Domrid SR

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale DOMRID® SR (DOMRID® SR)

Composizione:

principio attivo: domperidone maleato (domperidone maleate);

1 compressa contiene 30 mg di domperidone maleato calcolato come domperidone;

eccipienti: lattosio monoidrato, povidone, giallo chinolina (E 104), sodio croscarmellosa, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, idrossipropilmetilcellulosa, talco.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse bianco-gialle, bistrato, rotonde e piatte, con bordi smussati e con il logo «K» sullo strato giallo della compressa.

Gruppo farmacoterapeutico. Stimolanti della peristalsi. Codice ATC A03F A03.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Domperidone è un antagonista della dopamina con proprietà antiemetica. Il domperidone penetra in misura minima attraverso la barriera ematoencefalica. L'uso del domperidone è molto raramente associato ad effetti collaterali extrapiramidali, in particolare negli adulti, ma stimola comunque la secrezione di prolattina dall'ipofisi. L'effetto antiemetico è probabilmente dovuto alla combinazione di un'azione periferica (gastrocinetica) e dell'antagonismo sui recettori della dopamina nella zona di attivazione dei chemocettori (area postrema), situata al di fuori della barriera ematoencefalica nella regione posteriore.

Studi sugli animali, così come le basse concentrazioni riscontrate nel cervello, indicano che l'azione del domperidone sui recettori della dopamina è prevalentemente periferica.

Studi hanno dimostrato che nell'uomo, dopo somministrazione orale, il domperidone aumenta la pressione nella porzione inferiore dell'esofago, migliora la motilità antroduodenale e accelera lo svuotamento gastrico. Il domperidone non influenza la secrezione gastrica.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Il domperidone viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale a digiuno, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica dopo circa 60 minuti. La bassa biodisponibilità assoluta del domperidone orale (circa il 15%) è dovuta a un intenso metabolismo di primo passaggio a livello della parete intestinale e del fegato. Sebbene la biodisponibilità del domperidone aumenti in seguito all'assunzione dopo i pasti in soggetti sani, ai pazienti con sintomi gastrointestinali si raccomanda di assumere il farmaco 15-30 minuti prima dei pasti. Un pH gastrico ridotto diminuisce l'assorbimento del domperidone. La biodisponibilità per via orale è ridotta dall'assunzione concomitante di cimetidina e bicarbonato di sodio. L'assunzione del medicinale dopo i pasti ritarda leggermente il picco di assorbimento e aumenta leggermente l'area sotto la curva (AUC).

Distribuzione.

Dopo somministrazione orale, il domperidone non si accumula e non induce il proprio metabolismo; la concentrazione plasmatica massima a 90 minuti (21 ng/ml) dopo due settimane di somministrazione orale di 30 mg al giorno è risultata quasi identica a quella dopo la prima dose (18 ng/ml). Il domperidone si lega alle proteine plasmatiche per il 91-93%. Studi sulla distribuzione del domperidone effettuati sugli animali con un farmaco marcato radioattivamente hanno mostrato una significativa distribuzione nei tessuti, ma una bassa concentrazione nel cervello. Negli animali, piccole quantità del farmaco attraversano la placenta.

Metabolismo.

Il domperidone viene rapidamente ed estesamente metabolizzato nel fegato attraverso idrossilazione e N-dealchilazione.

Studi in vitro sul metabolismo, effettuati con inibitori diagnostici, hanno mostrato che CYP3A4 è la principale isoforma del citocromo P450 coinvolta nella N-dealchilazione del domperidone, mentre CYP3A4, CYP1A2 e CYP2E1 partecipano all'idrossilazione aromatica del domperidone.

Eliminazione.

L'eliminazione attraverso le urine e le feci corrisponde rispettivamente al 31% e al 66% della dose orale. L'escrezione del farmaco in forma invariata è minima (10% con le feci e circa l'1% con le urine). L'emivita di eliminazione dal plasma dopo una dose singola è di 7-9 ore nei volontari sani, ma si prolunga nei pazienti con grave insufficienza renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per alleviare i sintomi di nausea e vomito.

