Doxepina

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE DOXEPINA (Doxepin)

Composizione:

Principio attivo: doxepina;

1 capsula contiene doxepina 10 mg o 25 mg sotto forma di cloridrato di doxepina;

Eccipienti: amido di mais, lattosio monoidrato, magnesio stearato, laurilsolfato sodico;

Capsula: indigocarminio (E 132), biossido di titanio (E 171), gelatina, eritrosina (E 127); per le capsule da 10 mg si aggiunge il blu patentato V (E 131).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

per le capsule da 10 mg: corpo – di colore blu, cappuccio – ciliegia;

per le capsule da 25 mg: corpo – di colore rosa, cappuccio – ciliegia;

polvere di colore bianco in capsule di forma cilindrica con estremità arrotondate e dimensione n° 4.

Gruppo farmacoterapeutico. Antidepressivi. Inibitori non selettivi del reuptake neuronale di monoammine. Codice ATC: N06A A12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica. La doxepina appartiene al gruppo degli antidepressivi triciclici. L'azione antidepressiva è associata ad effetti ansiolitici e sedativi.

La doxepina inibisce il reuptake dei biogenici ammine (noradrenalina e serotonina) a livello delle sinapsi ed esercita anche un'azione antistaminica, colinolitica e α1-adrenobloccante. Non provoca euforia né eccitazione psicomotoria.

Farmacocinetica.

La doxepina viene ben assorbita dal tratto gastrointestinale e raggiunge rapidamente (entro 2-4 ore dopo l'assunzione) la massima concentrazione nel plasma sanguigno. Una concentrazione terapeutica stabile nel sangue viene raggiunta circa dopo 2 settimane dall'inizio del trattamento.

La doxepina viene metabolizzata nel fegato principalmente tramite demetilazione, con formazione del principale metabolita attivo – desmetildoxepina (nordoxepina). Il legame della doxepina e dei suoi metaboliti con le proteine plasmatiche è di circa il 76%. Il volume di distribuzione è di circa 20 l/kg. Il tempo di emivita della doxepina è di 8-24 ore, mentre quello del principale metabolita attivo è di 33-80 ore. La doxepina attraversa la placenta e la barriera ematoencefalica e penetra nel latte materno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Disturbi nevrotici con sintomi depressivi o ansiosi.
• Nevrosi organiche associate a insonnia.
• Stati depressivi e ansiosi nell’alcolismo.
• Depressione e stati ansiosi associati a disturbi e malattie somatiche.
• Depressione accompagnata da paura e ansia in contesto psicotico, inclusa la depressione involutiva e la fase depressiva dei disturbi bipolari.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla doxepina, agli antidepressivi triciclici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• stato maniacale;
• gravi alterazioni epatiche;
• periodo di allattamento al seno;
• glaucoma;
• tendenza alla ritenzione urinaria;
• somministrazione concomitante con inibitori della monoamino ossidasi (MAO) o utilizzo di questi ultimi nei due settimane precedenti l’inizio della terapia con doxepina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il metabolismo della doxepina, come per altri antidepressivi triciclici, avviene tramite il coinvolgimento degli isoenzimi del sistema citocromo P450 (CYP2D6). L’uso concomitante di inibitori o substrati di questi isoenzimi (chinidina, inibitori selettivi del reuptake della serotonina) con la doxepina può determinare un aumento della concentrazione plasmatica degli antidepressivi triciclici.

Va considerata la possibilità di un potenziamento degli effetti farmacologici della doxepina quando somministrata contemporaneamente ad altri antidepressivi, all’alcol o ad agenti ansiolitici. Poiché è noto che gli inibitori della MAO possono potenziare l’effetto di altri farmaci e gli effetti indesiderati ad essi associati, la doxepina non deve essere utilizzata contemporaneamente agli inibitori della MAO né nei due settimane successivi alla sospensione di questi ultimi.

Farmaci serotoninergici, come la buprenorfina, quando somministrati contemporaneamente alla doxepina, possono aumentare il rischio di sviluppare il sindrome serotoninergico, una condizione potenzialmente letale (vedere sezione «Speciali avvertenze»).

La cimetidina provoca significative fluttuazioni della concentrazione plasmatica di doxepina.

