Doxilamina-Crevel

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO DOXILAMINA-CREVEL

Composizione:

principio attivo: succinato di doxilamina;

1 ml (22 gocce) contiene succinato di doxilamina 25 mg;

eccipienti: etanolo 96 %, olio di menta, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Gocce orali, soluzione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida e incolore con odore di menta.

Gruppo farmacoterapeutico. Antistaminici per uso sistemico. Eteri amminoalchilici. Codice ATC R06A A09.

Sonno-inducenti e agenti sedativi. Altri sonniferi e sedativi. Codice ATC N05C M.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il succinato di doxilamina è un agente antistaminico (derivato della monoetanolammina) con proprietà sedative. Gli agenti antistaminici, noti anche come antagonisti dei recettori H1, sono noti per il loro effetto sedativo sull'uomo. La doxilamina attenua molti degli effetti dell'istamina endogena bloccando i recettori H1. L'azione depressiva sul sistema nervoso centrale è probabilmente dovuta all'elevata affinità per i recettori H1 nel cervello.

Grazie alle sue proprietà sedative, il succinato di doxilamina viene utilizzato per il trattamento a breve termine dei disturbi del sonno. Il succinato di doxilamina migliora il sonno: il tempo di addormentamento si riduce e la durata del sonno aumenta.

Molti antagonisti dei recettori H1 inibiscono l'azione dell'acetilcolina sui recettori muscarinici. Gli eventuali effetti indesiderati anticolinergici correlati sono indicati nella sezione «Effetti indesiderati». Le proprietà anticolinergiche non influenzano l'efficacia della doxilamina.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, la doxilamina viene rapidamente e quasi completamente assorbita. L'effetto del medicinale si manifesta entro 30 minuti; la concentrazione massima nel siero, pari a 99 ng/ml, viene raggiunta dopo 2,4 ore dalla somministrazione orale di una dose da 25 mg. La durata dell'effetto è compresa tra 3 e 6 ore.

La doxilamina viene metabolizzata principalmente nel fegato. Sono stati identificati N-desmetildoxilamina, N,N-didesmetildoxilamina e i loro coniugati N-acetilati. Il tempo di dimezzamento della sostanza originale varia tra 10,1 e 12 ore. Una grande parte della dose assunta (circa il 60%) viene escreta invariata nelle urine, mentre la parte rimanente viene eliminata attraverso diversi percorsi metabolici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico dei disturbi del sonno episodici (disturbi dell'addormentamento o del mantenimento del sonno) negli adulti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo, all'olio di menta o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Ipersensibilità agli antistaminici.
• Crisi acuta di asma.
• Glaucoma ad angolo chiuso.
• Sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT.
• Feocromocitoma.
• Ipertrofia prostatica con difficoltà di escrezione urinaria.
• Intossicazioni acute da alcol, sedativi, analgesici o agenti psicotropi (neurolettici, tranquillanti, antidepressivi, farmaci a base di litio).
• Epilessia.
• Trattamento concomitante con inibitori della monoaminoossidasi (MAO).
• Allattamento al seno.

I pazienti affetti da asma bronchiale o altre malattie respiratorie caratterizzate da ipersensibilità delle vie aeree non devono assumere Doxilamina-Crevel poiché contiene olio di menta, il cui inalazione può provocare spasmo bronchiale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'uso concomitante del medicinale Doxilamina-Crevel con farmaci depressivi del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio neurolettici, tranquillanti, antidepressivi, ipnotici, analgesici, anestetici, antiepilettici) può potenziare l'effetto di tali farmaci. È necessario prestare cautela nell'associazione con procarbazina o altri antistaminici a causa della possibile potenziazione reciproca dell'effetto depressivo sul SNC. Durante il trattamento con Doxilamina-Crevel non si deve assumere alcol, poiché l'alcol può potenziare in modo imprevedibile l'effetto del succinato di doxilamina.

Studi sperimentali nei topi hanno mostrato un aumento dose-dipendente dell'attività enzimatica del citocromo P450 (CYP450) epatico. L'uso di doxilamina ha determinato una significativa induzione degli enzimi CYP2B e una moderata induzione di CYP3A e CYP2A. Non può essere esclusa un'interazione con farmaci metabolizzati da questi enzimi CYP (ad esempio antiaritmici, inibitori della proteasi, neurolettici, beta-bloccanti, immunosoppressori, antiepilettici).

