de inicio de las tabletas de placebo, mayor será el riesgo de embarazo.

Días 8–17 de toma del medicamento

La mujer debe tomar la última tableta olvidada lo antes posible, tan pronto como recuerde el olvido, incluso si debe tomar dos tabletas simultáneamente. Después, continúa tomando las tabletas a la hora habitual. Si la mujer ha tomado correctamente las tabletas durante los 7 días anteriores al olvido, no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales. En caso contrario, o si se olvidan más de una tableta, se recomienda utilizar un método anticonceptivo adicional durante 7 días consecutivos de toma de tabletas activas rosadas.

Días 18–24 de toma del medicamento

La probabilidad de reducción del efecto anticonceptivo es alta debido a la proximidad con el periodo de placebo. Sin embargo, ajustando el esquema de toma puede evitarse la disminución de la protección. Si se sigue una de las opciones siguientes, no será necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales, siempre que se hayan tomado correctamente las tabletas durante los 7 días previos al olvido. En caso contrario, se recomienda seguir la primera opción y utilizar métodos adicionales durante los siguientes 7 días consecutivos de toma de tabletas activas rosadas.

1. La mujer debe tomar la última tableta olvidada lo antes posible, incluso si debe tomar dos tabletas simultáneamente. Después, continúa tomando las tabletas a la hora habitual hasta terminar las tabletas rosadas activas. No se deben tomar las 4 tabletas de placebo de la última fila. La mujer debe comenzar inmediatamente con las tabletas del siguiente envase tras finalizar las tabletas rosadas del envase anterior. Es poco probable que ocurra una hemorragia de privación hasta que finalicen las tabletas activas rosadas del segundo envase, aunque pueden presentarse sangrados ligeros o hemorragias intermenstruales durante la toma de las tabletas activas rosadas.
2. La mujer también puede dejar de tomar las tabletas activas rosadas del envase actual. En este caso, debe tomar una tableta de placebo por día durante 4 días, incluyendo los días olvidados, y luego comenzar con un nuevo envase.

Si la mujer olvida tomar tabletas y no tiene sangrado menstrual durante la toma de las tabletas de placebo, debe considerarse la posibilidad de embarazo.

Recomendaciones en caso de trastornos gastrointestinales

En caso de trastornos gastrointestinales graves (vómitos, diarrea), puede producirse una absorción incompleta del medicamento; en tal caso, deben utilizarse métodos anticonceptivos adicionales. Si ocurre vómito dentro de las 3–4 horas posteriores a la toma de la tableta, debe tomarse inmediatamente una nueva tableta que sustituya a la anterior. La nueva tableta activa rosada, si es posible, debe tomarse dentro de las 12 horas posteriores a la hora habitual de toma. Si han pasado más de 12 horas, debe seguirse la pauta descrita en la sección «Qué hacer si se olvida tomar una tableta». Si la mujer no desea alterar su esquema habitual de toma, debe tomar una tableta(s) adicional(es) de otro envase.

Cómo cambiar el momento de aparición de la hemorragia de privación

Si la mujer desea retrasar el inicio de la menstruación, debe comenzar a tomar las tabletas de Drovelis del siguiente envase, omitiendo la toma de las tabletas de placebo. La toma del siguiente envase puede continuar tanto tiempo como desee la mujer (hasta agotar las tabletas activas rosadas del envase). Durante este periodo pueden presentarse hemorragias intermenstruales o manchado. Tras la toma de las tabletas de placebo, la mujer debe reanudar la toma regular de Drovelis.

Si la mujer desea cambiar el día de inicio de la hemorragia a otro día de la semana, debe acortar el periodo de toma de tabletas de placebo tantos días como desee. Cuanto más corto sea este intervalo, mayor será el riesgo de ausencia de hemorragia de privación y de aparición de hemorragias intermenstruales o manchado durante la toma del segundo envase (igual que en el caso de retrasar el inicio de la hemorragia).

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Drovelis no está indicado tras la menopausia.