Controindicazioni.

Domrid SR è controindicato:

• nei pazienti con accertata ipersensibilità accertata al principio attivo o agli eccipienti del medicinale;
• nei pazienti con tumore ipofisario prolattino-secretore (prolattinoma);
• nei pazienti con compromissione epatica grave o moderata (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»);
• nei pazienti con noto allungamento degli intervalli di conduzione cardiaca, in particolare QTc, nei pazienti con significativi squilibri elettrolitici o con patologie cardiache di base, come scompenso cardiaco congestizio (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»);
• quando la stimolazione della motilità gastrica può essere pericolosa, ad esempio in caso di emorragia gastrointestinale, ostruzione meccanica o perforazione;
• in caso di somministrazione concomitante di ketoconazolo, eritromicina o altri potenti inibitori del CYP3A4 (indipendentemente dalla loro capacità di prolungare l'intervallo QT) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• in caso di somministrazione concomitante di medicinali che prolungano l'intervallo QT (ad eccezione dell'apomorfina), come fluconazolo, eritromicina, itraconazolo, ketoconazolo orale, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazolo, claritromicina, amiodarone, telitromicina (vedi sezioni «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I medicinali anticolinergici possono neutralizzare l'effetto antidispeptico del domperidone. A causa di interazioni farmacodinamiche e/o farmacocinetiche, aumenta il rischio di allungamento dell'intervallo QT.

Non si devono assumere contemporaneamente medicinali antiacidi e antisecretoresi con il domperidone, poiché riducono la sua biodisponibilità dopo somministrazione orale (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Il domperidone è metabolizzato principalmente attraverso il CYP3A4. Secondo dati di studi in vitro e nell'uomo, l'uso concomitante di medicinali che inibiscono in modo significativo questo enzima può portare a un aumento dei livelli plasmatici di domperidone.

Con l'uso concomitante di domperidone e potenti inibitori del CYP3A4 in grado di prolungare l'intervallo QT, sono state osservate variazioni clinicamente significative dell'intervallo QT. Pertanto, l'uso concomitante di domperidone con determinati medicinali è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante con levodopa. Sebbene non si ritenga necessaria una correzione della dose di levodopa, è stata osservata un'aumentata concentrazione plasmatica (fino al 30–40%) quando somministrata contemporaneamente al domperidone (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

L'uso concomitante dei seguenti medicinali con domperidone è controindicato.

Tutti i medicinali che prolungano l'intervallo QT (rischio di torsade de pointes):

• antiaritmici di classe IA (ad esempio, disopiramide, chinidina, idrochinidina);
• antiaritmici di classe III (ad esempio, amiodarone, dofetilide, dronedarone, ibutilide, sotalolo);
• alcuni neurolettici (ad esempio, aloperidolo, pimozide, sertindolo);
• alcuni antidepressivi (ad esempio, citalopram, escitalopram);
• alcuni antibiotici (ad esempio, levofloxacina, moxifloxacina, eritromicina, spiramicina);
• alcuni antimicotici (ad esempio, fluconazolo, pentamidina);
• alcuni antimalarici (ad esempio, halofantrina, lumefantrina);
• alcuni medicinali gastrointestionali (ad esempio, cisapride, dolasetrone, prucalopride);
• alcuni antistaminici (ad esempio, mequitazina, mizolastina);
• alcuni medicinali usati in oncologia (ad esempio, toremifene, vandetanib, vincaamina);
• alcuni altri medicinali (ad esempio, bepridile, metadone, difemanile) (vedi sezione «Controindicazioni»);
• apomorfina, salvo nei casi in cui il beneficio del trattamento concomitante superi i rischi e solo se rigorosamente rispettate le raccomandazioni per l'uso concomitante (vedi foglio illustrativo dell'apomorfina, sezione «Controindicazioni»).