La doxepina non deve essere somministrata contemporaneamente a simpaticomimetici come efedrina, isoprenalina, noradrenalina, fenilefrina e fenilpropanolammina.

Analgesici sistemici e locali contenenti simpaticomimetici, se utilizzati durante la terapia con antidepressivi, aumentano il rischio di aritmie e di ipotensione o ipertensione arteriosa. In caso di intervento chirurgico, è necessario informare l’anestesista della terapia in corso.

La doxepina può ridurre l’effetto di farmaci antipertensivi come debrisoquina, betanidina, guanetidina e clonidina. Per prevenire l’interferenza della doxepina sull’effetto della guanetidina, la dose di doxepina non deve superare i 150 mg. Si raccomanda il monitoraggio del paziente durante la somministrazione concomitante di qualsiasi farmaco antipertensivo e antidepressivi triciclici.

I barbiturici possono accelerare il metabolismo della doxepina.

La doxepina può ridurre l’efficacia delle forme sublinguali di nitrati.

Durante la somministrazione concomitante di doxepina può rendersi necessaria una riduzione della dose di ormoni tiroidei.

Caratteristiche di impiego.

Ai pazienti con patologie concomitanti o ai pazienti che assumono altri medicinali si raccomanda un regime posologico singolo. Ciò vale anche per i pazienti che utilizzano farmaci con attività anticolinergica.

Anche nei pazienti anziani si dovrebbe adottare tale regime posologico e la sua eventuale modifica va effettuata con cautela. Tali pazienti sono soggetti allo sviluppo di reazioni avverse come ansia, confusione mentale e ipotensione ortostatica. Pertanto, la dose iniziale deve essere prescritta con cautela e sotto stretto controllo dello stato del paziente e della sua risposta al medicinale. Per ottenere un effetto clinico adeguato, può essere sufficiente metà della dose di doxepina.

I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento può manifestarsi sonnolenza. L’assunzione di alcol può potenziare l’effetto del medicinale.

In caso di peggioramento dei sintomi psicotici o di episodi maniacali durante il trattamento con doxepina, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di doxepina o l’aggiunta di farmaci appartenenti al gruppo dei neurolettici al regime terapeutico.

Sebbene la doxepina influenzi meno il sistema cardiovascolare rispetto ad altri antidepressivi triciclici, essa deve essere somministrata con cautela ai pazienti con gravi patologie cardiovascolari (blocco cardiaco, aritmia cardiaca e recente infarto del miocardio).

La doxepina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica e nei pazienti con anamnesi di crisi epilettiche.

Sindrome serotoninergica

L’uso concomitante di doxepina e di altri agenti serotoninergici, come la buprenorfina, può causare la sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento clinico

Nei pazienti con depressione marcata esiste il rischio di insorgenza di pensieri e comportamenti suicidi, che possono persistere fino al raggiungimento di una remissione significativa. Poiché il miglioramento può non verificarsi durante le prime settimane di trattamento o addirittura più tardi, è necessario un attento monitoraggio dello stato del paziente fino al suo miglioramento. Dall’esperienza clinica generale è noto che il rischio di insorgenza di pensieri o comportamenti suicidi può aumentare nelle fasi iniziali del trattamento.

Anche in altri disturbi psichiatrici, per i quali viene prescritta la doxepina, esiste un rischio aumentato di suicidio. Inoltre, tali disturbi possono essere comorbidi al disturbo depressivo maggiore. Pertanto, le precauzioni adottate nel trattamento del disturbo depressivo maggiore devono essere osservate anche nel trattamento di pazienti con altri disturbi psichici.

È necessario un attento monitoraggio durante tutto il trattamento nei pazienti con anamnesi di pensieri suicidi o tentativi di suicidio o con un livello significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento. Un attento monitoraggio dei pazienti, specialmente quelli ad alto rischio, dovrebbe essere associato alla prescrizione di medicinali appropriati, in particolare nelle fasi iniziali, con eventuale modifica della posologia se necessario. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvertiti della necessità di monitorare attentamente qualsiasi peggioramento clinico, comportamenti o pensieri suicidi o cambiamenti insoliti del comportamento, e di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Una meta-analisi di studi controllati con placebo sull’uso di antidepressivi in adulti con disturbi psichici ha evidenziato un aumento del rischio di comportamenti suicidi nei pazienti di età inferiore ai 25 anni rispetto al gruppo placebo.