L'effetto anticolinergico del succinato di doxilamina può risultare imprevedibilmente aumentato e prolungato se assunto contemporaneamente ad altri medicinali con azione anticolinergica (ad esempio atropina, biperidene, antidepressivi triciclici). Il succinato di doxilamina non deve essere associato agli inibitori della monoaminoossidasi (MAO). L'azione anticolinergica del succinato di doxilamina può potenziarsi in caso di uso concomitante con inibitori della MAO, con possibile comparsa di ostruzione intestinale paralitica potenzialmente letale, ritenzione urinaria o glaucoma acuto. Inoltre, l'interazione tra doxilamina e inibitori della MAO può causare ipotensione, depressione del sistema nervoso centrale e depressione respiratoria.

L'uso concomitante di Doxilamina-Crevel con farmaci ipotensivi ad azione centrale (come guanabenz, clonidina, alfa-metildopa) può potenziare l'effetto sedativo.

I segni iniziali di coinvolgimento dell'orecchio interno (acufene, vertigini, offuscamento della coscienza) indotti da farmaci ototossici (ad esempio aminoglicosidi, salicilati, diuretici) possono essere mascherati dall'assunzione concomitante di antistaminici.

Dopo il trattamento con succinato di doxilamina, i risultati dei test cutanei possono risultare falsamente negativi.

Nei pazienti che assumono succinato di doxilamina, non deve essere utilizzata l'epinefrina (adrenalina) per il trattamento dell'ipotensione, poiché in tal caso l'epinefrina (adrenalina) potrebbe aggravare l'ipotensione. In caso di gravi stati di shock, può essere utilizzata la noradrenalina (vedi sezione «Sovradosaggio»).

L'assunzione concomitante di farmaci fotossensibilizzanti e di antistaminici può potenziare la fotossensibilizzazione.

Caratteristiche particolari di impiego.

Doxilamina-Crevel deve essere utilizzato con cautela in caso di:

• alterazioni della funzionalità epatica;
• insufficienza cardiaca e ipertensione;
• dispnea cronica e asma bronchiale;
• reflusso gastroesofageo;
• stenosi pilorica;
• acalasia cardiale.

Doxilamina-Crevel deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con lesioni corticali cerebrali o con anamnesi di crisi epilettiche, poiché anche dosi ridotte del medicinale possono provocare gravi attacchi epilettici.

È necessario considerare che anche dosi relativamente basse di succinato di doxilamina possono indurre convulsioni in pazienti con lesioni organiche cerebrali o con anamnesi di crisi epilettiche. Si raccomanda di eseguire un EEG (elettroencefalogramma). La terapia anticonvulsivante non deve essere interrotta durante il trattamento con il medicinale Doxilamina-Crevel.

Durante il trattamento con antistaminici si raccomanda un controllo regolare della funzionalità cardiaca, poiché sono stati riportati cambiamenti nell'ECG, in particolare a causa di alterazioni della fase di ripolarizzazione. Ciò è particolarmente importante nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa, poiché gli antistaminici possono aumentare la pressione arteriosa.

Doxilamina-Crevel non deve essere somministrato ai bambini.

Doxilamina-Crevel contiene il 55% vol. di etanolo (alcol etilico), pari fino a 0,9 g di alcol etilico per dose (fino a 44 gocce).

Il medicinale può essere pericoloso per le persone affette da alcolismo, per le donne in stato di gravidanza e quelle che allattano al seno, nonché per i pazienti con malattie epatiche o epilessia, e con patologie organiche cerebrali.

L'azione di altri medicinali può essere ridotta o potenziata.

Come per l'uso di altri farmaci ipnotici, l'assunzione orale di succinato di doxilamina può portare allo sviluppo di dipendenza fisica e psicologica. Il rischio di dipendenza aumenta con l'aumento della dose e della durata del trattamento e risulta ulteriormente aumentato nei pazienti con anamnesi di dipendenza da alcol o da sostanze stupefacenti, farmacologica o di altro tipo.

Dopo l'uso ripetuto di sedativi/ipnotici per via orale, è possibile una perdita di efficacia (sviluppo di tolleranza).

Nota. Non tutti i disturbi del sonno richiedono una terapia farmacologica. Spesso i disturbi del sonno sono legati a un peggioramento dello stato di salute o a disturbi psichici e possono essere risolti con altri approcci o con il trattamento della malattia di base. Non si deve effettuare un trattamento prolungato dei disturbi cronici del sonno (inclusi i disturbi dell'addormentamento o del mantenimento del sonno) con il medicinale Doxilamina-Crevel senza consultare un medico.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Studi epidemiologici sui medicinali contenenti doxilamina non hanno evidenziato segni di effetto teratogeno nell'uomo. L'esperienza clinica sull'uso di doxilamina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza è insufficiente. Non si può escludere un effetto farmacologico sul feto. I dati preclinici sulla tossicità riproduttiva sono insufficienti (gli studi sugli animali hanno dimostrato che la doxilamina attraversa la placenta nei topi. La doxilamina può essere rilevata negli embrioni a concentrazioni superiori a quelle nel plasma delle femmine gravide). L'uso del medicinale Doxilamina-Crevel è pertanto sconsigliato durante la gravidanza.