In studi specifici di interazione farmacocinetica/farmacodinamica in vivo, la somministrazione orale concomitante di ketoconazolo o eritromicina in volontari sani ha confermato che questi medicinali inibiscono fortemente il metabolismo presistemico del domperidone mediato dal CYP3A4.

Con l'uso concomitante di 10 mg di domperidone per via orale 4 volte al giorno e 200 mg di ketoconazolo per via orale 2 volte al giorno, durante il periodo di osservazione è stato osservato un allungamento medio dell'intervallo QTc di 9,8 msec; i valori individuali sono variati da 1,2 a 17,5 msec. Con l'uso concomitante di 10 mg di domperidone 4 volte al giorno e 500 mg di eritromicina per via orale 3 volte al giorno, l'intervallo QTc si è allungato in media di 9,9 msec, con valori individuali compresi tra 1,6 e 14,3 msec.

I valori plasmatici di equilibrio di Cmax e AUC del domperidone sono aumentati di circa tre volte in ciascuno di questi studi di interazione. L'impatto delle aumentate concentrazioni plasmatiche di domperidone sull'allungamento dell'intervallo QTc non è noto. In questi studi, con la monoterapia a base di domperidone (10 mg per via orale 4 volte al giorno), l'intervallo QTc si è allungato in media di 1,6 msec (studio con ketoconazolo) e 2,5 msec (studio con eritromicina), mentre la sola somministrazione di ketoconazolo (200 mg due volte al giorno) o eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha causato un aumento dell'intervallo QTc durante il periodo di osservazione rispettivamente di 3,8 e 4,9 msec.

Esempi di potenti inibitori del CYP3A4 con i quali non si raccomanda l'uso concomitante di Domrid SR sono:

• antimicotici azolici, come fluconazolo*, itraconazolo, ketoconazolo*, posaconazolo e voriconazolo*;
• antibiotici macrolidi, come claritromicina*, eritromicina* e telitromicina* (vedi sezione «Controindicazioni»);
• inibitori della proteasi, come amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, telaprevir*, ritonavir* e saquinavir*;
• antagonisti del calcio, come diltiazem e verapamil;
• amiodarone*;
• amrepitant;
• nefazodone.

* Prolungano l'intervallo QTc.

L'uso concomitante delle seguenti sostanze richiede cautela.

Usare con cautela con medicinali che possono causare bradicardia e ipokaliemia, nonché con macrolidi che possono causare allungamento dell'intervallo QT: azitromicina e roxitromicina (la claritromicina è controindicata poiché è un potente inibitore del CYP3A4).

Il domperidone deve essere usato con cautela in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 che non causano allungamento dell'intervallo QT, come l'indinavir. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni o sintomi di reazioni avverse.

L'elenco sopra riportato è rappresentativo ma non esaustivo.

Domrid SR può essere associato con:

• neurolettici, il cui effetto viene potenziato;
• agonisti dopaminergici (bromocriptina, L-dopa), i cui effetti periferici indesiderati, come disturbi digestivi, nausea e vomito, viene inibito senza neutralizzare le proprietà principali.

Poiché il domperidone esercita un'azione procinetica sullo stomaco, teoricamente ciò potrebbe influire sull'assorbimento di medicinali orali somministrati concomitantemente, in particolare formulazioni a rilascio prolungato o rivestite gastroresistenti. Tuttavia, in pazienti già stabilizzati con digossina o paracetamolo, l'uso concomitante di domperidone non ha influenzato i livelli ematici di questi medicinali.

Caratteristiche di impiego.

Domrid SR non è raccomandato in caso di nausea.

Domrid SR deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani o nei pazienti con patologie cardiache preesistenti o anamnesi di patologie cardiache.