Nei pazienti con ipertrofia prostatica di grado medio, può verificarsi un peggioramento della ritenzione urinaria.

La doxepina contiene monoidrato di lattosio; pertanto, non è raccomandata nei pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di lattasi di Lapp.

I pazienti con ipersensibilità o intolleranza al glutine non devono assumere Doxepina, poiché tra gli eccipienti è presente amido di mais.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Studi sulla funzione riproduttiva negli animali non hanno evidenziato effetti sfavorevoli sul feto. Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza; pertanto, il medicinale deve essere usato durante la gravidanza solo nei casi in cui il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

La doxepina passa nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con questo medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con doxepina, non è consentito guidare veicoli a motore né lavorare con macchinari complessi che richiedano concentrazione, poiché la doxepina può causare sonnolenza e rallentare i tempi di reazione.

Modalità e posologia di somministrazione

Il farmaco viene somministrato per via orale. Il dosaggio viene stabilito dal medico in modo individuale, in base alla gravità dei sintomi e all’effetto terapeutico ottenuto.

Il dosaggio della Doxepina è compreso tra 30 e 300 mg al giorno. Una dose fino a 100 mg può essere somministrata come dose singola o frazionata. Le dosi superiori a 100 mg devono essere somministrate in tre somministrazioni. La dose massima singola è di 100 mg (solitamente assunta alla sera prima di coricarsi).

Nei casi di sintomi moderati o gravi, la dose iniziale abituale è di 75 mg al giorno.

Nella maggior parte dei pazienti questa dose risulta sufficiente. Nelle forme più gravi di malattia, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 300 mg (in tre somministrazioni).

Nei pazienti con insonnia, la dose totale deve essere frazionata in modo tale che la dose più elevata venga assunta alla sera. Se dovesse insorgere insonnia come effetto collaterale, il farmaco può essere assunto secondo questo schema oppure la dose deve essere ridotta.

Una volta raggiunto un effetto terapeutico soddisfacente, la dose del farmaco deve essere aggiustata alla dose di mantenimento minima necessaria.

Il miglioramento dei sintomi di ansia con l’assunzione di Doxepina si manifesta prima dell’effetto antidepressivo. L’effetto antidepressivo si osserva generalmente dopo 2-3 settimane di trattamento.

Nei pazienti anziani con sintomi moderati, si raccomanda metà della dose abituale raccomandata di Doxepina (10-50 mg al giorno). Sono stati ottenuti effetti clinici soddisfacenti con dosi di Doxepina comprese tra 30 e 50 mg al giorno. La dose del farmaco deve essere aggiustata individualmente in base alla risposta clinica del paziente.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la dose deve essere ridotta.

Popolazione pediatrica

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia dell’uso di Doxepina nei bambini.

Sovradosaggio

Manifestazioni: sonnolenza, stordimento, disturbi della vista, secchezza della bocca.

In caso di comparsa di tali sintomi, il farmaco deve essere sospeso e il paziente deve essere sottoposto a esame medico.

Se necessario, si deve istituire una terapia di supporto.

In caso di grave sovradosaggio possono manifestarsi: sonnolenza, depressione respiratoria, ipotensione o ipertensione arteriosa, coma, convulsioni, aritmia, tachicardia, ritenzione urinaria (atonìa della vescica), riduzione della peristalsi (ostruzione funzionale intestinale), ipertermia (o ipotermia), midriasi, iperreflessia. Sono stati riportati esiti letali in seguito a sovradosaggio di Doxepina, sia in monoterapia che in associazione con altri farmaci o alcol.

Trattamento: sospensione del farmaco, lavanda gastrica, ventilazione artificiale, monitoraggio cardiovascolare, somministrazione di agenti sedativi; se necessario, somministrazione endovenosa di 1-3 mg di salicilato di fisostigmina. In caso di convulsioni, può rendersi necessaria una terapia anticonvulsivante standard. Tuttavia, i barbiturici possono accentuare la depressione respiratoria. Emodialisi e diuresi forzata risultano inefficaci.

Effetti indesiderati.