Pacientes con alteración de la función renal

Drovelis no ha sido estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia renal. Drovelis está contraindicado en mujeres con insuficiencia renal grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteración de la función hepática

Los estudios sobre el impacto de la enfermedad hepática en la farmacocinética del estetrol se describen en la sección «Farmacocinética». Los resultados indican que el aumento de la concentración plasmática de estetrol en pacientes con alteración hepática grave (Clase C según Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal puede tener relevancia clínica. Según los datos disponibles actualmente, Drovelis está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática grave hasta que los parámetros de función hepática se normalicen (véase la sección «Contraindicaciones»).

Según los datos disponibles actualmente, no se requiere ajuste de dosis de Drovelis en pacientes con alteración hepática leve o moderada (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Vía oral.

Niños

Drovelis está indicado para su uso únicamente tras la menarquia. La seguridad y eficacia de Drovelis en niños menores de 16 años no han sido estudiadas. No hay datos disponibles.

Sobredosis

Hasta la fecha, no hay datos sobre sobredosis con Drovelis.

Basándose en datos generales sobre el uso de anticonceptivos orales combinados, los síntomas que podrían observarse tras una sobredosis con las tabletas activas rosadas incluyen náuseas, vómitos y hemorragia de privación. La hemorragia de privación puede ocurrir incluso en niñas antes de la primera menstruación si toman accidentalmente el medicamento. No existe antídoto específico; el tratamiento posterior debe ser sintomático.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron metrorragia (4,3 %), cefalea (3,2 %), acné (3,2 %), hemorragia vaginal (2,7 %) y dismenorrea (2,4 %).

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas establecidas se presentan a continuación (ver tabla 3).

Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación de órganos y sistemas MedDRA y se agrupan por frecuencia de la siguiente manera: frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100) y raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000).

Tabla 3

Lista de reacciones adversas

Clase de sistema de órganos	Frecuentes	No frecuentes	Aislados
Enfermedades infecciosas y parasitarias		Infección fúngica Infección vaginal Infecciones del tracto urinario	Mastitis
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)			Fibroadenoma de mama
Trastornos del sistema inmunitario			Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Alteración del apetito	Hiperkalemia Retención de líquidos
Trastornos psíquicos	Alteración del estado de ánimo(1) Alteración del libido	Depresión(2) Trastorno de ansiedad(3) Insomnio Alteración emocional(4) Estrés	Nerviosismo
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Migraña Vertigo Paréste­sias Somnolencia	Amnesia
Trastornos oculares			Alteración de la visión Visión borrosa Ojos secos
Trastornos del oído y del laberinto			Vertigo
Trastornos vasculares		Otros sofocos	Hipertensión arterial Trombosis venosa Tromboflebitis Hipotensión arterial Varices
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal Náuseas	Distensión abdominal Vómitos Diarréa	Enfermedad por reflujo gastroesofágico Colitis Alteración de la motilidad gastrointestinal Estreñimiento Dispepsia Meteorismo Sequedad bucal Hinchazón de labios
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Acné	Alopecia Hiperhidrosis(5) Enfermedad de la piel(6)	Dermatitis(7) Alteración de la pigmentación(8) Hirsutismo Seborrea Prurito Hinchazón facial Urticaria Cambio de color de la piel
Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conectivo		Dolor de espalda	Calambres musculares Molestias en extremidades Hinchazón articular Dolor en extremidades
Trastornos renales y de las vías urinarias			Espasmo de la vejiga Olor anormal de la orina
Embarazo, periodo posparto y estados perinatales			Embarazo ectópico
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas	Dolor de mamas Metrorragia Hemorragia vaginal Dis­menorrea Menorragia	Hemorragia anómala de retirada(9) Hinchazón de mamas Trastorno vulvovaginal(10) Secreción vaginal Síndrome premenstrual Engrosamiento de mamas(11) Espasmo uterino Hemorragia uterina Menometrorragia Dispareunia	Quiste de ovario Alteración de la lactancia Trastorno del endometrio Hemorragias uterinas disfuncionales Dolor pélvico Alteración de los pezones Cambio de color de las mamas Hemorragias coitales
Trastornos generales y en el lugar de administración		Cansancio Hinchazón Dolor en el pecho Malestar general	Mala condición(12) Dolor Hipertermia
Pruebas	Fluctuaciones de peso corporal	Aumento de enzimas hepáticas Alteración del nivel de lípidos	Aumento de la presión arterial Anomalías en pruebas de función renal Aumento de potasio en sangre Aumento de glucosa en sangre Disminución del nivel de hemoglobina Disminución del nivel sérico de ferritina Hematuria