Effetti cardiovascolari. Il domperidone è stato associato al prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG. Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati casi molto rari di prolungamento del QT e di fibrillazione/torsione di tipo ventricolare in pazienti che assumevano domperidone. Questi casi comprendevano informazioni su pazienti con altri fattori di rischio, alterazioni elettrolitiche e terapie concomitanti che potrebbero rappresentare fattori favorenti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Il prolungamento dell'intervallo QT osservato in soggetti sani trattati con domperidone fino a 80 mg/die (10 o 20 mg quattro volte al giorno) non ha avuto rilevanza clinica.

Avvertenze. Il domperidone deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con lievi alterazioni della funzionalità epatica e/o renale.

A causa dell'aumentato rischio di aritmia ventricolare, Domrid SR è controindicato nei pazienti con prolungamento degli intervalli di conduzione cardiaca, in particolare QTc, nei pazienti con gravi squilibri elettrolitici (ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia) o bradicardia, nonché nei pazienti con patologie cardiache di base come scompenso cardiaco congestizio (vedere la sezione «Controindicazioni»). È noto che alterazioni dell'equilibrio elettrolitico (ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia) e bradicardia sono condizioni che aumentano il rischio pro-aritmico.

In caso di comparsa di segni o sintomi che potrebbero essere correlati ad aritmia cardiaca, l'uso del medicinale Domrid SR deve essere interrotto e il paziente deve consultare immediatamente il medico.

I pazienti devono riferire immediatamente qualsiasi sintomo a carico del cuore.

Alterazioni della funzionalità renale. Il tempo di dimezzamento del domperidone è prolungato in caso di grave compromissione della funzionalità renale (creatinina sierica > 6 mg/100 ml, ovvero > 0,6 mmol/l). Potrebbe rendersi necessaria anche una riduzione della dose.

Uso concomitante con levodopa. Sebbene non si ritenga necessario un aggiustamento della dose di levodopa, è stata osservata un'aumentata concentrazione plasmatica (fino al 30-40%) quando somministrata contemporaneamente al domperidone (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I medicinali antiacidi o antisecretori non devono essere assunti contemporaneamente a Domrid SR poiché riducono la biodisponibilità orale del domperidone (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Quando somministrati insieme, Domrid SR deve essere assunto prima dei pasti e i medicinali antiacidi o antisecretori dopo i pasti.

Uso con apomorfina. Il domperidone è controindicato per l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QT, inclusa l'apomorfina, salvo nei casi in cui il beneficio dell'associazione con apomorfina superi il rischio e solo in caso di rigoroso rispetto delle avvertenze riportate nel foglio illustrativo dell'apomorfina.

Uso con ketoconazolo. Negli studi sull'interazione con la formulazione orale di ketoconazolo è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT. Sebbene il significato clinico di questo dato non sia chiaramente definito, si raccomanda di considerare un trattamento alternativo qualora sia indicata una terapia antifungina con ketoconazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve considerare la seguente informazione riguardo al rischio di complicanze cardiovascolari indotte da medicinali contenenti domperidone:

• Alcuni studi epidemiologici hanno mostrato che il domperidone può essere associato a un aumentato rischio di aritmie ventricolari gravi o di morte cardiaca improvvisa (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

• Il rischio di aritmie ventricolari gravi o di morte cardiaca improvvisa può essere maggiore nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni, nei pazienti che assumono dosi orali superiori a 30 mg/die e nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali che prolungano l'intervallo QT o inibitori del CYP3A4. Pertanto, Domrid SR deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani. I pazienti di età pari o superiore a 60 anni devono consultare il medico prima di assumere Domrid SR.

• Il domperidone deve essere prescritto agli adulti alla dose efficace più bassa.

Il rapporto rischio/beneficio dell'uso del domperidone rimane favorevole.

Se si ha intolleranza a certi zuccheri, si consiglia di consultare il medico prima di assumere questo medicinale poiché contiene lattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

I dati sull'uso post-commercializzazione del domperidone in donne in gravidanza sono limitati. Pertanto, Domrid SR deve essere somministrato durante la gravidanza solo quando, a giudizio del medico, il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento.