La doxepina è generalmente ben tollerata. La gravità della maggior parte degli effetti indesiderati è lieve. Essi si manifestano all'inizio del trattamento e scompaiono con il proseguimento della terapia o con la riduzione (se necessario) della dose. Alcuni degli effetti indesiderati indicati di seguito non sono specifici della doxepina, tuttavia si deve considerare la possibilità che si verifichino a causa della somiglianza delle sue proprietà farmacologiche con altri farmaci triciclici.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1000, <1/100); raro (>1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); non noto (la frequenza non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Dal sistema nervoso e dal sistema psichico

Molto comune: sonnolenza.

Non comune: cefalea, capogiri, insonnia, incubi notturni, confusione mentale, disorientamento, agitazione, intorpidimento o parestesie, tremore (generalmente di grado moderato). Durante l'uso di dosi elevate (soprattutto in pazienti anziani) possono manifestarsi sintomi extrapiramidali, inclusa discinesia tardiva.

Raro: allucinazioni, atassia (in genere quando si assumono più farmaci che agiscono sul SNC), convulsioni (in pazienti predisposti a convulsioni, la cui causa può essere un danno cerebrale o l'assunzione di alcol e sostanze stupefacenti).

Non noto: pensieri e comportamenti suicidi*.

Dagli organi della vista

Molto raro: disturbi visivi (visione offuscata).

Dagli organi dell'udito

Raro: acufene.

Dal sistema vascolare

Raro: ipotensione ortostatica, iperemia facciale.

Dal cuore

Molto raro: tachicardia, alterazioni dell'ECG (allargamento del complesso QRS, prolungamento dell'intervallo PR).

Dal sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche, comprese eruzioni cutanee, edema facciale, aumentata fotosensibilità, prurito, orticaria.

Durante il trattamento con antidepressivi triciclici è possibile un peggioramento dell'asma bronchiale.

Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo

Raro: aumento della sudorazione, reazioni allergiche cutanee come sopra indicato.

Molto raro: alopecia.

Dal sistema ematico e linfatico

Raro: eosinofilia e alterazioni della funzione del midollo osseo con sintomi quali agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, porpora e anemia emolitica.

Dall'apparato gastrointestinale

Molto comune: secchezza delle mucose orali e nasali, stitichezza.

Raro: nausea, vomito, dispepsia, alterazioni del gusto, diarrea, anoressia, stomatite aftosa.

Dall'apparato endocrino

Raro: alterazioni nella secrezione dell'ormone antidiuretico, ginecomastia, aumento delle mammelle, galattorrea nelle donne.

Casi isolati: aumento o diminuzione della libido, edema testicolare, aumento o diminuzione della glicemia.

Dai reni e dal sistema urinario

Raro: ritenzione urinaria (negli uomini in cui questo disturbo è conseguenza di ipertrofia prostatica, i sintomi possono peggiorare).

Dall'apparato epatobiliare

Raro: ittero.

Disturbi generali

Molto comune: affaticamento, debolezza, aumento del peso corporeo, brividi, iperpiressia (in pazienti che assumono contemporaneamente clorpromazina).

* Sono stati segnalati casi di pensieri e comportamenti suicidi durante la terapia con doxepina o poco dopo l'interruzione del trattamento (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Le manifestazioni psicotiche, comprese mania e deliri paranoici, possono aggravarsi durante il trattamento con antidepressivi triciclici.

Sospensione della doxepina

La sospensione improvvisa degli antidepressivi triciclici può causare sintomi da astinenza, tra cui insonnia, irritabilità ed eccessiva sudorazione. Nei neonati le cui madri hanno assunto antidepressivi triciclici durante il III trimestre di gravidanza, i sintomi da astinenza possono includere depressione della funzione respiratoria, convulsioni ed iperreflessia.

Effetti specifici della classe dei SSRI

Studi epidemiologici, principalmente condotti su pazienti di età superiore ai 50 anni, hanno mostrato un aumento del rischio di fratture ossee nei pazienti trattati con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e antidepressivi triciclici. Il meccanismo di questo rischio non è noto.

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in luogo protetto dalla luce e inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister; 3 blister in un imballaggio cartonato.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Teva Operations Poland Sp. z o.o.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Mogilska 80, 31-546 Cracovia, Polonia.