Dati fisici/chimici indicano che il succinato di doxilamina viene escreto nel latte materno. Poiché i neonati possono essere più sensibili all'azione degli antistaminici e manifestare eccitazione paradossale e agitazione, non si può escludere un rischio per i neonati allattati al seno. Pertanto, la doxilamina è controindicata durante l’allattamento (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Non sono disponibili dati sull'eventuale effetto della doxilamina sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti sulla fertilità, anche con dosi significativamente superiori a quelle raccomandate nella pratica clinica (nessun effetto sulla fertilità nei ratti è stato osservato anche dopo somministrazione di dosi molto superiori a quelle raccomandate nella pratica clinica). Non sono disponibili dati sullo sviluppo peri- e postnatale.

Capacità di influenza sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Il medicinale (anche se utilizzato correttamente) può influire negativamente sulla rapidità di reazione, sulla capacità di guidare veicoli e di lavorare con macchinari, in particolare in caso di assunzione contemporanea del medicinale e consumo di alcol. Pertanto, si deve evitare la guida di veicoli, il lavoro con macchinari e altre attività potenzialmente pericolose almeno durante la prima fase del trattamento.

Modalità e dosaggio.

Se il medico non ha prescritto diversamente, la dose singola del medicinale Doxilamina-Crevel per adulti è di 22 gocce (corrispondenti a 25 mg di succinato di doxilamina). In caso di disturbi del sonno persistenti, il paziente può assumere fino a 44 gocce del medicinale Doxilamina-Crevel (50 mg di succinato di doxilamina) – dose massima. Non si deve superare la dose giornaliera massima.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica, negli anziani e nei pazienti debilitati, che possono essere più sensibili all'effetto della doxilamina, si raccomanda una riduzione della dose del medicinale.

Le gocce devono essere assunte con un'adeguata quantità di liquido (acqua) da 30 minuti a 1 ora prima di andare a dormire.

Dopo l'assunzione del medicinale Doxilamina-Crevel è importante garantire una durata sufficiente del sonno, al fine di evitare un rallentamento della reattività al mattino.

In caso di disturbi del sonno acuti, si raccomanda un’unica assunzione. La durata del trattamento deve essere il più breve possibile. Di norma, il trattamento deve durare solo alcuni giorni e non deve superare i 14 giorni dall'inizio dell'uso giornaliero del medicinale. Se i disturbi del sonno non scompaiono, è necessario consultare un medico.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio.

È importante considerare il rischio di intossicazione in caso di assunzione di dosi elevate del medicinale con intento suicida.

Sintomi:

• dalla sonnolenza al coma, talvolta con agitazione ed allucinazioni;
• effetti anticolinergici: visione offuscata, glaucoma acuto, riduzione della peristalsi intestinale, ritenzione urinaria;
• apparato cardiovascolare: ipotensione arteriosa, tachicardia o bradicardia, aritmia ventricolare, insufficienza cardiaca;
• ipotermia o ipertermia;
• convulsioni cerebrali;
• complicanze respiratorie: cianosi, depressione respiratoria, apnea, aspirazione.

Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in seguito a intossicazione da succinato di doxilamina.

In una pubblicazione del 2002 (Lee e Lee) è stato descritto un caso in cui, dopo l’assunzione di 500 mg di doxilamina per insonnia persistente, si è sviluppato un pancreatite acuta e un’insufficienza renale acuta.

Trattamento: sintomatico e basato sui principi generali di trattamento delle intossicazioni, con le seguenti particolarità:

• in caso di ingestione di una grande quantità di medicinale, si effettua un lavaggio gastrico precoce o si induce artificialmente il vomito;
• gli analeptici sono controindicati poiché, a causa della possibile riduzione della soglia convulsiva indotta dalla doxilamina, aumenta il rischio di convulsioni cerebrali;
• in caso di ipotensione, non devono essere somministrati farmaci ad azione sul sistema cardiovascolare come l’epinefrina (adrenalina), ma farmaci come la noradrenalina (norepinefrina), ad esempio una infusione endovenosa continua di noradrenalina (norepinefrina) o angiotensinamide. È necessario evitare l’uso di agonisti beta, poiché potrebbero peggiorare la vasodilatazione;
• in caso di intossicazione grave (perdita di coscienza, aritmia cardiaca) o comparsa di un quadro anticolinergico, in condizioni di terapia intensiva (monitoraggio ECG), può essere utilizzato l’antidoto – salicilato di fisostigmina;
• in caso di crisi epilettiche ripetute, si possono somministrare farmaci anticonvulsivanti, ma solo se è disponibile la possibilità di effettuare una ventilazione artificiale, a causa del rischio aumentato di depressione respiratoria.