La quantità di domperidone che può passare al neonato attraverso il latte materno è estremamente bassa. La dose relativa massima per il neonato (%) è stimata intorno allo 0,1% della dose materna, corretta per il peso corporeo. Non è noto se possa essere dannoso per il neonato; pertanto, alle madri che assumono Domrid SR si raccomanda di astenersi dall'allattamento al seno.

La decisione di interrompere l'allattamento o la terapia con domperidone deve essere presa valutando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Dopo l'esposizione dovuta al passaggio del medicinale nel latte materno, non si può escludere la comparsa di effetti indesiderati, in particolare effetti cardiologici. Si deve prestare cautela in caso di fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QTc nei bambini allattati al seno.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Dopo l'assunzione di domperidone sono stati osservati capogiri e sonnolenza (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, ai pazienti si deve raccomandare di astenersi dalla guida di veicoli, dall'uso di macchinari o da altre attività che richiedono concentrazione e coordinamento fino a quando non avranno verificato come Domrid SR influisce su di loro.

Modalità e dosaggio.

Per alleviare i sintomi di nausea e vomito.

Adulti. 1 compressa 1 volta al giorno, 15-30 minuti prima dei pasti.

La durata del trattamento non deve superare 1 settimana.

La dose massima giornaliera del medicinale è di 30 mg.

Bambini.

Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini in questa forma farmaceutica.

Sovradosaggio.

Sintomi. I sintomi di sovradosaggio possono includere agitazione, alterazioni della coscienza, convulsioni, sonnolenza, disorientamento e reazioni extrapiramidali, specialmente nei bambini.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per la domperidone; tuttavia, in caso di sovradosaggio significativo, si raccomanda un trattamento sintomatico standard. È consigliato il lavaggio gastrico entro 1 ora dall'assunzione del medicinale, l'uso di carbone attivo, un'attenta sorveglianza del paziente e un trattamento di supporto.

È necessario effettuare un monitoraggio ECG a causa della possibile insorgenza di allungamento dell'intervallo QT. Farmaci anticolinergici e medicinali per il trattamento della malattia di Parkinson possono essere efficaci nel controllo delle reazioni extrapiramidali.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di domperidone durante studi clinici sono riportati di seguito per sistemi/organi e frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 fino a <1/10); non comune (≥ 1/1000 fino a <1/100); raro (≥ 1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000). Se la frequenza non può essere determinata dai dati degli studi clinici, viene indicata come non nota.

Quando si seguono le raccomandazioni relative al dosaggio e alla durata del trattamento, Domrid SR è generalmente ben tollerato e gli effetti indesiderati si verificano raramente.

Sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni allergiche, comprese anafilassi, shock anafilattico, ipersensibilità.

Sistema endocrino: raro – aumento dei livelli di prolattina.

Disturbi psichici: non comune – riduzione o assenza di libido, nervosismo, irritabilità, eccitazione; molto raro – depressione, ansia.

Sistema nervoso: non comune – cefalea, sonnolenza, capogiri, disturbi extrapiramidali; molto raro – insonnia, sete, letargia, acatisia; frequenza non nota – convulsioni, sindrome delle gambe senza riposo (peggioramento della sindrome delle gambe senza riposo in pazienti con morbo di Parkinson).

Sistema cardiocircolatorio: molto raro – edema, palpitazioni, alterazioni della frequenza e del ritmo cardiaco, aritmie ventricolari gravi; frequenza non nota – allungamento dell'intervallo QT, aritmie ventricolari come «torsade de pointes», morte cardiaca improvvisa.

Apparato gastrointestinale: comune – secchezza delle fauci; non comune – diarrea; raro – disturbi gastrointestinali, inclusi dolore addominale, rigurgito, alterazione dell'appetito, nausea, pirosi, stitichezza; molto raro – spasmi intestinali transitori.

Organi della vista: frequenza non nota – crisi oculo-giratorie.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – prurito, eruzioni cutanee, orticaria; frequ游戏副本