(1) Incluyendo labilidad del ánimo, ira, euforia, irritabilidad, cambios de humor y oscilaciones del estado de ánimo.

(2) Incluyendo estado de ánimo deprimido, síntomas depresivos, llanto y depresión.

(3) Incluyendo excitación, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada y ataques de pánico.

(4) Incluyendo alteración emocional, estrés emocional y llanto.

(5) Incluyendo sudoración nocturna, hiperhidrosis y sudor frío.

(6) Incluyendo sequedad de la piel, erupción cutánea y edema de la piel.

(7) Incluyendo dermatitis y eccema.

(8) Incluyendo melasma e hiperpigmentación de la piel.

(9) Incluyendo sangrado anómalo de privación, amenorrea, alteraciones del ciclo menstrual, menstruaciones irregulares, oligomenorrea y polimenorrea.

(10) Incluyendo olor vaginal, molestias vulvovaginales, sequedad vulvovaginal, dolor vulvovaginal, picor vulvovaginal y sensación de ardor vulvovaginal.

(11) Incluyendo endurecimiento de la glándula mamaria y enfermedad fibroquística de la mama.

(12) Incluyendo malestar general y disminución de la capacidad de trabajo.

Descripción de reacciones adversas específicas

En mujeres que toman anticonceptivos orales combinados (AOC) se ha observado un riesgo aumentado de complicaciones trombóticas/tromboembólicas arteriales o venosas, incluyendo infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, trombosis venosa y embolia pulmonar. Información más detallada se encuentra en la sección «Características de uso».

Las siguientes reacciones adversas graves se han notificado en mujeres que toman AOC, y también se describen en la sección «Características de uso»:

• trastornos tromboembólicos venosos;
• trastornos tromboembólicos arteriales;
• hipertensión arterial;
• tumores hepáticos;
• aparición o empeoramiento de enfermedades cuya relación con el uso de AOC no se ha establecido definitivamente: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa inespecífica, epilepsia, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistémico, herpes gestacional, corea de Sydenham, síndrome hemolítico urémico, ictericia colestásica;
• melasma;
• alteraciones agudas o crónicas de la función hepática, que pueden requerer la suspensión del AOC hasta la normalización de los parámetros de función hepática;
• los estrógenos exógenos pueden provocar o agravar los síntomas del edema angioneurótico hereditario o adquirido.

La frecuencia de diagnóstico de cáncer de mama en mujeres que toman AOC está ligeramente aumentada. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el aumento en el número de casos diagnosticados de cáncer de mama en mujeres que actualmente o recientemente han usado AOC es pequeño en comparación con el riesgo basal de cáncer de mama. La relación con el uso de AOC no está clara. Para más información, véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso».

Interacciones

Pueden producirse sangrados intermenstruales y/o una disminución del efecto anticonceptivo debido a la interacción de otros medicamentos (inductores enzimáticos) con los anticonceptivos orales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Duración de la validez. 4 años.

Condiciones de conservación. Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Los medicamentos que contienen drospirenona pueden representar un peligro para el medio ambiente. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Envase. 28 comprimidos recubiertos con película en blíster (24 comprimidos activos de color rosa y 4 comprimidos placebo de color blanco); 1, 3, 6 o 13 blísteres junto con una caja de cartón para almacenar los blísteres y 1, 3, 6 o 13 calendarios adhesivos semanales en una caja de cartón etiquetada en idioma ucraniano e inglés.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

S.A. «Gedeon Richter», Hungría.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

H-1103, Budapest, calle Demrédi, 19-21, Hungría.