L’emodialisi, l’emofiltrazione e la dialisi peritoneale non sono state studiate in caso di sovradosaggio di doxilamina e difficilmente potrebbero essere efficaci, considerando il grande volume di distribuzione. L’efficacia del diuresi forzata non è stata stabilita.

Effetti indesiderati.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è valutata come segue:

• molto comune (> 1/10);
• comune (> 1/100, < 1/10);
• non comune (> 1/1 000, < 1/100);
• raro (> 1/10 000, < 1/1 000);
• molto raro (> 1/10 000);
• non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Apparato emolinfopoietico: in casi eccezionali, dopo l’assunzione di farmaci antistaminici, possono manifestarsi leucopenia, trombocitopenia e anemia emolitica. Molto raramente sono stati osservati anemia aplastica e agranulocitosi.

Sistema endocrino: in pazienti con feocromocitoma, l’assunzione di farmaci antistaminici può provocare un aumento del rilascio di catecolammine.

Disturbi psichici: tra gli effetti indesiderati dipendenti dalla sensibilità individuale e dalla dose assunta vi sono: rallentamento dei riflessi, disturbi di concentrazione, depressione.

È possibile lo sviluppo di reazioni paradossali (ansia, eccitazione, stress, insonnia, incubi, confusione mentale, allucinazioni, tremore). L’interruzione brusca del farmaco dopo un uso prolungato può causare un peggioramento dei disturbi del sonno.

Dipendenza: con l’uso di doxilamina succinato, così come con altri farmaci ipnotici, può svilupparsi dipendenza fisica e psichica. Il rischio di dipendenza aumenta con l’aumentare della dose e della durata del trattamento ed è maggiore nei pazienti con anamnesi di dipendenza da alcol o sostanze stupefacenti.

Insonnia di rimbalzo: l’interruzione brusca della doxilamina succinato anche dopo un breve periodo di trattamento può essere accompagnata da disturbi temporanei del sonno. Pertanto, si raccomanda, se necessario, di interrompere il trattamento riducendo gradualmente la dose.

Amnesia anterograda: i farmaci ipnotici, anche alle dosi terapeutiche, possono causare amnesia anterograda, specialmente nelle prime ore dopo l’assunzione. Il rischio aumenta con l’aumentare della dose, ma può essere ridotto grazie a un sonno prolungato e ininterrotto (7−8 ore).

Sistema nervoso: capogiri, cefalea, sonnolenza. In rari casi possono verificarsi convulsioni cerebrali.

Organi della vista: disturbi dell’accomodazione, aumento della pressione intraoculare.

Organi dell’udito e labirinto auricolare: acufene.

Apparato cardiocircolatorio: tachicardia, aritmie, ipotensione arteriosa, ipertensione e scompenso cardiaco decompensato. In alcuni casi sono state osservate alterazioni dell’ECG.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: addensamento del secreto, broncocostrizione e broncospasmo possono portare a compromissione della funzione polmonare.

Apparato gastrointestinale: possono manifestarsi effetti indesiderati di tipo vegetativo: secchezza della bocca, stitichezza, nausea, vomito, diarrea, perdita o aumento dell’appetito, dolori epigastrici; in casi molto rari – ostruzione intestinale paralitica potenzialmente letale.

Fegato e colecisti: sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità epatica (ittero colestatico) durante terapia antistaminica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: sono disponibili dati su reazioni cutanee allergiche, fotosensibilizzazione e alterazioni della termoregolazione durante il trattamento con farmaci antistaminici.

Muscolatura scheletrica e tessuto connettivo: debolezza muscolare.

Renali e delle vie urinarie: disturbi della minzione.

Disturbi generali: sensazione di naso chiuso, affaticamento, debolezza.

L’assunzione prolungata di farmaci sedativi/ipnotici può portare a perdita di efficacia – sviluppo di tolleranza.

Nota. Una accurata selezione individuale del dosaggio consente di ridurre la frequenza e l’intensità degli effetti indesiderati. La probabilità di insorgenza di effetti indesiderati è maggiore nei pazienti anziani. In questa categoria di pazienti è inoltre aumentato il rischio di perdita di coscienza (svenimento).

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo la commercializzazione del farmaco è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l’assenza di efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 5 anni.

Periodo di validità dopo la prima apertura del flacone: 6 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

20 ml o 50 ml in flacone contagocce; 1 flacone contagocce in confezione di cartone.

Categoria di fornitura. Senza ricetta – 20 ml, con ricetta – 50 ml.

Produttore.

Krewel Meuselbach GmbH.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Krewelstrasse 2, 53783 Eitorf, Germania/Krewelstrasse 2, 53783 Eitorf, Germany.